ZOLGENSMA EV 8FL 8,3ML

NOVARTIS FARMA SpA

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Prezzo indicativo

Principio attivo: ONASEMNOGENE ABEPARVOVEC
  • ATC: M09AX09
  • Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO
  • Presenza Glutine:
  • Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 14/03/2021

Zolgensma è indicato per il trattamento di: - pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) 5q con una mutazione biallelica nel gene SMN1 e una diagnosi clinica di SMA tipo 1, oppure - pazienti con SMA 5q con una mutazione biallelica nel gene SMN1 e fino a 3 copie del gene SMN2.
Onasemnogene abeparvovec è un medicinale per terapia genica che esprime la proteina umana di sopravvivenza dei motoneuroni (SMN). È un vettore basato su un virus adeno-associato di sierotipo 9 (AAV9) ricombinante, incompetente per la replicazione, contenente il cDNA per il gene umano SMN posto sotto il controllo di un promotore ibrido tra l’enhancer del citomegalovirus e il promotore della β-actina di pollo. Onasemnogene abeparvovec è prodotto in cellule di rene embrionale umano mediante tecnologia del DNA ricombinante. Ogni mL contiene onasemnogene abeparvovec con una concentrazione nominale di 2 x 1013 genomi vettoriali (vg). I flaconcini conterranno un volume estraibile non inferiore a 5,5 mL o 8,3 mL. Il numero totale di flaconcini e la combinazione di volumi di riempimento in ogni confezione finita saranno personalizzati in base alle necessità posologiche dei singoli pazienti in funzione del peso corporeo (vedere paragrafi 4.2 e 6.5). Eccipiente con effetti noti Questo medicinale contiene 0,2 mmol di sodio per mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Il trattamento deve essere avviato e somministrato in centri clinici e supervisionato da un medico esperto nella gestione di pazienti con SMA.
Prima di somministrare onasemnogene abeparvovec occorre effettuare esami di laboratorio al basale che comprendono, ma non si limitano a: • test degli anticorpi AAV9 mediante un test appropriatamente validato, • funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina totale, albumina, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale (PTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR), • creatinina, • emocromo completo (inclusi emoglobina e conta piastrinica), e • troponina I.
Nel definire la tempistica del trattamento con onasemnogene abeparvovec si devono valutare la necessità di un attento monitoraggio della funzionalità epatica, della conta piastrinica e della troponina I dopo la somministrazione e la necessità di un trattamento corticosteroide (vedere paragrafo 4.4).
A causa dell’aumentato rischio di grave risposta immunitaria sistemica, si raccomanda che i pazienti siano clinicamente stabili nel loro stato di salute generale (ad es.
stato di idratazione e nutrizione, assenza di infezione) prima dell’infusione di onasemnogene abeparvovec.
Nel caso di infezioni attive acute o croniche non controllate, il trattamento deve essere rinviato fino alla risoluzione dell’infezione e alla stabilizzazione clinica del paziente (vedere i sottoparagrafi 4.2 ‘Regime immunomodulante’ e 4.4 ‘Risposta immunitaria sistemica’).
Posologia Solo per infusione endovenosa di una singola dose.
I pazienti riceveranno una dose di 1,1 x 1014 vg/kg nominale di onasemnogene abeparvovec.
Il volume totale è determinato in base al peso corporeo del paziente.
Nella tabella 1 è riportato il dosaggio raccomandato per pazienti con peso compreso tra 2,6 kg e 21,0 kg.
Tabella 1 Dosaggio raccomandato in funzione del peso corporeo del paziente
Intervallo di peso del paziente(kg) Dose (vg) Volume totale della dose a (mL)
2,6-3,0 3,3 x 1014 16,5
3,1-3,5 3,9 x 1014 19,3
3,6-4,0 4,4 x 1014 22,0
4,1-4,5 5,0 x 1014 24,8
4,6-5,0 5,5 x 1014 27,5
5,1-5,5 6,1 x 1014 30,3
5,6-6,0 6,6 x 1014 33,0
6,1-6,5 7,2 x 1014 35,8
6,6-7,0 7,7 x 1014 38,5
7,1-7,5 8,3 x 1014 41,3
7,6-8,0 8,8 x 1014 44,0
8,1-8,5 9,4 x 1014 46,8
8,6-9,0 9,9 x 1014 49,5
9,1-9,5 1,05 x 1015 52,3
9,6-10,0 1,10 x 1015 55,0
10,1-10,5 1,16 x 1015 57,8
10,6-11,0 1,21 x 1015 60,5
11,1-11,5 1,27 x 1015 63,3
11,6-12,0 1,32 x 1015 66,0
12,1-12,5 1,38 x 1015 68,8
12,6-13,0 1,43 x 1015 71,5
13,1-13,5 1,49 x 1015 74,3
13,6-14,0 1,54 x 1015 77,0
14,1-14,5 1,60 x 1015 79,8
14,6-15,0 1,65 x 1015 82,5
15,1-15,5 1,71 x 1015 85,3
15,6-16,0 1,76 x 1015 88,0
16,1-16,5 1,82 x 1015 90,8
16,6-17,0 1,87 x 1015 93,5
17,1-17,5 1,93 x 1015 96,3
17,6-18,0 1,98 x 1015 99,0
18,1-18,5 2,04 x 1015 101,8
18,6-19,0 2,09 x 1015 104,5
19,1-19,5 2,15 x 1015 107,3
19,6-20,0 2,20 x 1015 110,0
20,1-20,5 2,26 x 1015 112,8
20,6-21,0 2,31 x 1015 115,5
a NOTA: il numero di flaconcini per kit e il numero di kit necessario variano in funzione del peso.
Il volume della dose è calcolato utilizzando il limite superiore dell’intervallo di peso del paziente.
Regime immunomodulante Dopo la somministrazione di onasemnogene abeparvovec si verifica una risposta immunitaria al capside AAV9 (vedere paragrafo 4.4).
Ciò può portare ad aumenti delle aminotransferasi epatiche, aumenti della troponina I o riduzioni delle conte piastriniche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Per attenuare la risposta immunitaria, si raccomanda l’immunomodulazione con corticosteroidi.
Laddove possibile, la schedula vaccinale del paziente deve essere aggiustata in funzione della somministrazione concomitante di corticosteroidi prima e dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec (vedere paragrafo 4.5).
Prima dell’inizio del regime immunomodulante e della somministrazione di onasemnogene abeparvovec, il paziente deve essere controllato per verificare la presenza di segni e sintomi di malattie infettive attive di qualunque natura.
Si raccomanda di iniziare un regime immunomodulante a partire da 24 ore prima dell’infusione di onasemnogene abeparvovec secondo quanto riportato nel programma sottostante (vedere Tabella 2).
Se in qualsiasi momento i pazienti non rispondono adeguatamente all’equivalente di 1 mg/kg/die di prednisolone per via orale, in base al decorso clinico del paziente, si devono prendere in considerazione il consulto tempestivo con un gastroenterologo o un epatologo pediatrici e l’adeguamento del regime immunomodulatore raccomandato, compreso un aumento della dose, durata maggiore o il prolungamento della riduzione graduale dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).
Se la terapia con corticosteroidi per via orale non è tollerata, può essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi per via endovenosa come clinicamente indicato.
Tabella 2 Regime immunomodulante pre- e post-infusione
Pre-infusione 24 ore prima di onasemnogene abeparvovec Prednisolone per via orale 1 mg/kg/die (o equivalente se viene utilizzato un altro corticosteroide)
Post-infusione 30 giorni (incluso il giorno di somministrazione di onasemnogene abeparvovec) Prednisolone per via orale 1 mg/kg/die (o equivalente se viene utilizzato un altro corticosteroide)
Seguito da 28 giorni: per pazienti con risultati nella norma (esame clinico e bilirubina totale nella norma e con valori di ALT e AST entrambi inferiori a 2 x il limite superiore della norma (ULN)) al termine del periodo di 30 giorni: oppure I corticosteroidi per via sistemica devono essere ridotti gradualmente a scalare.
Riduzione a scalare fino all’interruzione di prednisolone (o equivalente se viene utilizzato un altro corticosteroide), ad esempio, 2 settimane a 0,5 mg/kg/giorno, quindi 2 settimane a 0,25 mg/kg/giorno di prednisolone orale
per pazienti con anomalie della funzionalità epatica al termine del periodo di 30 giorni: continuare fino a portare i valori di AST e ALT al di sotto di 2 x ULN e tutte le altre valutazioni (ad es.
bilirubina totale) nel range della norma, con successiva riduzione a scalare fino all’interruzione nell’arco di 28 giorni o più se necessario.		 Corticosteroidi per via sistemica (equivalenti a 1 mg/kg/die di prednisolone orale) I corticosteroidi per via sistemica devono essere ridotti gradualmente a scalare.
La funzionalità epatica (ALT, AST, bilirubina totale) deve essere monitorata a intervalli regolari per almeno 3 mesi dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec (ogni settimana nel primo mese e durante l’intero periodo di riduzione graduale dei corticosteroidi, seguito da intervalli pari ad ogni due settimane per un altro mese) e in altri momenti, come clinicamente indicato.
I pazienti con peggioramento dei risultati dei test di funzionalità epatica e/o segni o sintomi di malattia acuta devono essere prontamente valutati clinicamente e monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).
Se il medico usa un corticosteroide diverso da prednisolone, vanno adottate considerazioni ed un approccio simili per ridurre correttamente la dose dopo 30 giorni.
Popolazioni speciali Compromissione renale La sicurezza e l’efficacia di onasemnogene abeparvovec in pazienti con compromissione renale non sono state stabilite e la terapia con onasemnogene abeparvovec deve essere valutata attentamente.
Non vanno presi in considerazione aggiustamenti della dose.
Compromissione epatica Pazienti con ALT, AST, livelli di bilirubina totale (tranne che a causa di ittero neonatale) >2 x ULN o sierologia positiva per epatite B o epatite C non sono stati studiati negli studi clinici con onasemnogene abeparvovec.
La terapia con onasemnogene abeparvovec deve essere valutata attentamente nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Non vanno presi in considerazione aggiustamenti della dose.
Genotipo 0SMN1/1SMN2 Non vanno presi in considerazione aggiustamenti della dose nei pazienti con mutazione biallelica del gene SMN1 e una sola copia di SMN2 (vedere paragrafo 5.1).
Anticorpi anti-AAV9 Non vanno presi in considerazione aggiustamenti della dose nei pazienti con titoli anticorpali antiAAV9 superiori a 1:50 al basale (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di onasemnogene abeparvovec in neonati prematuri, prima del raggiungimento dell’età gestazionale a termine, non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
La somministrazione di onasemnogene abeparvovec deve essere valutata attentamente perché il trattamento concomitante con corticosteroidi può avere conseguenze avverse sullo sviluppo neurologico.
L’esperienza nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni o con peso corporeo superiore a 13,5 kg è limitata.
La sicurezza e l’efficacia di onasemnogene abeparvovec in questi pazienti non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati al paragrafo 5.1.
Non vanno presi in considerazione aggiustamenti della dose (vedere Tabella 1).
Modo di somministrazione Per uso endovenoso.
Onasemnogene abeparvovec è somministrato in un’unica dose mediante infusione endovenosa.
Deve essere somministrato tramite una pompa a siringa in una singola infusione endovenosa lenta, nell’arco di circa 60 minuti.
Non deve essere somministrato in infusione endovenosa rapida o bolo endovenoso.
Si raccomanda l’inserimento di un catetere secondario (“di riserva”) nell’eventualità di un blocco del catetere primario.
Una volta completata l’infusione, la linea deve essere lavata con una soluzione iniettabile a base di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%).
Precauzioni da osservare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene un organismo geneticamente modificato.
Gli operatori sanitari devono quindi prendere opportune precauzioni (uso di guanti, occhiali di sicurezza, camice da laboratorio con maniche) durante la manipolazione o la somministrazione del prodotto (vedere paragrafo 6.6).
Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, sulla manipolazione, sull’esposizione accidentale e sullo smaltimento (inclusa la corretta gestione dei rifiuti corporei) di onasemnogene abeparvovec, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Immunità pre-esistente a AAV9 La formazione di anticorpi anti-AAV9 può avvenire in seguito a esposizione naturale.
Sono stati effettuati diversi studi sulla prevalenza degli anticorpi AAV9 nella popolazione generale che evidenziano bassi tassi di pregressa esposizione a AAV9 nella popolazione pediatrica.
I pazienti devono essere sottoposti a test per stabilire la presenza di anticorpi AAV9 prima dell’infusione di onasemnogene abeparvovec.
È possibile ripetere il test se i titoli degli anticorpi AAV9 risultano superiori a 1:50.
Non è ancora noto se e in quali condizioni onasemnogene abeparvovec possa essere somministrato in maniera sicura ed efficace in presenza di anticorpi anti-AAV9 superiori a 1:50 (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
SMA avanzata Poiché la SMA determina un danno progressivo e non reversibile dei motoneuroni, il beneficio di onasemnogene abeparvovec in pazienti sintomatici dipende dal carico di malattia al momento del trattamento, associandosi ad un trattamento precoce un potenziale maggiore beneficio.
Mentre i pazienti con SMA sintomatica avanzata non raggiungono lo stesso sviluppo grosso-motorio dei loro coetanei sani senza patologia, possono trarre un beneficio clinico dalla terapia di sostituzione genica in funzione dello stato di avanzamento della malattia al momento del trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Il medico curante deve considerare che il beneficio è seriamente ridotto nei pazienti con profonda debolezza muscolare e insufficienza respiratoria, nei pazienti in ventilazione permanente e nei pazienti non in grado di deglutire.
Il profilo beneficio/rischio di onasemnogene abeparvovec in pazienti con SMA avanzata, mantenuti in vita mediante ventilazione permanente e senza possibilità di accrescimento, non è stato stabilito.
Immunogenicità Dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec si verifica una risposta immunitaria al capside AAV9, inclusa la formazione di anticorpi al capside AAV9 e la risposta immunitaria mediata da linfociti T, nonostante il regime immunomodulante raccomandato al paragrafo 4.2 (vedere anche il sottoparagrafo "Risposta immunitaria sistemica" riportato di seguito).
Epatotossicità L’epatotossicità immuno-mediata si manifesta generalmente con livelli elevati di ALT e/o AST.
Con l’uso di onasemnogene abeparvovec, generalmente entro 2 mesi dall’infusione e nonostante la somministrazione di corticosteroidi prima e dopo l’infusione, sono stati segnalati gravi danni epatici acuti e insufficienza epatica acuta, inclusi casi fatali.
L’epatotossicità immuno-mediata può richiedere un aggiustamento del regime immunomodulatore, inclusa una durata più lunga, un aumento della dose o un prolungamento della riduzione graduale dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.8).
• I rischi e i benefici della terapia con onasemnogene abeparvovec devono essere valutati attentamente nei pazienti con compromissione epatica pre-esistente.
• I pazienti con compromissione epatica pre-esistente o infezione virale epatica acuta possono essere a maggior rischio di grave danno epatico acuto (vedere paragrafo 4.2).
• I dati provenienti da un piccolo studio in bambini con peso compreso tra ≥8,5 kg e ≤21 kg (di età compresa tra circa 1,5 e 9 anni), indicano una frequenza più elevata di innalzamento dei valori di AST o ALT (in 23 pazienti su 24) rispetto alla frequenza di innalzamento dei valori di AST/ALT osservata in altri studi in pazienti con peso <8,5 kg (in 31 pazienti su 99) (vedere paragrafo 4.8).
• La somministrazione del vettore AAV spesso determina aumenti delle aminotransferasi.
• Con onasemnogene abeparvovec si sono verificati grave danno epatico acuto e insufficienza epatica acuta.
Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
• Prima dell’infusione, occorre valutare la funzionalità epatica di tutti i pazienti tramite un esame clinico e test di laboratorio (vedere paragrafo 4.2).
• Al fine di attenuare i potenziali aumenti delle aminotransferasi, occorre somministrare un corticosteroide sistemico a tutti i pazienti prima e dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec (vedere paragrafo 4.2).
• La funzionalità epatica deve essere monitorata ad intervalli regolari per almeno 3 mesi dopo l’infusione e in altri momenti come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).
• I pazienti con peggioramento dei risultati dei test di funzionalità epatica e/o segni o sintomi di malattia acuta devono essere prontamente valutati clinicamente e monitorati attentamente.
• Nel caso in cui si sospetti un danno epatico, si raccomanda un consulto tempestivo con un gastroenterologo o un epatologo pediatrici, l’aggiustamento del regime immunomodulatore raccomandato e ulteriori test (ad es.
albumina, tempo di protrombina, PTT e INR).
I valori di AST/ALT/bilirubina totale devono essere valutati settimanalmente per il primo mese dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec e durante l’intero periodo di riduzione graduale dei corticosteroidi.
La riduzione graduale del prednisolone non deve essere presa in considerazione fino a quando i livelli di AST/ALT non sono inferiori a 2 x ULN e tutte le altre valutazioni (ad es.
bilirubina totale) non tornano al range normale (vedere paragrafo 4.2).
Se il paziente è clinicamente stabile con risultati irrilevanti alla fine del periodo di riduzione graduale dei corticosteroidi, la funzionalità epatica deve continuare ad essere monitorata ogni due settimane per un altro mese.
Trombocitopenia Negli studi clinici su onasemnogene abeparvovec sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica, alcune delle quali hanno soddisfatto i criteri per trombocitopenia.
Nella maggior parte dei casi, il valore piastrinico più basso è stato rilevato nella prima settimana dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec.
Sono stati segnalati casi post-marketing con conta piastrinica <25 x 109/L entro tre settimane dalla somministrazione.
La conta piastrinica deve essere determinata prima dell’infusione di onasemnogene abeparvovec e deve essere attentamente monitorata entro le prime tre settimane successive all’infusione e a seguire su base regolare, almeno ogni settimana per il primo mese e a settimane alterne per il secondo e il terzo mese fino a quando rientrano nei valori basali.
I dati provenienti da un piccolo studio in bambini con peso compreso tra ≥8,5 kg e ≤21 kg (di età compresa tra circa 1,5 e 9 anni), indicano una frequenza più elevata di trombocitopenia (in 20 pazienti su 24) rispetto alla frequenza di trombocitopenia osservata in altri studi in pazienti con peso <8,5 kg (in 22 pazienti su 99) (vedere paragrafo 4.8).
Microangiopatia trombotica Sono stati segnalati diversi casi di microangiopatia trombotica (TMA) con onasemnogene abeparvovec (vedere paragrafo 4.8).
I casi si sono generalmente verificati nelle prime due settimane dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec.
La TMA è una condizione acuta e pericolosa per la vita, caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica.
Sono stati riportati casi con esito fatale.
È stata anche osservata una lesione renale acuta.
In alcuni casi, è stata segnalata l’attivazione concomitante del sistema immunitario (es.
infezioni, vaccinazioni) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5 per informazioni sulla somministrazione di vaccini).
La trombocitopenia è una caratteristica chiave della TMA, pertanto la conta piastrinica deve essere monitorata attentamente entro le prime tre settimane successive all’infusione e a seguire regolarmente (vedere il sotto-paragrafo ‘Trombocitopenia’).
In caso di trombocitopenia, devono essere effettuate prontamente ulteriori valutazioni inclusi test diagnostici per l’anemia emolitica e la disfunzione renale.
Se i pazienti mostrano segni, sintomi o risultati di laboratorio compatibili con la TMA, è necessario consultare immediatamente uno specialista per gestire la TMA secondo indicazione clinica.
Gli assistenti devono essere informati sui segni e sintomi di TMA e devono essere istruiti a chiedere assistenza medica urgente se si verificano tali sintomi.
Troponina I elevata A seguito dell’infusione di onasemnogene abeparvovec sono stati osservati aumenti dei livelli di troponina I cardiaca (vedere paragrafo 4.8).
I livelli elevati di troponina I riscontrati in alcuni pazienti possono indicare una potenziale lesione tissutale del miocardio.
Sulla base di questi reperti e della tossicità cardiaca osservata nei topi, i livelli di troponina I devono essere determinati prima dell’infusione di onasemnogene abeparvovec e monitorati per almeno 3 mesi dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec o fino a quando rientrano nel normale range di riferimento per i pazienti con SMA.
Prendere in considerazione un consulto con un cardiologo, se necessario.
Risposta immunitaria sistemica A causa dell’aumentato rischio di grave risposta immunitaria sistemica, si raccomanda che i pazienti siano clinicamente stabili nel loro stato di salute generale (ad es.
idratazione e stato nutrizionale, assenza di infezione) prima dell’infusione di onasemnogene abeparvovec.
Il trattamento non deve essere iniziato se sono presenti infezioni concomitanti attive, siano esse acute (come infezioni respiratorie acute o epatite acuta) o croniche non controllate (come l’epatite B attiva cronica), fino alla risoluzione dell’infezione e alla stabilizzazione clinica del paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Il regime immunomodulante (vedere paragrafo 4.2) potrebbe inoltre avere un impatto sulla risposta immunitaria a infezioni (per es.
respiratorie), che potrebbero potenzialmente portare a decorsi clinici più gravi dell’infezione.
I pazienti con infezione sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici con onasemnogene abeparvovec.
Si raccomanda di aumentare la vigilanza nella prevenzione, nel monitoraggio e nella gestione dell’infezione prima e dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec.
I trattamenti profilattici stagionali che prevengono le infezioni respiratorie da virus sinciziale (RSV) sono raccomandati e devono essere mantenuti aggiornati.
Laddove possibile, la schedula vaccinale del paziente deve essere aggiustata in funzione della somministrazione concomitante di corticosteroidi prima e dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec (vedere paragrafo 4.5).
Se la durata del trattamento con corticosteroidi viene prolungata o se la dose viene aumentata, il medico curante deve essere consapevole della possibilità di insufficienza surrenalica.Rischio di tumorigenicità a seguito dell'integrazione del vettore Esiste un rischio teorico di tumorigenicità dovuto all'integrazione del DNA del vettore AAV nel genoma.
Onasemnogene abeparvovec è composto da un vettore AAV9 non replicante il cui DNA persiste in gran parte in forma episomiale.
Rari casi di integrazione casuale di vettori nel DNA umano sono possibili con AAV ricombinante.
La rilevanza clinica dei singoli eventi di integrazione non è nota, ma è riconosciuto che i singoli eventi di integrazione potrebbero potenzialmente contribuire a un rischio di tumorigenicità.
Ad oggi non sono stati segnalati casi di tumori maligni associati al trattamento con onasemnogene abeparvovec.
In caso di tumore, si deve contattare il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per ricevere indicazioni sulla raccolta dei campioni del paziente per i test.
Disseminazione Si verifica disseminazione temporanea di onasemnogene abeparvovec, principalmente mediante rifiuti corporei.
Occorre informare l’assistente e i familiari dei pazienti in merito alle seguenti istruzioni per la corretta gestione delle feci dei pazienti: • è necessaria una buona igiene delle mani quando si entra a contatto diretto con i rifiuti corporei dei pazienti per almeno 1 mese dopo il trattamento con onasemnogene abeparvovec; • i pannolini usa-e-getta possono essere sigillati in doppie buste di plastica e smaltiti nei rifiuti domestici.
Donazione di sangue, organi,tessuti e cellule I pazienti trattati con Zolgensma non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto.
Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 14,6 mg di sodio per mL, equivalente allo 0,23% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Ogni flaconcino da 5,5 mL contiene 25,3 mg di sodio e ogni flaconcino da 8,3 mL contiene 38,2 mg di sodio.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione.
L’esperienza con l’uso di onasemnogene abeparvovec in pazienti che ricevono medicinali epatotossici o che usano sostanze epatotossiche è limitata.
La sicurezza di onasemnogene abeparvovec in questi pazienti non è stata stabilita.
L’esperienza con l’uso di agenti diretti contro SMA 5q somministrati in concomitanza è limitata.
Vaccinazioni Laddove possibile, la schedula vaccinale del paziente deve essere aggiustata in funzione della concomitante somministrazione di corticosteroidi prima e dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Si raccomanda la profilassi stagionale per il RSV (vedere paragrafo 4.4).
I vaccini vivi, come il vaccino MMR e il vaccino della varicella, non devono essere somministrati a pazienti in terapia con steroidi a dosi immunosoppressive (ovvero 20 mg o 2 mg/kg di peso corporeo di prednisolone o equivalente su base giornaliera per ≥2 settimane).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di onasemnogene abeparvovec è stata valutata in 99 pazienti che hanno ricevuto onasemnogene abeparvovec alla dose raccomandata (1,1 x 1014 vg/kg) in 5 studi clinici in aperto.
Le reazioni avverse più frequentemente osservate dopo la somministrazione sono state un aumento degli enzimi epatici (24,2%), epatotossicità (9,1%), vomito (8,1%), trombocitopenia (6,1%), troponina aumentata (5,1%) e piressia (5,1%) (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse individuate con onasemnogene abeparvovec in tutti i pazienti trattati con infusione endovenosa alla dose raccomandata, che presentano un’associazione causale con il trattamento, sono presentate nella Tabella 3.
Le reazioni avverse sono state raggruppate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza.
Le categorie di frequenza si basano sulle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3 Tabella delle reazioni avverse a onasemnogene abeparvovec
Reazioni avverse per SOC/PT MedDRA e frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune Trombocitopenia1)
Non comune Microangiopatia trombotica2)3)
Patologie gastrointestinali
Comune Vomito
Patologie epatobiliari
Comune Epatotossicità4)
Non comune Insufficienza epatica acuta2)3)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Piressia
Esami diagnostici
Molto comune Enzimi epatici aumentati5)
Comune Troponina aumentata6)
1) Trombocitopenia include trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.
2) Reazioni avverse correlate al trattamento segnalate al di fuori degli studi clinici precommercializzazione, anche nella fase post-commercializzazione.
3) Include i casi con esito fatale.
4) Epatotossicità include steatosi epatica e ipertransaminasemia.
5) Enzimi epatici aumentati include: alanina aminotransferasi aumentata, ammoniaca aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzima epatico aumentato, test della funzionalità epatica aumentato e transaminasi aumentate.
6) Troponina aumentata include troponina aumentata, troponina T aumentata e troponina I aumentata (segnalate al di fuori degli studi clinici, anche nella fase post- commercializzazione).
Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nell’ambito del programma di sviluppo clinico (vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati aumenti delle transaminasi > 2 x l’ULN (e in alcuni casi > 20 x l’ULN) nel 31% di pazienti trattati alla dose raccomandata.
Questi pazienti erano clinicamente asintomatici e nessuno di loro ha avuto aumenti clinicamente significativi della bilirubina.
Gli aumenti delle transaminasi sieriche si sono generalmente risolti mediante trattamento con prednisolone e i pazienti sono guariti senza sequele cliniche (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Nella fase post-commercializzazione, sono stati segnalati casi di bambini che hanno sviluppato segni e sintomi di insufficienza epatica acuta (ad es.
ittero, coagulopatia, encefalopatia) tipicamente entro 2 mesi dal trattamento con onasemnogene abeparvovec, nonostante avessero ricevuto corticosteroidi prima e dopo l’infusione.
Sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale.
In uno studio (COAV101A12306) che ha incluso 24 bambini con peso compreso tra ≥8,5 kg e ≤21 kg (di età compresa tra circa 1,5 e 9 anni; 21 hanno interrotto il precedente trattamento della SMA) è stato osservato un aumento delle transaminasi in 23 pazienti su 24.
I pazienti erano asintomatici e non vi era alcun aumento della bilirubina.
Gli innalzamenti dei valori di AST e ALT sono stati gestiti con l’uso di corticosteroidi, tipicamente con una durata prolungata (alla settimana 26, 17 pazienti continuavano il trattamento con prednisolone, alla settimana 52, 6 pazienti ricevevano ancora prednisolone) e/o una dose maggiore.
Trombocitopenia transitoria Nel programma di sviluppo clinico (vedere paragrafo 5.1), in molteplici rilevazioni post-dose è stata osservata una trombocitopenia transitoria che normalmente si è risolta entro due settimane.
Le riduzioni delle conte piastriniche sono risultate più pronunciate durante la prima settimana di trattamento.
Sono stati segnalati casi post-marketing con diminuzione transitoria della conta piastrinica a livelli <25 x 109/L entro tre settimane dalla somministrazione (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio (COAV101A12306) che ha incluso 24 bambini con peso compreso tra ≥8,5 kg e ≤21 kg (di età compresa tra circa 1,5 e 9 anni), è stata osservata trombocitopenia in 20 pazienti su 24.
Aumenti nei livelli di troponina I Dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec sono stati osservati aumenti dei livelli di troponina I cardiaca fino a 0,2 mcg/L.
Nel programma di studi clinici, dopo somministrazione di onasemnogene abeparvovec non sono stati osservati reperti cardiaci clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.4).
Immunogenicità Nell’ambito degli studi clinici sono stati misurati titoli degli anticorpi anti-AAV9 sia pre- sia postterapia genica (vedere paragrafo 4.4).
Tutti i pazienti trattati con onasemnogene abeparvovec presentavano titoli anti-AAV9 pari o superiori a 1:50 pre-trattamento.
Aumenti medi dei titoli AAV9 rispetto al basale sono stati osservati in tutti i pazienti a tutte le rilevazioni per i livelli dei titoli anticorpali al peptide AAV9 tranne una, il che riflette una normale risposta ad un antigene virale non-self.
Alcuni pazienti hanno manifestato titoli AAV9 superiori al livello di quantificazione, tuttavia la maggioranza non ha avuto reazioni avverse potenzialmente significative dal punto di vista clinico.
Pertanto, non sono state stabilite relazioni tra titoli elevati degli anticorpi anti-AAV9 e il potenziale di reazioni avverse o i parametri di efficacia.
Nello studio clinico AVXS-101-CL-101, 16 pazienti sono stati sottoposti a screening per il titolo degli anticorpi anti-AAV9: 13 pazienti presentavano titoli inferiori a 1:50 e sono stati arruolati nello studio; 3 pazienti avevano titoli superiori a 1:50, due di loro sono stati nuovamente sottoposti al test una volta interrotto l’allattamento al seno e, presentando titoli inferiori a 1:50, sono stati arruolati entrambi nello studio.
Non vi sono informazioni circa un’eventuale limitazione dell’allattamento alle madri che potrebbero mostrare sieropositività per gli anticorpi anti-AAV9.
Prima del trattamento con onasemnogene abeparvovec, tutti i pazienti presentavano titoli anticorpali anti-AAV9 pari o inferiori a 1:50, successivamente hanno evidenziato un aumento dei titoli ad un livello minimo di 1:102.400 e fino ad un livello massimo >1:819.200.
La rilevazione della formazione di anticorpi è altamente dipendente dalla sensibilità e dalla specificità del test.
Inoltre, l’incidenza osservata di positività per gli anticorpi (inclusi anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da diversi fattori quali la metodologia impiegata, la manipolazione del campione, il momento temporale di raccolta del campione, i medicinali concomitanti e la malattia sottostante.
Nessun paziente trattato con onasemnogene abeparvovec ha manifestato una risposta immunitaria al transgene.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza e allattamento

Non sono disponibili dati relativi all’uomo sull’uso durante la gravidanza o l’allattamento e non sono stati effettuati studi sulla fertilità o sulla riproduzione negli animali.

Conservazione

Conservare e trasportare in congelatore (≤-60 °C).
Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C) immediatamente al ricevimento.
Conservare nella scatola originale.
Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento vedere paragrafo 6.3.
Annotare sulla scatola originale la data del ricevimento prima di conservare il prodotto in frigorifero.

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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.