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Prezzo indicativo

Principio attivo: INFLIXIMAB

ATC: L04AB02
Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE
Presenza Glutine:
Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 10/03/2019

Artrite reumatoide Zessly, in associazione con metotrexato, è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi e il miglioramento della funzione fisica in: • pazienti adulti con malattia in fase attiva quando la risposta ai medicinali anti-reumatici che modificano la malattia (DMARDs disease-modifying anti-rheumatic drugs), incluso il metotrexato, sia stata inadeguata; • pazienti adulti con malattia severa, in fase attiva e progressiva non trattata precedentemente con metotrexato o altri DMARDs. In questa popolazione di pazienti è stato dimostrato, mediante valutazione radiografica, una riduzione del tasso di progressione del danno articolare (vedere paragrafo 5.1). Malattia di Crohn negli adulti Zessly è indicato per: • il trattamento della malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non abbiano risposto nonostante un trattamento completo ed adeguato con corticosteroidi e/o immunosoppressori; o in pazienti che non tollerano o che presentano controindicazioni mediche per le suddette terapie; • il trattamento della malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva, in pazienti adulti che non abbiano risposto nonostante un ciclo di terapia completo ed adeguato con trattamento convenzionale (inclusi antibiotici, drenaggio e terapia immunosoppressiva). Malattia di Crohn nei bambini Zessly è indicato per il trattamento della malattia di Crohn in fase attiva severa, nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni che non hanno risposto alla terapia convenzionale con un corticosteroide, un immunomodulatore e una primaria terapia nutrizionale o in pazienti che non tollerano o che presentano controindicazioni per le suddette terapie. Infliximab è stato studiato solo in associazione con la terapia immunosoppressiva convenzionale. Colite ulcerosa Zessly è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva, di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale inclusi corticosteroidi e 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che risultano intolleranti o per cui esista una controindicazione medica a queste terapie. Colite ulcerosa pediatrica Zessly è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva di grado severo, in bambini e adolescenti da 6 a 17 anni di età, che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale inclusi corticosteroidi e 6-MP o AZA, o che risultano intolleranti o per cui esista una controindicazione medica a queste terapie. Spondilite anchilosante Zessly è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali. Artrite psoriasica Zessly è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in pazienti adulti qualora sia stata inadeguata la risposta a precedenti trattamenti con DMARD. Zessly deve essere somministrato: • in associazione con metotrexato; • o singolarmente in pazienti che risultano intolleranti al metotrexato o per i quali esso sia controindicato. Infliximab ha mostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica e di ridurre il tasso di progressione del danno alle articolazioni periferiche, misurato con i raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia (vedere paragrafo 5.1). Psoriasi Zessly è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo nei pazienti adulti che non hanno risposto o per i quali siano controindicati o che sono risultati intolleranti ad altri trattamenti sistemici inclusi la ciclosporina, il metotrexato o PUVA (vedere paragrafo 5.1).
Ogni flaconcino contiene 100 mg di infliximab. Infliximab è un anticorpo monoclonale umano-murino chimerico IgG1 prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) con tecnologia DNA ricombinante. Dopo ricostituzione, ogni ml contiene 10 mg di infliximab. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre proteine murine, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Pazienti con tubercolosi o altre infezioni severe quali sepsi, ascessi, e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4); Pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a severa (Classe III/IV NYHA) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Posologia

Il trattamento con Zessly deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, delle malattie infiammatorie intestinali, della spondilite anchilosante, dell’artrite psoriasica o della psoriasi.
Zessly deve essere somministrato per via endovenosa.
Le infusioni di Zessly devono essere somministrate da professionisti sanitari qualificati e istruiti nel riconoscere qualsiasi problematica correlata all’infusione.
Ai pazienti trattati con Zessly, deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda di promemoria per il paziente.
Durante il trattamento con Zessly, deve essere ottimizzato l’uso di altre terapie concomitanti quali ad esempio corticosteroidi ed immunosoppressori.
Posologia Adulti (≥ 18 anni) Artrite reumatoide Una infusione endovenosa di 3 mg/kg seguita da infusioni supplementari di 3 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, quindi ogni 8 settimane.
Zessly deve essere somministrato in concomitanza con metotrexato.
I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12 settimane dall’inizio del trattamento.
Se un paziente ha una risposta inadeguata o perde la risposta dopo questo periodo, può essere preso in considerazione un aumento graduale del dosaggio di 1,5 mg/kg, fino ad un massimo di 7,5 mg/kg, ogni 8 settimane.
In alternativa, si può prendere in considerazione la somministrazione di 3 mg/kg ogni 4 settimane.
Se si raggiunge una risposta adeguata, si devono continuare a trattare i pazienti con il dosaggio o la frequenza scelti.
È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico entro le prime 12 settimane di trattamento o dopo l’aggiustamento del dosaggio.
Malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo 5 mg/kg somministrati in infusione endovenosa seguita da una infusione supplementare di 5 mg/kg a 2 settimane dalla prima infusione.
Se un paziente non risponde alla terapia dopo 2 dosi, non gli deve essere somministrato nessun ulteriore trattamento con infliximab.
I dati disponibili non supportano un ulteriore trattamento con infliximab nei pazienti non responders entro 6 settimane dalla prima infusione.
Nei pazienti responders, le soluzioni alternative per un trattamento continuo sono: • Mantenimento: infusione supplementare di 5 mg/kg alla settimana 6 dopo la prima dose, seguita da infusioni ripetute ogni 8 settimane; o • Risomministrazione: una infusione di 5 mg/kg se i segni e i sintomi della malattia persistono (vedere sotto “Risomministrazione” e il paragrafo 4.4).
Sebbene manchino dati comparativi, dati limitati in pazienti che inizialmente hanno risposto alla terapia con 5 mg/kg, ma che hanno perso la risposta, indicano che alcuni pazienti possono recuperare la risposta aumentando la dose (vedere paragrafo 5.1).
È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico dopo l’aggiustamento della dose.
Malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva 5 mg/kg somministrati in infusione endovenosa seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alla settimana 2 e 6 dalla prima infusione.
Se un paziente non risponde dopo 3 dosi, non gli si deve somministrare nessun ulteriore trattamento con infliximab.
Nei pazienti responders, le soluzioni alternative per un trattamento continuo sono: • Mantenimento: infusioni supplementari di 5 mg/kg ogni 8 settimane; o • Risomministrazione: una infusione di 5 mg/kg se i segni e i sintomi della malattia persistono, seguita da infusioni di 5 mg/kg ogni 8 settimane (vedere sotto “Risomministrazione” e il paragrafo 4.4).
Sebbene manchino dati comparativi, dati limitati in pazienti che inizialmente hanno risposto alla terapia con 5 mg/kg ma che hanno perso la risposta, indicano che alcuni pazienti possono recuperare la risposta aumentando la dose (vedere paragrafo 5.1).
È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico dopo l’aggiustamento della dose.
Nella malattia di Crohn, l’esperienza di risomministrazione, se i segni e i sintomi della malattia persistono, è limitata e non sono disponibili dati comparativi di rischio/beneficio delle soluzioni alternative per un trattamento continuo.
Colite ulcerosa Una infusione endovenosa di 5 mg/kg seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, poi ripetute ogni 8 settimane.
I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente raggiunta entro 14 settimane dall’inizio del trattamento, cioè dopo tre somministrazioni.
È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non rispondano entro questo periodo di tempo.
Spondilite anchilosante Una infusione endovenosa di 5 mg/kg seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, poi ripetute dopo un tempo che può variare dalle 6 alle 8 settimane.
Se un paziente non risponde entro 6 settimane (cioè dopo 2 dosi) non deve ricevere nessun ulteriore trattamento con infliximab.
Artrite psoriasica Una infusione endovenosa di 5 mg/kg seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, poi ripetute ogni 8 settimane.
Psoriasi Una infusione endovenosa di 5 mg/kg seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, poi ripetute ogni 8 settimane.
Se un paziente non risponde entro 14 settimane (cioè dopo 4 dosi), non si devono somministrare ulteriori trattamenti di infliximab.
Risomministrazione per la malattia di Crohn e l’artrite reumatoide Se i segni e i sintomi della malattia si ripresentano, Zessly può essere somministrato nuovamente entro 16 settimane dall’ultima infusione.
Negli studi clinici, le reazioni di ipersensibilità ritardata sono state “non comuni” e si sono verificate dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab inferiori ad 1 anno (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
La sicurezza e l’efficacia della risomministrazione non è stata stabilita dopo un periodo superiore alle 16 settimane senza somministrazione di infliximab.
Questo vale sia per i pazienti affetti da malattia di Crohn sia per i pazienti affetti da Artrite reumatoide.
Risomministrazione per la colite ulcerosa Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia delle risomministrazioni effettuate ad intervalli diversi dalle 8 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Risomministrazione per la spondilite anchilosante Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia delle risomministrazioni diverse da quelle effettuate con un intervallo da 6 a 8 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Risomministrazione per l’artrite psoriasica Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia delle risomministrazioni effettuate ad intervalli diversi dalle 8 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Risomministrazione per la psoriasi Un’esperienza limitata nella psoriasi derivante dal ritrattamento con una singola dose di infliximab dopo un intervallo di 20 settimane, suggerisce un’efficacia ridotta e un’incidenza maggiore di reazioni all’infusione di grado da leggero a moderato quando paragonate al regime di induzione iniziale (vedere paragrafo 5.1).
Un’esperienza limitata, derivante dal ritrattamento successivo ad un peggioramento della malattia attraverso un regime di re-induzione, suggerisce un’alta incidenza di reazioni all’infusione, comprese quelle gravi, se confrontate con quelle a 8 settimane di trattamento di mantenimento (vedere paragrafo 4.8).
Risomministrazione nelle diverse indicazioni Nel caso in cui la terapia di mantenimento venga interrotta e vi fosse la necessità di ricominciare il trattamento, l’uso di un regime di re-induzione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.8).
In questa situazione, il trattamento con Zessly deve riniziare come dose singola seguita dalla dose di mantenimento, come da raccomandazioni descritte sopra.
Popolazioni speciali Anziani Non sono stati condotti studi specifici con infliximab nei pazienti anziani.
Negli studi clinici non sono state osservate differenze sostanziali correlate all’età nella clearance o nel volume di distribuzione.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Per maggiori informazioni sulla sicurezza di infliximab nei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Compromissione renale e/o epatica Infliximab non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti.
Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Malattia di Crohn (6 - 17 anni) Una dose di 5 mg/kg somministrata per infusione endovenosa seguita da successive infusioni di dosi di 5 mg/kg a 2 e 6 settimane dopo la prima infusione e successivamente ogni 8 settimane.
I dati disponibili non supportano l’ulteriore trattamento con infliximab nei bambini e negli adolescenti che non rispondono entro le prime 10 settimane di trattamento (vedere paragrafo 5.1).Alcuni pazienti possono richiedere un intervallo di tempo tra le dosi più breve per mantenere il beneficio clinico, mentre per altri può essere sufficiente un intervallo tra le dosi più lungo.
I pazienti che hanno avuto l’intervallo di tempo tra le dosi ridotto a meno di 8 settimane possono essere a maggior rischio di reazioni avverse.
È necessario valutare attentamente se continuare la terapia con un intervallo ridotto in quei pazienti che non mostrano alcuna evidenza di beneficio terapeutico aggiuntivo dopo una variazione nell’intervallo di tempo tra le dosi.
La sicurezza ed efficacia di infliximab nei bambini con malattia di Crohn al di sotto dei 6 anni di età non sono state studiate.
I dati di farmacocinetica al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante una posologia nei bambini di età inferiore a 6 anni.
Colite ulcerosa (6 - 17 anni) Una dose di 5 mg/kg somministrata per infusione endovenosa seguita da successive infusioni di dosi di 5 mg/kg a 2 e 6 settimane dopo la prima infusione e successivamente ogni 8 settimane.
I dati disponibili non supportano l’ulteriore trattamento con infliximab nei pazienti pediatrici che non rispondono entro le prime 8 settimane di trattamento (vedere paragrafo 5.1).
La sicurezza ed efficacia di infliximab nei bambini con colite ulcerosa al di sotto dei 6 anni di età non sono state studiate.
I dati di farmacocinetica al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante una posologia nei bambini di età inferiore a 6 anni.
Psoriasi La sicurezza ed efficacia di infliximab nei bambini e negli adolescenti, al di sotto dei 18 anni di età, per l’indicazione della psoriasi non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Artrite idiopatica giovanile, artrite psoriasica e spondilite anchilosante La sicurezza ed efficacia di infliximab nei bambini e negli adolescenti, al di sotto dei 18 anni di età, per le indicazioni dell’artrite idiopatica giovanile, dell’artrite psoriasica e della spondilite anchilosante non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Artrite reumatoide giovanile La sicurezza ed efficacia di infliximab nei bambini e negli adolescenti, al di sotto dei 18 anni di età, per l’indicazione dell’artrite reumatoide giovanile non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.
Modo di somministrazione Zessly deve essere somministrato per via endovenosa in un periodo di 2 ore.
Tutti i pazienti trattati con Zessly devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 1-2 ore dopo l’infusione per accertare reazioni acute correlate all’infusione.
Deve essere tenuto a disposizione un equipaggiamento d’emergenza, quale adrenalina, antistaminici, corticosteroidi ed un respiratore artificiale.
I pazienti possono essere pretrattati con, ad esempio, un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo e la velocità di infusione può essere rallentata per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione, specialmente se le reazioni correlate all’infusione si sono già verificate in precedenza (vedere paragrafo 4.4).
Infusioni abbreviate nelle indicazioni dell’adulto In pazienti adulti accuratamente selezionati che hanno tollerato almeno 3 infusioni iniziali di Zessly di 2 ore (fase d’induzione) e che stanno ricevendo la terapia di mantenimento, può essere presa in considerazione la somministrazione di infusioni successive, per un periodo di non meno di 1 ora.
Se si verificasse una reazione all’infusione associata all’infusione abbreviata, una velocità d’infusione più lenta può essere considerata per le future infusioni, se il trattamento dovesse continuare.
Infusioni abbreviate alle dosi > 6 mg/kg non sono state studiate (vedere paragrafo 4.8).
Per le istruzioni sulla preparazione e la somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni all’infusione e ipersensibilità Infliximab è stato associato a reazioni acute correlate all’infusione, che includono shock anafilattico e reazioni da ipersensibilità ritardata (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni acute all’infusione incluse reazioni anafilattiche si possono verificare durante (entro secondi) o entro poche ore seguenti l’infusione.
Se si verificano reazioni acute all’infusione, l’infusione deve essere interrotta immediatamente.
Deve essere tenuto a disposizione un equipaggiamento d’emergenza, quale adrenalina, antistaminici, corticosteroidi ed un ventilatore artificiale.
I pazienti possono essere pretrattati, ad es., con un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo per prevenire gli effetti lievi e transitori.
Si possono sviluppare anticorpi contro l’infliximab e sono stati associati ad una maggiore frequenza di reazioni all’infusione.
Una bassa percentuale di reazioni all’infusione era rappresentata da gravi reazioni allergiche.
È stata inoltre osservata un’associazione tra lo sviluppo di anticorpi contro infliximab e una riduzione della risposta.
La somministrazione concomitante di immunomodulatori è stata associata ad una minore incidenza di anticorpi contro infliximab e ad una riduzione della frequenza delle reazioni all’infusione.
L’effetto di una terapia immunomodulatoria concomitante era più intenso nei pazienti trattati episodicamente che in pazienti soggetti alla terapia di mantenimento.
I pazienti che abbiano sospeso la terapia con gli immunosoppressori prima o durante il trattamento con infliximab, presentano un maggiore rischio di sviluppare tali anticorpi.
Gli anticorpi contro infliximab non possono essere sempre rilevati nei campioni di siero.
Se si verificano reazioni gravi, deve essere approntato un trattamento sintomatico e non devono essere somministrate ulteriori infusioni di Zessly (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici sono state riportate reazioni di ipersensibilità ritardata.
I data disponibili suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilità ritardata all’aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab.
I pazienti devono essere informati di contattare immediatamente il medico in caso si manifestasse una reazione avversa di tipo ritardato (vedere paragrafo 4.8).
Se i pazienti vengono ritrattati dopo un periodo prolungato, devono essere strettamente controllati per verificare la comparsa di segni e sintomi di ipersensibilità ritardata.
Infezioni Prima, durante e dopo il trattamento con Zessly i pazienti devono essere strettamente monitorati per le infezioni tra cui la tubercolosi.
Poiché l’eliminazione di infliximab può richiedere fino a sei mesi, il monitoraggio deve continuare durante questo periodo.
L’ulteriore trattamento con Zessly non deve essere somministrato qualora un paziente sviluppi infezioni gravi o sepsi.
È necessaria cautela nell’utilizzo di Zessly in pazienti con infezione cronica o anamnesi di infezioni ricorrenti, inclusa la terapia concomitante con immunosoppressori.
I pazienti devono essere informati in modo appropriato circa la necessità di evitare l’esposizione a potenziali fattori di rischio di infezioni.
Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF_α) media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari.
Dati sperimentali dimostrano che il TNF_α è essenziale per la risoluzione delle infezioni intracellulari.
L’esperienza clinica dimostra che le difese immunitarie dell’ospite sono compromesse in alcuni pazienti trattati con infliximab.
Va evidenziato che la soppressione del TNF_α può mascherare i sintomi di un’infezione quali la febbre.
Un riconoscimento precoce di manifestazioni cliniche atipiche di infezioni gravi e di manifestazioni cliniche tipiche di infezioni rare e inusuali è un punto critico per minimizzare ritardi nella diagnosi e nel trattamento.
I pazienti che assumono medicinali bloccanti il TNF sono più soggetti ad infezioni serie.
In pazienti trattati con infliximab sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse la sepsi e la polmonite, infezioni micotiche invasive, virali ed altre infezioni opportunistiche.
Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale; le infezioni opportunistiche più frequentemente riportate con una percentuale di mortalità > 5% includono pneumocistosi, candidiasi, listeriosi e aspergillosi.
I pazienti che sviluppano una nuova infezione in corso di trattamento con Zessly, devono essere attentamente monitorati e sottoporsi ad una accurata valutazione diagnostica.
La somministrazione di Zessly deve essere interrotta se un paziente sviluppa una nuova infezione seria o sepsi e deve essere iniziata un’appropriata terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l’infezione non è risolta.
Tubercolosi In pazienti trattati con infliximab sono stati riportati casi di tubercolosi attiva.
Va evidenziato che nella maggioranza di questi casi, si trattava di tubercolosi extrapolmonare, sia localizzata che diffusa.
Prima di iniziare il trattamento con Zessly, tutti i pazienti devono essere valutati per tubercolosi sia attiva che inattiva (‘latente’).
Questa valutazione deve includere una dettagliata anamnesi che comprenda una storia personale di tubercolosi o un possibile precedente contatto con una fonte di contagio di tubercolosi e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive.
In tutti i pazienti devono essere effettuati appropriati test diagnostici (ad es., test cutanei della tubercolina, radiografia del torace e/o test del rilascio di interferone gamma) (possono essere applicate le linee guida locali).
Si raccomanda che l’effettuazione di questi test venga riportata sulla scheda di promemoria per il paziente.
Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di falsi negativi del test cutaneo della tubercolina in particolare in pazienti severamente ammalati o immunocompromessi.
Qualora sia diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Zessly non deve essere iniziata.
(vedere paragrafo 4.3).
In caso di sospetta tubercolosi latente deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi.
In tutte le situazioni sotto descritte, il rapporto rischio/beneficio della terapia con Zessly deve essere valutato molto attentamente.
Qualora fosse diagnosticata una tubercolosi inattiva (‘latente’), prima di iniziare la terapia con Zessly deve essere iniziata una terapia anti-tubercolare per una tubercolosi latente in accordo alle linee guida locali.
In pazienti che hanno molti o significativi fattori di rischio per la tubercolosi e hanno un test negativo per la tubercolosi latente, deve essere considerata una terapia anti-tubercolare prima dell’inizio di Zessly.
L’uso di una terapia anti-tubercolare deve anche essere considerato prima dell’inizio della terapia con Zessly in pazienti con una storia pregressa di tubercolosi latente o attiva, per i quali non può essere confermato un adeguato corso di trattamento.
Alcuni casi di tubercolosi in fase attiva sono stati segnalati in pazienti trattati con infliximab durante e dopo il trattamento per una tubercolosi latente.
Tutti i pazienti devono essere informati di richiedere il consiglio del medico se durante o dopo il trattamento con Zessly appaiono segni / sintomi suggestivi di tubercolosi (es.
tosse persistente, deperimento / perdita di peso, febbricola).
Infezioni fungine invasive Una infezione fungina invasiva quale aspergillosi, candidiasi, pneumocistosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, deve essere sospettata in pazienti trattati con Zessly se essi sviluppano una malattia sistemica grave e un medico, con competenza nella diagnosi e nel trattamento di infezioni fungine invasive, deve essere consultato in uno stadio precoce quando si visitano questi pazienti.
Le infezioni fungine invasive possono presentarsi come malattia disseminata piuttosto che localizzata e i test antigenici e anticorpali possono essere negativi in alcuni pazienti con infezione attiva.
Una appropriata terapia antifungina empirica deve essere considerata nel percorso diagnostico, prendendo in considerazione sia il rischio di una infezione fungina severa, sia i rischi della terapia antifungina.
Per i pazienti che hanno vissuto o viaggiato in regioni dove sono endemiche infezioni fungine invasive quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, i benefici e i rischi del trattamento con Zessly devono essere attentamente valutati prima di iniziare la terapia con Zessly.
Malattia di Crohn fistolizzante I pazienti con malattia di Crohn fistolizzante con fistole acute in fase suppurativa non devono iniziare la terapia con Zessly finché una sorgente di possibile infezione, in particolar modo ascessi, non sia stata esclusa (vedere paragrafo 4.3).
Riattivazione di epatite B (HBV) La riattivazione dell’epatite B si è osservata in pazienti trattati con un TNF-antagonista, incluso infliximab e che erano portatori cronici di questo virus.
In alcuni casi si sono verificati degli esiti fatali.
I pazienti devono essere valutati per l’infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con Zessly.
Per i pazienti positivi al test per l’infezione da HBV è raccomandata una consultazione con un medico esperto nel trattamento dell’epatite B.
I portatori di HBV che richiedono un trattamento con Zessly devono essere strettamente monitorati sui segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutta la durata della terapia e per molti mesi successivi al termine della stessa.
Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti portatori di HBV trattati con terapia antivirale in associazione con terapia con TNF-antagonista per prevenire la riattivazione del HBV.
In pazienti che sviluppano la riattivazione del HBV, il trattamento con Zessly deve essere interrotto e deve essere iniziata una efficace terapia antivirale con appropriato trattamento di supporto.
Eventi epatobiliari Durante il periodo di post-commercializzazione di infliximab, sono stati osservati casi di ittero e di epatite non infettiva, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune.
Si sono verificati casi isolati di insufficienza epatica sfociati in un trapianto epatico o morte.
Nei pazienti con segni e sintomi di disfunzione epatica deve essere valutato il livello del danno epatico.
Se si sviluppa ittero e/o un aumento di ALT ≥ 5 volte il limite superiore della norma, è necessario interrompere il trattamento con Zessly e si deve intraprendere un approfondito esame delle condizioni di anomalia.
Associazione di un TNF-alfa inibitore e anakinra Negli studi clinici di associazione di anakinra e un altro inibitore del TNF_α, etanercept, si sono verificate infezioni gravi e neutropenia, senza un beneficio clinico aggiuntivo rispetto all’utilizzo del solo etanercept.
Data la natura delle reazioni avverse osservate con l’associazione di etanercept e anakinra, possono verificarsi tossicità similari con l’associazione di anakinra e altri inibitori del TNF_α.
Pertanto, l’associazione di Zessly e anakinra non è raccomandata.
Associazione di un TNF-alfa inibitore e abatacept Negli studi clinici, l’utilizzo combinato di TNF-antagonisti e abatacept è stato associato ad un aumento del rischio di infezioni, comprese le infezioni gravi, rispetto ai TNF-antagonisti utilizzati da soli, senza un aumento del beneficio clinico.
L’associazione di Zessly e abatacept non è raccomandata.
Associazione con altre terapie biologiche Ci sono informazioni insufficienti riguardo l’uso concomitante di infliximab con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di infliximab.
L’uso concomitante di infliximab con questi biologici non è raccomandato a causa della possibilità di un aumento del rischio di infezione, e di altre potenziali interazioni farmacologiche.
Sostituzione tra biologici DMARD Si deve usare cautela e i pazienti devono continuare ad essere monitorati quando si passa da un biologico ad un altro, poiché la sovrapposizione dell’attività biologica può ulteriormente aumentare il rischio di reazioni avverse, compresa l’infezione.
Vaccinazioni Si raccomanda che i pazienti abbiano effettuato, ove possibile, tutte le vaccinazioni in accordo alle più recenti linee guida, prima di iniziare la terapia con infliximab.
I pazienti in terapia con infliximab possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).
In un sottogruppo di 90 adulti con artrite reumatoide dello studio 2, una proporzione similare di pazienti in ogni gruppo di trattamento (metotrexato più: placebo [n = 17], infliximab 3 mg/kg [n = 27] o infliximab 6 mg/kg [n = 46]) ha mostrato un aumento effettivo di due volte dei titoli anticorpali di un vaccino pneumococcico polivalente, indicando che infliximab non ha interferito con le risposte immunitarie di tipo umorale indipendenti dalle cellule T.
Tuttavia, studi tratti dalla letteratura per le varie indicazioni (ad es., artrite reumatoide, psoriasi, malattia di Crohn) suggeriscono che le vaccinazioni con vaccino non vivo, ricevute durante il trattamento con terapie anti-TNF, incluso infliximab, possono provocare una risposta immunitaria più bassa rispetto ai pazienti non trattati con terapia anti-TNF.
Vaccini vivi/agenti terapeutici infettivi In pazienti trattati con terapia anti-TNF, sono disponibili dati limitati sulla risposta ad una vaccinazione con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria dell’infezione con la somministrazione di vaccini vivi.
L’uso di vaccini vivi può provocare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate.
La somministrazione concomitante di vaccini vivi con Zessly non è raccomandata.
Esposizione dei lattanti in utero Nei lattanti esposti in utero a infliximab, è stato riportato un esito fatale dovuto ad una infezione disseminata da bacillo di Calmette-Guérin (BCG) dopo la somministrazione di vaccino BCG dopo la nascita.
Prima della somministrazione di vaccini vivi a lattanti esposti in utero a infliximab si raccomanda un periodo di attesa di dodici mesi dopo la nascita.
Se i livelli sierici di infliximab non sono rilevabili nel lattante o la somministrazione di infliximab è stata limitata al primo trimestre di gravidanza, la somministrazione di un vaccino vivo può essere considerata più precocemente, se vi è un chiaro beneficio clinico per il singolo lattante (vedere paragrafo 4.6).
Esposizione dei lattanti attraverso il latte materno La somministrazione di un vaccino vivo a un lattante in allattamento mentre la madre sta ricevendo infliximab non è raccomandata a meno che i livelli sierici di infliximab del lattante siano non rilevabili (vedere paragrafo 4.6).
Agenti terapeutici infettivi Altri usi di agenti terapeutici infettivi come i batteri vivi attenuati (ad esempio, instillazioni endovescicali con BCG per il trattamento del cancro) possono provocare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate.
Si raccomanda di non somministrare gli agenti terapeutici infettivi in concomitanza con Zessly.Reazioni autoimmuni La relativa deficienza del TNF_α provocata dalla terapia anti-TNF, può portare all’avvio di un processo autoimmune.
Qualora un paziente presenti sintomi predittivi di una sindrome simil-lupus in seguito al trattamento con Zessly e risulti positivo per gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, non deve essere somministrato l’ulteriore trattamento con Zessly (vedere paragrafo 4.8).
Effetti a livello del sistema nervoso L’uso di agenti bloccanti il TNF, compreso infliximab, è stato associato a casi di comparsa o esacerbazione di sintomi clinici e/o delle evidenze radiografiche di patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla, e di patologie demielinizzanti periferiche, inclusa la sindrome di Guillain-Barré.
In pazienti con patologie demielinizzanti preesistenti o di recente manifestazione, i benefici ed i rischi del trattamento con anti-TNF devono essere valutati con attenzione prima di iniziare la terapia con Zessly.
L’interruzione della terapia con Zessly deve essere presa in considerazione in caso di comparsa di queste patologie.
Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative Nelle fasi controllate degli studi clinici con medicinali inibitori del TNF è stato osservato un numero maggiore di casi di neoplasie maligne incluso linfoma tra i pazienti che avevano ricevuto un inibitore del TNF rispetto ai pazienti di controllo.
Durante gli studi clinici effettuati con infliximab, in tutte le indicazioni approvate, l’incidenza di linfoma nei pazienti trattati con infliximab era maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione in generale, ma la frequenza di linfoma era rara.
Nell’esperienza post-commercializzazione, sono stati riportati casi di leucemia nei pazienti trattati con un antagonista del TNF.
Vi è un rischio di base maggiore di sviluppare un linfoma e la leucemia nei pazienti con artrite reumatoide affetti da una patologia infiammatoria molto attiva e di vecchia data che complica la valutazione del rischio.
In uno studio clinico esplorativo in cui si è valutato l’utilizzo di infliximab in pazienti con patologia polmonare cronica ostruttiva di grado da moderato a severo (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), è stato segnalato un maggior numero di casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti del gruppo di controllo.
Tutti i pazienti erano assidui fumatori.
Occorre prestare attenzione nel valutare il trattamento di pazienti con maggior rischio di neoplasia maligna in quanto forti fumatori.
Sulla base delle attuali conoscenze, non si può escludere il rischio di sviluppare linfomi o neoplasie maligne nei pazienti trattati con un inibitore del TNF (vedere paragrafo 4.8).
Occorre prestare attenzione nel prendere in considerazione una terapia con inibitori del TNF in pazienti con anamnesi di neoplasia maligna o nel valutare un trattamento prolungato in pazienti che sviluppano una neoplasia maligna.
Si deve inoltre prestare attenzione nei pazienti affetti da psoriasi e trattati ampiamente in precedenza con immunosoppressori o per periodi prolungati con PUVA.
Nell’esperienza post-commercializzazione, neoplasie maligne, di cui alcune fatali, sono state riportate tra i bambini, gli adolescenti e i giovani adulti (fino a 22 anni) trattati con medicinali inibitori del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni di età), incluso infliximab.
Approssimativamente metà dei casi erano linfomi.
Gli altri casi erano rappresentati da una varietà di diverse neoplasie maligne e includevano rare neoplasie maligne usualmente associate con l’immunosoppressione.
Un rischio per lo sviluppo di neoplasie maligne nei pazienti trattati con inibitori del TNF non può essere escluso.
Dopo l’immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) in pazienti trattati con agenti bloccanti il TNF, incluso infliximab.
Questa rara forma di linfoma a cellule T ha un decorso estremamente aggressivo ed un esito solitamente fatale.
Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento con AZA o 6-MP in concomitanza o immediatamente prima di un bloccante del TNF.
La grande maggioranza dei casi con infliximab si sono verificati in pazienti affetti da malattia di Crohn o colite ulcerosa e la maggior parte dei casi sono stati segnalati negli adolescenti o nei giovani adulti di sesso maschile.
Il rischio potenziale dell’associazione di AZA o 6-MP e Zessly deve essere attentamente considerato.
Non è possibile escludere un rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con infliximab (vedere paragrafo 4.8).
Il melanoma e il carcinoma a cellule di Merkel sono stati riportati in pazienti sottoposti ad una terapia con un bloccante del TNF, compreso infliximab (vedere paragrafo 4.8).
È raccomandato un esame periodico della pelle, in modo particolare per i pazienti con fattori di rischio per il cancro della pelle.
Uno studio di coorte retrospettivo basato sui dati dei registri sanitari nazionali svedesi ha riscontrato un aumento dell’incidenza di cancro della cervice uterina nelle donne con artrite reumatoide trattate con infliximab rispetto alle pazienti mai trattate con terapie biologiche o alla popolazione generale, comprese quelle di oltre 60 anni di età.
Screening periodici devono proseguire nelle donne trattate con Zessly, comprese quelle di oltre 60 anni di età.
Tutti i pazienti con colite ulcerosa che presentano un maggior rischio di sviluppare displasia o carcinoma al colon (per esempio, pazienti con colite ulcerosa di lungo decorso o colangite sclerosante primaria) o che hanno una storia medica di displasia o di carcinoma del colon devono essere indagati in rapporto a tale displasia a intervalli regolari, prima di iniziare la terapia e durante il corso della malattia.
Questa valutazione deve includere una colonscopia e biopsie in accordo alle linee guida locali.
I dati attuali non indicano che il trattamento con infliximab influenza il rischio di sviluppare displasia o tumore del colon.
Poiché non è stata stabilita la possibilità di un maggior rischio di sviluppare un tumore in pazienti in trattamento con infliximab con displasia di recente diagnosi, il rapporto rischio/beneficio del proseguimento della terapia nei singoli pazienti deve essere attentamente preso in considerazione dal medico.
Insufficienza cardiaca Zessly deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II NYHA).
I pazienti devono essere strettamente controllati e il trattamento con Zessly deve essere interrotto nei pazienti che presentano nuovi sintomi od un peggioramento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Reazioni ematologiche In pazienti in trattamento con medicinali anti-TNF, compreso infliximab, sono stati segnalati casi di pancitopenia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico nel caso sviluppassero segni o sintomi compatibili per discrasie ematiche (ad es.
febbre persistente, ecchimosi, sanguinamento e pallore).
L’interruzione della terapia con Zessly deve essere presa in considerazione nei pazienti con confermate alterazioni ematologiche significative.
Altri L’esperienza sulla sicurezza del trattamento di infliximab nei pazienti che sono stati sottoposti ad intervento chirurgico, compresa l’artroprotesi, è limitata.
Qualora si pianifichi un intervento chirurgico deve essere presa in considerazione la lunga emivita di eliminazione di infliximab.
Un paziente che richieda un intervento chirurgico nel corso di trattamento con Zessly, deve essere strettamente monitorato per l’aumentato rischio di infezioni e devono essere prese in considerazione appropriate misure.
Il fallimento di risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di stenosi fibrotiche rigide che possono richiedere un trattamento chirurgico.
Non ci sono evidenze cliniche che suggeriscano che infliximab peggiora o causa stenosi fibrotiche.
Popolazioni speciali Anziani L’incidenza di infezioni gravi nei pazienti di 65 anni e oltre trattati con infliximab è stata superiore rispetto a quella nei pazienti al di sotto dei 65 anni di età.
Alcune di queste hanno avuto esito fatale.
Deve essere posta particolare attenzione al rischio di infezione quando vengono trattati gli anziani (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica Infezioni Negli studi clinici, le infezioni sono state riportate con maggiore frequenza nelle popolazioni pediatriche rispetto a quelle adulte (vedere paragrafo 4.8).
Vaccinazioni Si raccomanda che i pazienti pediatrici abbiano effettuato, ove possibile, tutte le vaccinazioni in accordo alle più recenti linee guida, prima di iniziare la terapia con Zessly.
I pazienti pediatrici in terapia con infliximab possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).
Neoplasie maligne e disordini linfoproliferativi Nell’esperienza post-commercializzazione, neoplasie maligne, di cui alcune fatali, sono state riportate tra i bambini, gli adolescenti e i giovani adulti (fino a 22 anni) trattati con medicinali inibitori del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni di età), incluso infliximab.
Approssimativamente metà dei casi erano linfomi.
Gli altri casi erano rappresentati da una varietà di diverse neoplasie maligne e includevano rare neoplasie maligne usualmente associate con l’immunosoppressione.
Non può essere escluso un rischio per lo sviluppo di neoplasie maligne nei bambini e negli adolescenti trattati con inibitori del TNF.
Dopo l’immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti trattati con agenti bloccanti il TNF, incluso infliximab.
Questa rara forma di linfoma a cellule T ha un decorso estremamente aggressivo ed un esito solitamente fatale.
Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento con AZA o 6-MP in concomitanza o immediatamente prima di un bloccante del TNF.
La grande maggioranza dei casi con infliximab si sono verificati in pazienti affetti da malattia di Crohn o colite ulcerosa e la maggior parte dei casi sono stati segnalati negli adolescenti o nei giovani adulti di sesso maschile.
Il rischio potenziale dell’associazione di AZA o 6-MP e Zessly deve essere attentamente considerato.
Non è possibile escludere un rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con infliximab (vedere paragrafo 4.8).
Contenuto di sodio Zessly contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Tuttavia, Zessly viene diluito utilizzando una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
Ciò deve essere preso in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con regime controllato di sodio (vedere paragrafo 6.6).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Ci sono indicazioni che l’uso concomitante di metotrexato e altri immunomodulatori in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica e malattia di Crohn riduca la formazione di anticorpi contro l’infliximab ed aumenti le concentrazioni plasmatiche di infliximab.
Tuttavia i risultati non sono certi a causa dei limiti dei metodi utilizzati per il dosaggio di infliximab e degli anticorpi contro infliximab nel siero.
Non sembra che i corticosteroidi alterino la farmacocinetica di infliximab in modo clinicamente rilevante.
Non è raccomandata l’associazione di Zessly con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di Zessly, compresi anakinra e abatacept, (vedere paragrafo 4.4).
È raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati contemporaneamente a Zessly.
È inoltre raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati ai lattanti dopo l'esposizione in utero a infliximab per 12 mesi dopo la nascita.
Se i livelli sierici di infliximab non sono rilevabili nel lattante o la somministrazione di infliximab è stata limitata al primo trimestre di gravidanza, la somministrazione di un vaccino vivo può essere considerata più precocemente, se vi è un chiaro beneficio clinico per il singolo lattante (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di un vaccino vivo a un lattante in allattamento mentre la madre sta ricevendo infliximab non è raccomandata a meno che i livelli sierici di infliximab del lattante siano non rilevabili (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Gli agenti terapeutici infettivi non devono essere somministrati contemporaneamente a Zessly (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza L’infezione delle vie aeree superiori è stata la più comune reazione avversa (ADR) riportata negli studi clinici, riscontrata nel 25,3% dei pazienti trattati con infliximab rispetto al 16,5% dei pazienti di controllo.
Le più gravi ADR associate all’uso degli inibitori del TNF, riportate per infliximab, includono riattivazione del virus HBV, insufficienza cardiaca congestizia (CHF, Congestive Heart Failure), infezioni gravi (incluse sepsi, infezioni opportunistiche e TB), malattia da siero (reazioni di ipersensibilità ritardata), reazioni ematologiche, lupus eritematoso sistemico/sindrome simil-lupus, malattie demielinizzanti, eventi epatobiliari, linfoma, HSTCL, leucemia, carcinoma a cellule di Merkel, melanoma, neoplasia maligna pediatrica, sarcoidosi/reazione di tipo sarcoide, ascesso intestinale o perianale (nella malattia di Crohn) e gravi reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 sono elencate le ADR segnalate in corso di studi clinici, così come le reazioni avverse, alcune con esito fatale, riportate dopo la commercializzazione.
Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Effetti indesiderati in corso di studi clinici e dopo la commercializzazione

Infezioni ed infestazioni
Molto comune:	Infezione virale (es. influenza, infezione da herpes virus).
Comune:	Infezioni batteriche (es. sepsi, cellulite, ascesso).
Non comune:	Tuberculosi, infezioni fungine (es. candidiasi, onicomicosi).
Raro:	Meningite, infezioni opportunistiche (quali infezioni fungine invasive [pneumocistosi, istoplasmosi, aspergillosi, coccidioidomicosi, criptococcosi, blastomicosi] infezioni batteriche [micobatterica atipica, listeriosi, salmonellosi], e infezioni virali [citomegalovirus]), infezioni parassitarie, riattivazione di epatite B.
Non nota:	Infezione breakthrough da vaccino (dopo l’esposizione in utero a infliximab)*.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro:	Linfoma, linfoma non-Hodgkin, malattia di Hodgkin, leucemia, melanoma, tumore della cervice uterina.
Non nota:	Linfoma epatosplenico a cellule T (essenzialmente pazienti adolescenti e giovani adulti maschi con malattia di Crohn o colite ulcerosa), carcinoma a cellule di Merkel, sarcoma di Kaposi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Neutropenia, leucopenia, anemia, linfoadenopatia.
Non comune:	Trombocitopenia, linfopenia, linfocitosi.
Raro:	Agranulocitosi (compresi i lattanti esposti in utero a infliximab), porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, anemia emolitica, porpora trombocitopenica idiopatica.
Disturbi del sistema immunitario
Comune:	Sintomi delle vie respiratorie su base allergica.
Non comune:	Reazione anafilattica, sindrome simil-lupus, malattia da siero o reazione simil-malattia da siero.
Raro:	Shock anafilattico, vasculite, reazione simil-sarcoidotica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune:	Dislipidemia.
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione, insonnia.
Non comune:	Amnesia, ansia, confusione, sonnolenza, nervosismo.
Raro:	Apatia.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea.
Comune:	Vertigine, capogiro, ipoestesia, parestesia.
Non comune:	Convulsioni, neuropatia.
Raro:	Mielite trasversa, malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale (malattia simil-sclerosi multipla e neurite ottica), malattie demielinizzanti periferiche (come la sindrome di Guillain-Barré, le polineuropatie infiammatorie demielinizzanti croniche e le neuropatie motorie multifocali).
Non nota:	Accidenti cerebrovascolari in stretta associazione temporale con l’infusione.
Patologie dell’occhio
Comune:	Congiuntivite.
Non comune:	Cheratite, edema perioculare, orzaiolo.
Raro:	Endoftalmite.
Non nota:	Perdita transitoria della vista che si manifesta durante o entro 2 ore dall’infusione
Patologie cardiache
Comune:	Tachicardia, palpitazioni.
Non comune:	Insufficienza cardiaca (nuova insorgenza o peggioramento), aritmia, sincope, bradicardia.
Raro:	Cianosi, versamento pericardico.
Non nota:	Ischemia miocardica/infarto miocardico.
Patologie vascolari
Comune:	Ipotensione, ipertensione, ecchimosi, vampate di calore, rossore.
Non comune:	Ischemia periferica, tromboflebite, ematoma.
Raro:	Insufficienza circolatoria, petecchie, vasospasmo.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune:	Infezione delle alte vie respiratorie, sinusite.
Comune:	Infezione delle basse vie respiratorie (es. bronchite, polmonite),dispnea, epistassi.
Non comune:	Edema polmonare, broncospasmo, pleurite, versamento pleurico.
Raro:	Malattie polmonari interstiziali (incluso malattie rapidamente progressive, fibrosi polmonare e polmonite).
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Dolore addominale, nausea.
Comune:	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dispepsia, reflusso gastroesofageo, stipsi.
Non comune:	Perforazione intestinale, stenosi intestinale, diverticolite, pancreatite, cheilite.
Patologie epatobiliari
Comune:	Alterazioni della funzionalità epatica, aumento delle transaminasi.
Non comune:	Epatite, danno epatocellulare, colecistite.
Raro:	Epatite autoimmune, ittero.
Non nota:	Insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Nuova insorgenza o aggravamento di psoriasi, inclusa la forma pustolosa (essenzialmente palmo-plantare), orticaria, rash cutaneo, prurito, iperidrosi, secchezza cutanea, dermomicosi, eczema, alopecia.
Non comune:	Eruzione bollosa, seborrea, acne rosacea, papilloma cutaneo, ipercheratosi, anomala pigmentazione della cute.
Raro:	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, foruncolosi, dermatosi bollosa da IgA lineari (LABD), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazioni lichenoidi.
Non nota:	Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Artralgia, mialgia, lombalgia.
Patologie renali e urinarie
Comune:	Infezione del tratto urinario.
Non comune:	Pielonefrite.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Vaginite.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Reazioni correlate all’infusione, dolore.
Comune:	Dolore toracico, affaticamento, febbre, reazioni al sito di iniezione, brividi, edema.
Non comune:	Processo di cicatrizzazione alterato.
Raro:	Lesione granulomatosa.
Esami diagnostici
Non comune:	Autoanticorpo positivo.
Raro:	Alterazioni del fattore del complemento.

* compresa la tubercolosi bovina (infezione disseminata da BCG), vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni correlate all’infusione Negli studi clinici, una reazione correlata all’infusione è stata definita come ogni evento avverso verificatosi durante un’infusione o entro 1 ora dopo l’infusione.
Negli studi clinici di fase III, il 18% dei pazienti trattati con infliximab rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo, ha presentato una reazione correlata all’infusione.
Nel complesso, una più elevata proporzione di pazienti, che ha ricevuto la monoterapia con infliximab, ha presentato una reazione correlata con l’infusione rispetto ai pazienti che hanno ricevuto infliximab in concomitanza con immunomodulatori.
Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni correlate all’infusione e tutti i pazienti si sono ristabiliti con o senza terapia medica.
Dei pazienti trattati con infliximab che avevano una reazione all’infusione durante il periodo d’induzione, fino alla settimana 6, il 27% manifestava una reazione all’infusione durante il periodo di mantenimento, tra la settimana 7 e la settimana 54.
Dei pazienti che non hanno avuto una reazione all’infusione durante il periodo d’induzione, il 9% ha manifestato una reazione all’infusione durante il periodo di mantenimento.
In uno studio clinico in pazienti con artrite reumatoide, le infusioni venivano somministrate nell’arco di 2 ore per le prime 3 infusioni.
La durata delle infusioni successive poteva essere ridotta a non meno di 40 minuti in pazienti che non avevano manifestato reazioni gravi all’infusione.
In questo studio, il sessantasei per cento dei pazienti (686 su 1040) ha ricevuto almeno una infusione abbreviata della durata di 90 minuti o inferiore e il 44% dei pazienti (454 su 1040) ha ricevuto almeno una infusione abbreviata della durata di 60 minuti o inferiore.
Nei pazienti trattati con infliximab che hanno ricevuto almeno una infusione abbreviata, le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 15% dei pazienti e gravi reazioni all’infusione si sono verificate nello 0,4% dei pazienti.
In uno studio clinico in pazienti con la malattia di Crohn, sono state riscontrate reazioni correlate all’infusione nel 16,6% (27/163) dei pazienti che ricevevano infliximab in monoterapia, nel 5% (9/179) dei pazienti che ricevevano infliximab in combinazione con AZA e nel 5,6% (9/161) dei pazienti in trattamento con AZA in monoterapia.
Una reazione grave all’infusione (< 1%) si è verificata in un paziente in monoterapia con infliximab.
Nel periodo successivo alla commercializzazione, sono stati associati alla somministrazione di infliximab, dei casi di reazioni anafilattiche, come l’edema di laringe/faringe e severo broncospasmo e convulsioni (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati riportati casi di perdita transitoria della vista che si manifestano durante o entro 2 ore dall’infusione di infliximab.
Sono stati riportati eventi (alcuni ad esito fatale) di ischemia miocardica/infarto miocardico e aritmia, alcuni in stretta associazione temporale con l’infusione di infliximab; sono stati riportati anche accidenti cerebrovascolari in stretta associazione temporale con l’infusione di infliximab.
Reazioni all’infusione successive alla risomministrazione di infliximab È stato disegnato uno studio clinico nei pazienti con psoriasi da moderata a severa per valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia di mantenimento a lungo termine, in confronto con il ritrattamento con un regime di induzione di infliximab (massimo di quattro infusioni a 0, 2, 6 e 14 settimane) successivo al peggioramento della malattia.
I pazienti non ricevevano alcuna terapia immunosoppressiva concomitante.
Nel braccio di ritrattamento, il 4% (8/219) dei pazienti ha avuto esperienze di reazioni gravi all’infusione, verso < 1% (1/222) osservato nella terapia di mantenimento.
La maggioranza delle reazioni gravi all’infusione si verificava durante la seconda infusione alla settimana 2.
L’intervallo tra l’ultima dose di mantenimento e la prima dose di re-induzione variava tra 35-231 giorni.
I sintomi comprendevano, ma non erano limitati a, dispnea, orticaria, edema facciale e ipotensione.
In tutti i casi, il trattamento con infliximab è stato interrotto e/o un altro trattamento è stato adottato con la completa risoluzione dei segni e dei sintomi.
Ipersensibilità ritardata Negli studi clinici, le reazioni di ipersensibilità ritardata non sono state comuni e si sono verificate dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab inferiori ad 1 anno.
Negli studi sulla psoriasi, si sono verificate precocemente reazioni di ipersensibilità ritardata in corso di trattamento.
Segni e sintomi includevano mialgia e/o artralgia con febbre e/o rash, con alcuni pazienti che presentavano prurito, edema facciale, alla mano o alle labbra, disfagia, orticaria, mal di gola e cefalea.
Non sono disponibili dati sufficienti sull’incidenza di reazioni di ipersensibilità ritardata dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab superiori ad 1 anno, ma i dati, pur in numero limitato, derivanti dagli studi clinici suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilità ritardata all’aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio clinico della durata di 1 anno con infusioni ripetute in pazienti con malattia di Crohn, l’incidenza di reazioni derivanti dallo sviluppo di reazioni simili alla malattia da siero è stata del 2,4%.
Immunogenicità I pazienti che avevano sviluppato anticorpi verso infliximab manifestavano con maggiore probabilità reazioni derivanti dall’infusione (con una frequenza approssimativamente di 2-3 volte superiore).
L’uso concomitante di agenti immunosoppressori è sembrato ridurre la frequenza di reazioni correlate all’infusione.
In studi clinici nei quali sono state somministrate dosi singole e multiple di infliximab comprese tra 1 e 20 mg/kg, sono stati riscontrati anticorpi verso infliximab nel 14% dei pazienti sottoposti ad una qualsiasi terapia immunosoppressiva, e nel 24% dei pazienti senza terapia immunosoppressiva.
L’8% dei pazienti con artrite reumatoide trattati ripetutamente con il dosaggio raccomandato e con metotrexato hanno sviluppato anticorpi verso infliximab.
Nei pazienti con artrite psoriasica trattati al dosaggio di 5 mg/kg con o senza metotrexato, si sono sviluppati anticorpi complessivamente nel 15% dei pazienti (nel 4% dei pazienti che ricevevano metotrexato e nel 26% di pazienti che non ricevevano metotrexato al basale).
Nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto il trattamento di mantenimento mediamente il 3,3% dei pazienti che ricevevano immunosopressori e il 13,3% dei pazienti che non ricevevano immunosoppressori ha sviluppato anticorpi contro infliximab.
L’incidenza di anticorpi era di 2-3 volte superiore per i pazienti trattati episodicamente.
A causa di limiti metodologici, un test negativo non ha escluso la presenza di anticorpi verso infliximab.
Alcuni pazienti che hanno sviluppato titoli elevati di anticorpi verso infliximab hanno presentato una efficacia ridotta.
Nei pazienti affetti da psoriasi e trattati con infliximab in regime di mantenimento, in assenza di trattamento concomitante con immunomodulatori, circa il 28% ha sviluppato anticorpi verso infliximab (vedere paragrafo 4.4: “Reazioni all’infusione e ipersensibilità”).
Infezioni In pazienti in trattamento con infliximab sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse sepsi e polmonite, infezioni micotiche invasive, virali e altre infezioni opportunistiche.
Alcune di queste hanno avuto esito fatale.
Le infezioni opportunistiche più frequentemente riportate con una percentuale di mortalità > 5% includono pneumocistosi, candidiasi, listeriosi e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici, il 36% dei pazienti trattati con infliximab è stato trattato per infezioni, rispetto al 25% dei pazienti trattati con placebo.
In studi clinici sull’artrite reumatoide, l’incidenza di infezioni gravi inclusa la polmonite era maggiore nei pazienti trattati con infliximab e metotrexato rispetto a quelli trattati con il solo metotrexato, specialmente a dosi di 6 mg/kg o superiori (vedere paragrafo 4.4).
Tra le segnalazioni spontanee riportate nel periodo successivo alla commercializzazione, le infezioni sono la reazione avversa grave più comune.
Alcuni dei casi hanno avuto un esito fatale.
Quasi il 50% dei decessi riportati è stato associato ad infezione.
Sono stati riportati casi di tubercolosi, talvolta fatali, inclusi casi di tubercolosi miliare e di tubercolosi a localizzazione extrapolmonare (vedere paragrafo 4.4).
Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative In studi clinici effettuati con infliximab in cui sono stati trattati 5.780 pazienti, rappresentanti 5.494 pazienti/anno, sono stati rilevati 5 casi di linfomi e 26 casi di neoplasie diverse dal linfoma, rispetto a nessun caso di linfoma e 1 caso di neoplasia diversa da linfoma osservati nei 1.600 pazienti trattati con placebo rappresentanti 941 pazienti/anno.
In studi clinici di sicurezza a lungo termine fino a 5 anni effettuati con infliximab, rappresentanti 6.234 pazienti/anno (3.210 pazienti), sono stati riportati 5 casi di linfoma e 38 casi di neoplasie diverse dal linfoma.
Sono stati anche riportati casi di neoplasie maligne, incluso il linfoma, durante il periodo di commercializzazione (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio clinico esplorativo che ha coinvolto pazienti con COPD di grado da moderato a severo che erano o fumatori o ex fumatori, 157 pazienti adulti sono stati trattati con infliximab a dosi simili a quelle usate nella artrite reumatoide e nella malattia di Crohn.
Nove di questi pazienti hanno sviluppato neoplasie maligne, incluso 1 linfoma.
La durata mediana di un follow-up è stata di 0,8 anni (incidenza 5,7% [95% IC 2,65% - 10,6% ].
È stato riportato un caso di neoplasia maligna tra i 77 pazienti del gruppo di controllo (durata mediana di follow-up 0,8 anni; incidenza 1,3% [95% IC 0,03% - 7,0%]).
La maggioranza di tali neoplasie maligne riguardava il polmone o la testa e il collo.
Uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione ha riscontrato un aumento dell’incidenza di tumore della cervice uterina nelle donne con artrite reumatoide trattate con infliximab rispetto alle pazienti mai trattate con terapie biologiche o alla popolazione generale, comprese quelle di oltre 60 anni di età (vedere paragrafo 4.4).
In aggiunta, successivamente alla commercializzazione sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti trattati con infliximab, la grande maggioranza dei casi si sono verificati in pazienti affetti da malattia di Crohn e colite ulcerosa, la maggior parte dei pazienti erano adolescenti o giovani adulti di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza cardiaca In uno studio di fase II avente lo scopo di valutare infliximab nella CHF, è stata evidenziata una più elevata incidenza di mortalità dovuta al peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti trattati con infliximab in particolare in quelli trattati con la dose più elevata di 10 mg/kg (cioè il doppio della dose massima approvata).
In questo studio, 150 pazienti con CHF di classe III e IV NYHA (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 35%), sono stati trattati con 3 infusioni di infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg, o placebo in un periodo di 6 settimane.
A 38 settimane, 9 dei 101 pazienti trattati con infliximab (2 a 5 mg/kg e 7 a 10 mg/kg), sono deceduti mentre si è verificato un caso di decesso tra i 49 pazienti trattati con placebo.
Durante il periodo di commercializzazione sono stati riportati, in pazienti trattati con infliximab, casi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca, con e senza fattori scatenanti identificabili.
Durante il periodo di commercializzazione sono stati inoltre riportati casi di insufficienza cardiaca di nuova insorgenza, inclusa insufficienza cardiaca in pazienti senza pre-esistenti malattie cardiovascolari note.
Alcuni di questi pazienti erano di età inferiore ai 50 anni.
Eventi epatobiliari Negli studi clinici si sono osservati aumenti lievi o moderati di ALT e AST nei pazienti in trattamento con infliximab senza evoluzione verso un danno epatico severo.
Sono stati osservati aumenti di ALT ≥ 5 x Limiti Superiori alla norma (ULN) (vedere tabella 2).
Sono stati osservati aumenti di aminotransferasi (più comuni di ALT che di AST) in una maggior proporzione di pazienti in trattamento con infliximab che nei gruppi di controllo, sia quando infliximab veniva somministrato in monoterapia sia quando veniva somministrato in associazione con altri medicinali immunosoppressivi.
La gran parte delle anomalie relative alle aminotransferasi erano transitorie; comunque in un numero ridotto di pazienti si sono verificati aumenti prolungati.
In generale i pazienti che hanno sviluppato aumenti di ALT e AST erano asintomatici e le anomalie diminuivano o si risolvevano o proseguendo o interrompendo il trattamento con infliximab o cambiando la terapia concomitante.
Durante il periodo di sorveglianza post commercializzazione sono stati segnalati casi di ittero ed epatite, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune, in pazienti in trattamento con infliximab (vedere paragrafo 4.4).
Tabella 2: Numero di pazienti con aumentata attività di ALT negli studi clinici

Indicazione	Numero di pazienti³		Follow-up medio (settimane)⁴		≥ 3 x ULN		≥ 5 x ULN
Indicazione	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab
Artrite reumatoide¹	375	1087	58,1	58,3	3,2%	3,9%	0,8%	0,9%
Malattia di Crohn²	324	1034	53,7	54,0	2,2%	4,9%	0,0%	1,5%
Malattia di Crohn pediatrica	N/A	139	N/A	53,0	N/A	4,4%	N/A	1,5%
Colite ulcerosa	242	482	30,1	30,8	1,2%	2,5%	0,4%	0,6%
Colite ulcerosa pediatrica	N/A	60	N/A	49,4	N/A	6,7%	N/A	1,7%
Spondilite anchilosante	76	275	24,1	101,9	0,0%	9,5%	0,0%	3,6%
Artrite psoriasica	98	191	18,1	39,1	0,0%	6,8%	0,0%	2,1%
Psoriasi a placche	281	1175	16,1	50,1	0,4%	7,7%	0,0%	3,4%

¹ I pazienti nel gruppo placebo hanno ricevuto metotrexato mentre i pazienti nel gruppo infliximab hanno ricevuto sia infliximab che metotrexato.
² I pazienti del gruppo placebo nei 2 studi di Fase III sulla malattia di Crohn, hanno ricevuto una dose iniziale di 5 mg/kg di infliximab all’inizio dello studio e placebo nella fase di mantenimento.
I pazienti che sono stati randomizzati nel gruppo di mantenimento con placebo e successivamente passati a infliximab, sono stati inclusi nel gruppo di infliximab nell’analisi delle ALT.
Nello studio di Fase IIIb sulla malattia di Crohn, i pazienti nel braccio placebo hanno ricevuto AZA 2,5 mg/kg/die come controllo attivo, in aggiunta alle infusioni di infliximab placebo.
³ Numero di pazienti valutati per ALT.
⁴ Il follow-up medio è basato sui pazienti trattati.
Anticorpi antinucleari (ANA)/anticorpi anti-DNA a doppia elica (dsDNA) Circa metà dei pazienti trattati in studi clinici con infliximab che erano ANA negativi al basale sono diventati ANA positivi durante lo studio, rispetto a circa un quinto dei pazienti trattati con placebo.
Anticorpi anti-dsDNA sono stati recentemente rilevati in circa il 17% dei pazienti trattati con infliximab rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo.
Nell’ultima valutazione, il 57% dei pazienti trattati con infliximab è rimasto positivo agli anticorpi anti-dsDNA.
Comunque, segnalazioni di sindromi lupus e lupus simili restano non frequenti (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Pazienti con artrite reumatoide giovanile Infliximab è stato studiato in uno studio clinico che ha coinvolto 120 pazienti (intervallo di età: 4-17 anni) con artrite reumatoide giovanile in fase attiva indipendentemente dall’utilizzo di metotrexato.
I pazienti erano trattati con 3 o 6 mg/kg di infliximab come regime di induzione a 3 dosaggi (settimana 0, 2, 6 o settimana 14,16, 20 rispettivamente) seguite da una terapia di mantenimento ogni 8 settimane, in combinazione con metotrexato.
Reazioni all’infusione Le reazioni all’infusione si sono verificate nel 35% dei pazienti con artrite reumatoide giovanile che ricevevano 3 mg/kg rispetto al 17,5% dei pazienti che ricevevano 6 mg/kg.
Nel gruppo infliximab 3 mg/kg, 4 su 60 pazienti hanno presentato una grave reazione all’infusione e 3 pazienti hanno riportato una possibile reazione anafilattica (2 delle quali erano comprese nelle gravi reazioni all’infusione).
Nel gruppo che riceveva 6 mg/kg, 2 su 57 pazienti hanno mostrato una grave reazione all’infusione, uno dei quali ha avuto una possibile reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4).
Immunogenicità Il 38% dei pazienti che ricevevano 3 mg/kg ha sviluppato anticorpi verso infliximab rispetto al 12% dei pazienti che ricevevano 6 mg/kg.
I titoli di anticorpi erano notevolmente superiori nel gruppo che riceveva 3 mg/kg rispetto a quello che riceveva 6 mg/kg.
Infezioni Si sono verificate infezioni nel 68% (41/60) dei bambini che ricevevano 3 mg/kg per 52 settimane, nel 65% (37/57) dei bambini che ricevevano 6 mg/kg di infliximab per 38 settimane e nel 47% (28/60) dei bambini che ricevevano placebo per 14 settimane (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti pediatrici con malattia di Crohn Le seguenti reazioni avverse sono state riportate più comunemente nei pazienti pediatrici affetti da malattia di Crohn (vedere paragrafo 5.1) che nei pazienti adulti con malattia di Crohn: anemia (10,7%), sangue nelle feci (9,7%), leucopenia (8,7%), vampate di calore con arrossamento cutaneo (8,7%), infezioni virali (7,8%), neutropenia (6,8%), infezioni batteriche (5,8%) e reazioni allergiche coinvolgenti il tratto respiratorio (5,8%).
Inoltre, sono state riportate fratture ossee (6,8%), tuttavia, non è stata stabilita un’associazione causale.
Altre particolari considerazioni sono riportate di seguito.
Reazioni correlate all’infusione Il 17,5% dei pazienti randomizzati nello studio sulla malattia di Crohn pediatrica ha avuto esperienza di 1 o più reazioni all’infusione.
Non sono stati segnalati casi gravi di reazioni all’infusione e 2 soggetti nello studio sulla malattia di Crohn pediatrica hanno sviluppato reazioni anafilattiche non gravi.
Immunogenicità Anticorpi anti-infliximab sono stati rilevati in 3 (2,9%) dei pazienti pediatrici.
Infezioni Nello studio sulla malattia di Crohn pediatrica, infezioni sono state riportate nel 56,3% dei soggetti randomizzati trattati con infliximab.
Le infezioni sono state riportate con maggior frequenza nei soggetti che hanno ricevuto le infusioni ogni 8 settimane rispetto a quelli trattati ogni 12 settimane (73,6% e 38,0% rispettivamente), mentre le infezioni gravi sono state riportate in 3 soggetti nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e in 4 soggetti nel gruppo trattato ogni 12 settimane.
Le infezioni riportate più comunemente sono state infezione delle alte vie respiratorie e faringite.
L’ascesso era, tra le infezioni gravi, quello più comune.
Sono stati riportati 3 casi di polmonite (1 grave) e 2 casi di herpes zoster (entrambi non gravi).
Pazienti pediatrici con colite ulcerosa Complessivamente, le reazioni avverse riportate nello studio nei pazienti pediatrici con colite ulcerosa sono state generalmente in linea con quelle riportate negli studi in pazienti adulti con colite ulcerosa.
Nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica, le reazioni avverse più comuni sono state infezione del tratto respiratorio superiore, faringite, dolore addominale, febbre, e cefalea.
L’evento avverso più comune è stato un peggioramento della colite ulcerosa, la cui incidenza è stata più alta nei pazienti trattati ogni 12 settimane rispetto a quelli trattati ogni 8 settimane.
Reazioni correlate all’infusione Complessivamente, 8 (13,3%) dei 60 pazienti trattati hanno riportato una o più reazioni all’infusione, con 4 dei 22 pazienti (18,2%) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e 3 dei 23 pazienti (13,0%) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane.
Non sono state riportate reazioni serie all’infusione.
Tutte le reazioni all’infusione sono state di intensità lieve o moderata.
Immunogenicità Anticorpi anti-infliximab sono stati rilevati in 4 (7,7%) dei pazienti fino alla settimana 54.
Infezioni Le infezioni sono state riportate in 31 (51,7%) dei 60 pazienti trattati nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica e 22 (36,7%) hanno richiesto un trattamento antimicrobico orale o parenterale.
La proporzione dei pazienti con infezioni nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica è stata simile a quella dello studio nella malattia di Crohn pediatrica ma più alta rispetto alla proporzione negli studi in pazienti adulti con colite ulcerosa.
L’incidenza globale delle infezioni nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica è stata di 13/22 (59%) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e di 14/23 (60,9%) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane.
L’infezione del tratto respiratorio superiore (7/60 [12%]) e la faringite (5/60 [8%]) sono state le infezioni del sistema respiratorio riportate più frequentemente.
Infezioni serie sono state riportate nel 12% (7/60) di tutti i pazienti trattati.
In questo studio, ci sono stati più pazienti nel gruppo di età da 12 a 17 anni rispetto al gruppo di età da 6 a 11 anni (45/60 [75,0%]) vs.15/60 [25,0%]).
Sebbene il numero dei pazienti in ogni sottogruppo era troppo piccolo per fare qualsiasi conclusione definitiva riguardo all’effetto dell’età sugli eventi relativi alla sicurezza, c’è stata una più alta proporzione di pazienti con eventi avversi gravi e interruzione del trattamento causati da eventi avversi nel gruppo con età più bassa rispetto al gruppo con età più elevata.
Sebbene la proporzione di pazienti con infezioni era anche più alta nel gruppo con età più bassa, per le infezioni gravi, le proporzioni nei due gruppi erano simili.
La proporzione globale degli eventi avversi e delle reazioni all’infusione erano simili tra i gruppi di età da 6 a 11 anni e da 12 a 17 anni.
Esperienza post-commercializzazione La segnalazione spontanea nel periodo post-commercializzazione di gravi reazioni avverse nei pazienti pediatrici includeva neoplasie maligne, tra le quali linfoma epatosplenico a cellule T, alterazione transitoria degli enzimi epatici, sindromi simil-lupus e positività agli autoanticorpi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali Anziani Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’incidenza delle infezioni gravi era maggiore nei pazienti trattati con infliximab più metotrexato di 65 anni e oltre (11,3%) rispetto a quella nei pazienti al di sotto dei 65 anni di età (4,6%).
Nei pazienti trattati con solo metotrexato, l’incidenza delle infezioni gravi era del 5,2% nei pazienti di 65 anni ed oltre in confronto al 2,7% nei pazienti al di sotto dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono considerare l’uso di un adeguato metodo contraccettivo per prevenire la gravidanza e continuarne l’uso per almeno 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di Zessly.
Gravidanza Un numero moderato di dati raccolti in modo prospettico, su pazienti in gravidanza esposte a infliximab, con esiti noti su nati vivi, delle quali circa 1.100 esposte durante il primo trimestre, non ha evidenziato un aumento del tasso di malformazione nel neonato.
Sulla base di uno studio osservazionale condotto in nord Europa, è stato osservato un aumentato rischio (OR, IC 95%; valore p) per la sezione C (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), di nascita pretermine (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), di nati piccoli per età gestazionale (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) e di basso peso alla nascita (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) in donne esposte a infliximab durante la gravidanza (con o senza immunomodulatori/corticosteroidi, 270 gravidanze) rispetto alle donne esposte solamente a immunomodulatori e/o corticosteroidi (6.460 gravidanze).
Il potenziale contributo dell’esposizione a infliximab e/o la severità della malattia di base in questi esiti non è chiara.
A causa dell’inibizione del TNF_α, infliximab somministrato durante la gravidanza può alterare le normali risposte immunitarie del neonato.
In uno studio di tossicità sullo sviluppo effettuato sul topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente la funzionalità del TNF_α del topo, non è stata riscontrata né tossicità materna, né embriotossicità, né teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).
L’esperienza clinica disponibile è limitata.
Infliximab deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Infliximab passa attraverso la placenta ed è stato rilevato nel siero dei lattanti fino a 12 mesi dopo la nascita.
Dopo l’esposizione in utero a infliximab, i lattanti possono avere un rischio più elevato di infezione, compresa un’infezione disseminata grave che può avere un esito fatale.
La somministrazione di vaccini vivi (ad es.
il vaccino BCG) a lattanti esposti in utero a infliximab non è raccomandata per 12 mesi dopo la nascita (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Se i livelli sierici di infliximab non sono rilevabili nel lattante o la somministrazione di infliximab è stata limitata al primo trimestre di gravidanza, la somministrazione di un vaccino vivo può essere considerata più precocemente, se vi è un chiaro beneficio clinico per il singolo lattante.
Sono stati segnalati anche casi di agranulocitosi (vedere paragrafo 4.8).
Allattamento Dati limitati provenienti dalla letteratura pubblicata indicano che sono stati rilevati bassi livelli di infliximab nel latte materno a concentrazioni fino al 5% del livello del siero materno.
Infliximab è stato rilevato anche nel siero del lattante dopo esposizione ad infliximab attraverso il latte materno.
Mentre si prevede che l’esposizione sistemica in un lattante in allattamento sia bassa poiché infliximab è ampiamente degradato nel tratto gastrointestinale, la somministrazione di vaccini vivi a un lattante in allattamento mentre la madre sta ricevendo infliximab non è raccomandata a meno che i livelli sierici di infliximab del lattante siano non rilevabili.
L’uso di infliximab può essere preso in considerazione durante l’allattamento.
Fertilità Sono disponibili dati preclinici insufficienti per trarre conclusioni sugli effetti di infliximab sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Per le condizioni di conservazione fino a 30 °C prima della ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo°6.3.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

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