1.185,29 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: TOCILIZUMAB
Data ultimo aggiornamento:
13/03/2024
Tyenne in associazione con metotressato (MTX) è indicato per • il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX. • il trattamento dell’AR attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF). In questi pazienti Tyenne può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX. Tocilizumab ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando somministrato in associazione con metotressato. Tyenne è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) attiva in pazienti di età uguale o superiore a 12 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici (vedere paragrafo 4.2). Tyenne può essere somministrato come monoterapia (in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in associazione con MTX. Tyenne in associazione con metotressato (MTX) è indicato per il trattamento della poliartritre idiopatica giovanile (AIGp; fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di età uguale o superiore a 12 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX (vedere paragrafo 4.2). può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX. Tyenne è indicato per il trattamento dell’arterite a cellule giganti (ACG) in pazienti adulti.
Ciascuna penna pre-riempita contiene 162 mg di tocilizumab in 0,9 mL. Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, appartenente alla sottoclasse di immunoglobuline G1 (IgG1) e diretto contro i recettori dell’interleuchina-6 (IL-6) sia solubili che di membrana. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4). Posologia
- Tyenne in formulazione sottocutanea viene somministrato con l’ausilio di una penna pre-riempita monouso.
Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, della AIGs, della AIGp e/o dell’ACG.
La penna pre-riempita non deve essere usata per trattare pazienti pediatrici di età < 12 anni in quanto sussiste il potenziale rischio di iniezione intramuscolare dovuta alla presenza di uno strato di tessuto sottocutaneo più sottile.
La prima iniezione deve essere praticata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.
Tyenne può essere autoiniettato dal paziente o somministrato dal genitore/tutore soltanto qualora il medico lo ritenga opportuno e laddove il paziente o il genitore/tutore acconsenta al follow-up medico necessario e sia stato istruito sulla corretta tecnica di iniezione.
I pazienti che passano dalla terapia con tocilizumab in formulazione endovenosa alla somministrazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al momento della successiva dose endovenosa programmata, sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.
A tutti i pazienti trattati con Tyenne deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente.
Occorre valutare l’idoneità del paziente o del genitore/tutore all’uso sottocutaneo per il trattamento domiciliare e istruire i pazienti o i loro genitori/tutori a riferire a un operatore sanitario prima della somministrazione della dose successiva la comparsa di eventuali sintomi indicativi di una reazione allergica.
I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo 4.4).
Posologia AR La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta alla settimana.
Sono disponibili informazioni limitate sul passaggio di un paziente dalla terapia con tocilizumab formulazione endovenosa a tocilizumab formulazione sottocutanea a dose fissa.
Deve essere rispettato l’intervallo di somministrazione di una volta a settimana.
I pazienti che passano dalla formulazione endovenosa alla formulazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al posto della successiva dose endovenosa programmata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.
ACG La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta alla settimana in associazione a un ciclo di glucocorticoidi con dosaggio a scalare.
Tyenne può essere usato da solo dopo l’interruzione della terapia con glucocorticoidi.
Tyenne in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute (vedere paragrafo 4.4).
In considerazione della natura cronica della ACG, il trattamento oltre le 52 settimane deve essere guidato dall’attività della malattia, dalla discrezione dal parere del medico e dall’opinione del paziente.
AR e ACG Correzioni della dose dovute ad anormalità di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). • Anormalità degli enzimi epatici| Valori di laboratorio | Azione |
| Da >1 a 3 volte sopra il limite di norma (Upper Limit of Normal, ULN) | Modificare la dose di DMARD (AR) o di agenti immunomodulatori (ACG) concomitanti, se appropriato.
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, ridurre la frequenza del dosaggio di Tyenne a un’iniezione ogni due settimane o interrompere Tyenne fino a che l’alanina aminotransferasi (ALT) o l’aspartato aminotransferasi (AST) non si siano normalizzate.
Riprendere con un’iniezione settimanale o ogni due settimane, secondo quanto clinicamente appropriato. |
| Da >3 a 5 volte ULN | Interrompere la somministrazione di Tyenne fino a <3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da >1 a 3 volte ULN).
Per incrementi persistenti >3 volte ULN (confermati da un test ripetuto, vedere paragrafo 4.4), sospendere Tyenne. |
| >5 volte ULN | Sospendere Tyenne. |
• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 109/L.
| Valori di laboratorio(cellule x 109/L) | Azione |
| ANC > 1 | Mantenere la dose. |
| ANC da 0,5 a 1 | Interrompere la somministrazione di Tyenne.
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/L riprendere Tyenne alla dose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato. |
| ANC < 0,5 | Sospendere Tyenne. |
• Bassa conta piastrinica| Valori di laboratorio(cellule x 10³/mcL) | Azione |
| Da 50 a 100 | Interrompere la somministrazione di Tyenne.
Quando la conta piastrinica è >100 x 10³/mcL riprendere Tyenne alla dose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato. |
| <50 | Sospendere Tyenne. |
AR e ACG Dose dimenticata Se un paziente che sta assumendo settimanalmente Tyenne salta una iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere direttamente la dose programmata successiva.
Se un paziente che sta assumendo Tyenne a settimane alterne dimentica una iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quelle successive come programmato.
Popolazioni particolari Anziani Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio in pazienti anziani di età > 65 anni.
Compromissione renale Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).
La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.
Compromissione epatica Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.
Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio.
Pazienti pediatrici La sicurezza e l’efficacia della formulazione sottocutanea di tocilizumab nei bambini da zero a meno di 1 anno non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
La modifica della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo.
Tocilizumab può essere usato in monoterapia o in associazione con MTX.
Pazienti affetti da AIGs La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 12 anni è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.
La penna pre-riempita non deve essere usata per trattare pazienti pediatrici di età < 12 anni.
I pazienti devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con Tyenne per via sottocutanea.
Pazienti affetti da AIGp La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 12 anni è di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 3 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.
La penna pre-riempita non deve essere usata per trattare pazienti pediatrici di età < 12 anni.
Aggiustamenti della dose dovuti ad anomalie di laboratorio (AIGs e AIGp) Se appropriato, è necessario modificare la dose o interrompere la somministrazione della terapia concomitante con MTX e/o con altri medicinali e sospendere il trattamento con tocilizumab finché non sia stata valutata la situazione clinica.
Poiché l’AIGs e l’AIGp si associano a molte comorbilità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere il trattamento con Tyenne per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.
• Anomalie negli enzimi epatici| Valore di laboratorio | Azione |
| Da > 1 a 3 volte ULN | Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
In caso di aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere il trattamento con Tyenne fino alla normalizzazione dei livelli di ALT/AST. |
| Da > 3 a 5 volte ULN | Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
Interrompere la somministrazione di Tyenne fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni di cui sopra da > 1 a 3 volte ULN. |
| > 5 volte ULN | Interrompere il trattamento con Tyenne.
La decisione di interrompere il trattamento con Tyenne nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente. |
• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)| Valore di laboratorio(cellule x 109/L) | Azione |
| ANC > 1 | Mantenere la dose. |
| ANC da 0,5 a 1 | Sospendere la somministrazione di Tyenne.
Quando la ANC si innalza a > 1 x 10 9/L, riprendere il trattamento con Tyenne. |
| ANC < 0,5 | Interrompere il trattamento con Tyenne.
La decisione di interrompere il trattamento con Tyenne nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente. |
• Bassa conta piastrinica| Valore di laboratorio (cellule x 10³/mcL) | Azione |
| Da 50 a 100 | Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
Sospendere la somministrazione di Tyenne.
Quando la conta piastrinica è > 100 x 10³/mcL, riprendere il trattamento con Tyenne. |
| < 50 | Interrompere il trattamento con Tyenne.
La decisione di interrompere il trattamento con Tyenne nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente. |
La riduzione della frequenza di somministrazione di tocilizumab per anomalie di laboratorio non è stata studiata nei pazienti affetti da AIGs o AIGp.
La sicurezza e l’efficacia di tocilizumab in formulazione sottocutanea nei bambini affetti da condizioni diverse dall’AIGs o dall’AIGp non sono state stabilite.
I dati disponibili con la formulazione endovenosa suggeriscono che il miglioramento clinico si osserva entro 12 settimane dall’inizio del trattamento con tocilizumab.
Occorre attentamente riconsiderare se continuare la terapia in un paziente che non mostri miglioramenti in questo lasso di tempo.
Dose saltata Se un paziente affetto da AIGs che sta assumendo settimanalmente Tyenne ha saltato un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose programmata, questi deve essere istruito ad assumere la dose saltata il giorno programmato successivo.
Se un paziente che sta assumendo Tyenne a settimane alterne ha saltato un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose programmata, questi deve essere istruito ad assumere la dose saltata immediatamente e quella seguente il giorno programmato successivo.
Se un paziente affetto da AIGp ha saltato un’iniezione sottocutanea di Tyenne e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose programmata, la dose saltata deve essere somministrata non appena il paziente se ne ricorda e quella successiva deve essere iniettata regolarmente nel giorno e all’ora previsti.
Se un paziente ha saltato un’iniezione sottocutanea di Tyenne e sono trascorsi più di 7 giorni dalla dose programmata oppure il paziente non è sicuro di quando iniettare Tyenne, è necessario rivolgersi al medico o al farmacista.
Modo di somministrazione Tyenne è per uso sottocutaneo.
Dopo un adeguato addestramento sulla tecnica di iniezione e se il medico lo ritiene opportuno, i pazienti potranno autoiniettarsi Tyenne.
L’intero contenuto (0,9 mL) della penna pre-riempita deve essere somministrato come iniezione sottocutanea.
I siti di iniezione raccomandati (addome, cosce e parte superiore del braccio) devono essere alternati e le iniezioni non devono mai essere somministrate su nei, cicatrici o zone in cui la cute si presenta dolente, livida, arrossata, indurita o non integra.
La penna pre-riempita non deve essere agitata.
Le istruzioni complete relative alla somministrazione di Tyenne in penna pre-riempita sono fornite nel foglio illustrativo, vedere paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tocilizumab in formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa.
Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Infezioni In pazienti in terapia con agenti immunosoppressori incluso tocilizumab sono state riportate infezioni gravi e a volte fatali (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Il trattamento con tocilizumab non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un’infezione severa, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8).
Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l’uso di tocilizumab nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e patologia polmonare interstiziale) che possono predisporre i pazienti alle infezioni.
Si raccomanda un attento monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con agenti immunosoppressori come tocilizumab, poiché segni e sintomi di un’infiammazione acuta possono risultare mitigati a causa della soppressione dei reagenti di fase acuta.
Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione.
I pazienti e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e un trattamento adeguato.
Tubercolosi Come raccomandato per altre terapie biologiche, prima di iniziare la terapia con tocilizumab tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per escludere un’infezione tubercolare (TBC) latente.
I pazienti con TBC latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di assumere tocilizumab.
Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di risultati falsi negativi dei test cutaneo della tubercolina ed ematico dell’interferone-gamma per l’infezione tubercolare, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
I pazienti e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, si verificano durante o dopo la terapia con tocilizumab.
Riattivazione virale Riattivazione virale (ad esempio virus dell’epatite B) è stata riportata durante le terapie con farmaci biologici per il trattamento dell’AR.
Negli studi clinici con tocilizumab, i pazienti risultati positivi allo screening per l’epatite sono stati esclusi.
Complicanze della diverticolite Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente in pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).
Tocilizumab deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite.
I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che può essere associata a perforazione gastrointestinale.
Reazioni di ipersensibilità In associazione al trattamento con tocilizumab sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi (vedere paragrafo 4.8).
Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante il precedente trattamento con tocilizumab, sebbene abbiano ricevuto premedicazione con steroidi ed antistaminici.
Se si verifica una reazione anafilattica o un’altra severa reazione di ipersensibilità, la somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta immediatamente, deve essere iniziata una terapia appropriata e tocilizumab deve essere interrotto in modo permanente.
Epatopatia attiva e compromissione epatica Il trattamento con tocilizumab, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi a rialzi delle transaminasi epatiche; occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Epatotossicità Durante il trattamento con tocilizumab sono stati osservati comunemente rialzi transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8).
Un’aumentata frequenza di tali rialzi è stata rilevata quando tocilizumab è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX).
Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.
Durante il trattamento con tocilizumab è stato osservato severo danno epatico indotto da farmaco, tra cui insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8).
Casi di danno epatico severo si sono verificati tra le 2 settimane e oltre i 5 anni successivi all’inizio del trattamento con tocilizumab.
Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno comportato il trapianto di fegato.
I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente al medico in caso di manifestazione di segni e sintomi di danno epatico.
Occorre cautela nel considerare l’avvio del trattamento con tocilizumab in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST >1,5 volte ULN.
Nei pazienti con ALT o AST al basale >5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato.
Nei pazienti affetti da AR, ACG, AIGp e AIGs, i valori di ALT/AST devono essere monitorati ogni 48 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane.
Per le modifiche raccomandate in base ai livelli delle transaminasi, ivi inclusa la sospensione del trattamento con tocilizumab, vedere il paragrafo 4.2.
Per incrementi di ALT o AST >3-5 volte ULN il trattamento con tocilizumab deve essere interrotto.
Anormalità ematologiche In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8).
Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF.
Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una ANC inferiore a 2 x 109/L.
Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento con tocilizumab in pazienti che presentano una bassa conta piastrinica (cioè conta piastrinica <100 x 10³/mcL).
Nei pazienti che sviluppano una ANC <0,5 x 109/L o una conta piastrinica <50 x 10³/mcL, il proseguimento del trattamento non è raccomandato.
Una neutropenia severa può essere associata a un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene ad oggi non vi sia stata una chiara associazione tra la riduzione dei livelli dei neutrofili e l’insorgenza di infezioni gravi negli studi clinici con tocilizumab.
Nei pazienti affetti da AR e ACG i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4-8 settimane dopo l’inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica.
Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2.
Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp, i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda somministrazione e successivamente, secondo la buona pratica clinica (vedere paragrafo 4.2).
Parametri lipidici Sono stati osservati rialzi nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).
Nella maggior parte dei pazienti non c’è stato un incremento dell’indice aterogenico, e l’incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.
Nei pazienti affetti da AR e ACG i parametri lipidici devono essere valutati a 4-8 settimane dall’inizio della terapia con tocilizumab.
Per il trattamento dell’iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.
Disordini neurologici I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l’insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale.
Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a tocilizumab.
Neoplasie Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato.
I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie.
Vaccinazioni Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con tocilizumab poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica.
In uno studio randomizzato in aperto, i pazienti adulti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab e MTX sono stati in grado di produrre una risposta efficace sia al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente che al vaccino tossoide del tetano, paragonabile alla risposta osservata nei pazienti trattati con solo MTX.
In tutti i pazienti, e in particolare negli anziani, prima di iniziare la terapia con tocilizumab si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.
L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia con tocilizumab deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori.
Rischio cardiovascolare I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disordini cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia).
Associazione con antagonisti del TNF Non c’è esperienza sull’uso di tocilizumab unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per i pazienti affetti da AR.
L’uso di tocilizumab non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici.ACG Tocilizumab in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute, in quanto l’efficacia in questo contesto non è stata stabilita.
I glucocorticoidi devono essere somministrati in base al giudizio medico e alle linee guida per la pratica clinica.
AIGs La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una patologia severa potenzialmente letale che può svilupparsi nei pazienti affetti da AIGs.
Nell’ambito degli studi clinici, tocilizumab non è stato studiato nei pazienti durante episodi di MAS attiva.
Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 0,9 mL, cioè essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg di tocilizumab con 10-25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a MTX.
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumab in pazienti affetti da AR.
Nei pazienti affetti da ACG la dose cumulativa di corticosteroidi non ha fatto osservare alcun effetto sull’esposizione a tocilizumab.
L’espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL-6, che stimolano l’infiammazione cronica.
Pertanto, l’espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come tocilizumab.
Gli studi condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL-6 causa una riduzione dell’espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.
Tocilizumab normalizza l’espressione di questi enzimi.
In uno studio in pazienti con AR, i livelli di simvastatina (CYP3A4) si sono ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab, a livelli simili, o lievemente superiori, a quelli osservati nei volontari sani.
Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali metilprednisolone, desametasone (con la possibilità della sindrome da sospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché può essere necessario un incremento della dose per mantenere l’effetto terapeutico.
In considerazione della sua lunga emivita (t1/2) di eliminazione, l’effetto di tocilizumab sull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza deriva dai 4510 pazienti esposti a tocilizumab negli studi clinici; la maggior parte di questi pazienti ha preso parte a studi sulla AR (n = 4 009), mentre i restanti dati derivano da studi sulla ACG (n = 149), sulla AIGp (n = 240) e sulla AIGs (n = 112).
Il profilo di sicurezza di tocilizumab in queste due indicazioni si conferma simile e indifferenziato.
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente riportate sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT.
Le più gravi ADR sono state infezioni gravi, complicanze della diverticolite e reazioni di ipersensibilità.
Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse Le ADR osservate con tocilizumab negli studi clinici e/o nell’esperienza post-marketing basate su segnalazioni spontanee, casi in letteratura e casi tratti da programmi di studi non interventistici sono elencate nella Tabella 1 e presentate per classe sistemico-organica secondo MedDRA.
La categoria di frequenza corrispondente di ogni ADR si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000) o molto raro (<1/10 000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Elenco delle ADR verificatesi nei pazienti trattati con tocilizumab | MedDRA Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza con termine preferito |
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni delle vie aeree superiori | Cellulite, polmonite, herpes simplex orale, herpes zoster | Diverticolite | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Leucopenia, neutropenia ipofibrinogenemia | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | Anafilassi (fatale)1, 2, 3 |
| Patologie endocrine | | | Ipotiroidismo | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipercolesterolemia* | | Ipertrigliceridemia | |
| Patologie del sistema nervoso | | Cefalea, capogiro | | |
| Patologie dell’occhio | | Congiuntivite | | |
| Patologie vascolari | | Ipertensione | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Tosse, dispnea | | |
| Patologie gastrointestinali | | Dolore addominale, ulcerazione della bocca, gastrite | Stomatite, ulcera gastrica | |
| Patologie epatobiliari | | | | Danno epatico da trattamento, epatite, ittero.
Molto raro: insufficienza epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Eruzione cutanea, prurito, orticaria | | Sindrome di StevensJohnson³ |
| Patologie renali e urinarie | | | Litiasi renale | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione correlata al sito di iniezione | Edema periferico, reazioni di ipersensibilità | | |
| Esami diagnostici | | Transaminasi epatiche aumentate, peso aumentato,bilirubina totale aumentata* | | |
*Include aumenti raccolti nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo riportato sotto) ¹ Vedere paragrafo 4.3 ² Vedere paragrafo 4.4 ³ Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata negli studi clinici controllati.
La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% calcolato sulla base del numero totale di pazienti esposti a TCZ negli studi clinici.
AR (Uso sottocutaneo) La sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea nel trattamento dell’AR comprende uno studio in doppio cieco, controllato e multicentrico, denominato SC-I.
SC-I è stato uno studio di non inferiorità che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab 162 mg somministrato ogni settimana rispetto a tocilizumab 8 mg/kg somministrato per via endovenosa in 1 262 pazienti affetti da AR.
A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo.
La sicurezza e l’immunogenicità osservate con tocilizumab somministrato per via sottocutanea erano in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab in formulazione endovenosa e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse al farmaco (vedere Tabella 1).
Nei bracci sottocutanei è stata riscontrata una frequenza maggiore di reazioni correlate al sito di iniezione rispetto alle iniezioni sottocutanee di placebo nei bracci endovenosi Reazioni correlate al sito di iniezione Nello studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, la frequenza delle reazioni correlate al sito di iniezione è risultata pari al 10,1% (64/631) e al 2,4% (15/631) rispettivamente per le iniezioni settimanali di tocilizumab in formulazione sottocutanea e di placebo in formulazione sottocutanea (gruppo endovenoso).
Tali reazioni (comprendenti eritema, prurito, dolore ed ematoma) sono state di gravità da lieve a moderata.
Per la maggior parte si sono risolte senza ricorrere ad alcun trattamento e per nessuna di queste si è resa necessaria l’interruzione della terapia.
Anormalità ematologiche Neutrofili Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L nel 2,9% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.
Non è emersa una chiara associazione tra le riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L e la comparsa di infezioni gravi.
Piastrine Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, in nessuno dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 10³/mcL.
Aumenti delle transaminasi epatiche Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, è stato registrato un aumento di ALT e AST ≥ 3 volte ULN rispettivamente nel 6,5% e nell’1,4% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.
Parametri lipidici Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, il 19% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 9% in trattamento con la dose sottocutanea settimanale che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).
AIGs (Uso sottocutaneo) Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stato valutato in 51 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) affetti da AIGs.
In generale, i tipi di reazioni avverse al farmaco registrate nei pazienti affetti da AIGs sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (vedere paragrafo “Effetti indesiderati” di cui sopra).
Infezioni Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGs trattati con tocilizumab per via sottocutanea è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGs trattati con tocilizumab per via endovenosa.
Reazioni correlate al sito di iniezione (ISR) Nello studio sulla formulazione sottocutanea (WA28118), complessivamente il 41,2% (21/51) dei pazienti affetti da AIGs ha manifestato ISR a tocilizumab per via sottocutanea.
Le ISR più comuni sono state eritema, prurito, dolore e gonfiore in corrispondenza del sito di iniezione.
La maggior parte delle ISR segnalate era rappresentata da eventi di grado 1.
Tutte le ISR riferite sono state non gravi e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse il dosaggio.
Anomalie di laboratorio Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione sottocutanea (WA28118), il 23,5% dei pazienti trattati con tocilizumab SC ha evidenziato una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L.
Nel 2% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea sono state registrate riduzioni delle conte piastriniche al di sotto di 100 x 10³/mcL.
Il 9,8% e il 4,0% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN.
Parametri lipidicio Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione sottocutanea (WA28118), il 23,4% e il 35,4% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.
AIGp (Uso sottocutaneo) Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stato anche valutato in 52 pazienti pediatrici affetti da AIGp.
L’esposizione totale dei pazienti a tocilizumab in tutta la popolazione esposta affetta da AIGp si è attestata a 184,4 anni-paziente per tocilizumab per via endovenosa e a 50,4 anni-paziente per tocilizumab per via sottovutanea.
In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AIGp è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab, fatta eccezione per le ISR (vedere Tabella 1).
I pazienti affetti da AIGp hanno manifestato ISR dopo le iniezioni di tocilizumab per via sottocutanea con maggiore frequenza rispetto ai pazienti affetti da AR dell’adulto.
Infezioni Nello studio su tocilizumab per via sottocutanea, il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGp trattati con tocilizumab per via sottocutanea è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGp trattati con tocilizumab per via endovenosa.
Reazioni correlate al sito di iniezione Nel complesso, il 28,8% (15/52) dei pazienti affetti da AIGp ha manifestato ISR a tocilizumab per via sottocutanea.
Queste ISR si sono verificate nel 44% dei pazienti di peso ≥ 30 kg, rispetto al 14,8% dei pazienti di peso inferiore a 30 kg.
Le ISR più comuni sono state eritema, gonfiore, ematoma, dolore e prurito in corrispondenza del sito di iniezione.
Tutte le ISR segnalate erano eventi non gravi di Grado 1 e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.
Anomalie di laboratorio Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta a tocilizumab è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L nel 15,4% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea.
Il 9,6% e il 3,8% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN.
Nessun paziente trattato con tocilizumab per via sottocutanea ha evidenziato una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 10³/mcL.
Parametri lipidici Nello studio sulla formulazione sottocutanea, il 14,3% e il 12,8% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento durante il trattamento in studio.
ACG (Uso sottocutaneo) La sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stata valutata in uno studio di fase III (WA28119) condotto su 251 pazienti affetti da ACG.
La durata totale in anni-paziente nell’intera popolazione esposta a tocilizumab è stata di 138,5 anni-paziente durante la fase dello studio controllata con placebo e in doppio cieco della durata di 12 mesi.
Il profilo di sicurezza complessivo osservato nei gruppi trattati con tocilizumab è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab (vedere Tabella 1).
Infezioni La frequenza di eventi di infezione/infezione severa è risultata ben bilanciata tra il gruppo tocilizumab settimanale (200,2/9,7 eventi ogni 100 anni-paziente) vs.
gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare (156,0/4,2 eventi ogni 100 anni-paziente) e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (210,2/12,5 eventi ogni 100 anni paziente).
Reazioni correlate al sito di iniezione Nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale, complessivamente il 6% (6/100) dei pazienti ha segnalato una reazione avversa in corrispondenza del sito dell’iniezione sottocutanea.
Nessuna reazione correlata al sito di iniezione è stata riferita come evento avverso severa o ha imposto l’interruzione del trattamento.
Anormalità ematologiche Neutrofili Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, è stata rilevata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L nel 4% dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale.
Questo dato non è stato osservato in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.
Piastrine Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, un paziente (1%, 1/100) del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha fatto rilevare un singolo evento transitorio di riduzione della conta piastrinica < 100 x 10³/mcL che non si è associato a eventi emorragici.
La riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/mcL non è stata osservata in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.
Aumenti delle transaminasi epatiche Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, il 3% dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di ALT ≥ 3 volte ULN, contro il 2% dei pazienti del gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nessun paziente del gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare.
L’1% dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di AST > 3 volte ULN, contro nessun paziente dei gruppi placebo più prednisone a scalare.
Parametri lipidici Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, il 34% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 15% che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) nel braccio tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale.
AR (Uso endovenoso) La sicurezza di tocilizumab è stata studiata in 4 studi controllati con placebo (studi II, III, IV e V), 1 studio controllato con mTX (studio I) e nei rispettivi periodi di estensione (vedere paragrafo 5.1).
Il periodo controllato in doppio cieco è stato di 6 mesi in quattro studi (studi I, III, IV e V) ed è stato fino a 2 anni in uno studio (studio II).
Negli studi controllati in doppio cieco, 774 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 4 mg/kg in associazione a MTX, 1870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in associazione a MTX o altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in monoterapia.
La popolazione esposta a lungo termine include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di tocilizumab o nel periodo di controllo in doppio cieco o nella fase di estensione in aperto degli studi.
Dei 4 009 pazienti inclusi in questa popolazione, 3 577 hanno ricevuto il trattamento per almeno 6 mesi, 3 296 per almeno un anno, 2 806 hanno ricevuto il trattamento per almeno 2 anni e 1 222 per 3 anni.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Infezioni Negli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD.
Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di tocilizumab è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente.
Negli studi clinici controllati a sei mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD.
Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tocilizumab e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX.
Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni gravi (batteriche, virali e fungine) è stata di 4,7 eventi ogni 100 anni-paziente.
Tra le infezioni gravi riferite, alcune con esito fatale, vi sono state tubercolosi attiva, che si poteva presentare con malattia intrapolmonare o extrapolmonare, infezioni polmonari invasive, incluse candidosi, aspergillosi, coccidioidomicosi e pneumocistosi, polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi e artrite batterica.
Sono stati riferiti casi di infezioni opportunistiche.
Patologia polmonare interstiziale La funzionalità polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni.
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale.
Perforazione gastrointestinale Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con tocilizumab.
Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente.
I casi di perforazione gastrointestinale con tocilizumab sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi.
Reazioni correlate all’infusione Negli studi clinici controllati a sei mesi, eventi avversi associati all’infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione) sono stati riferiti dal 6,9% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD.
Gli eventi rilevati durante l’infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria).
Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento.
La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 8 pazienti su 4 009, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg.
Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 56 pazienti su 4 009 (1,4%) trattati con tocilizumab nel corso degli studi clinici controllati e in aperto.
Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.4).
Dopo l’autorizzazione al commercio del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con tocilizumab per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
Anormalità ematologiche Neutrofili Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L si è verificata nel 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <0,1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD.
Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC <1 x 109/L tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia.
Riduzioni al di sotto di 0,5 x 109/L sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD.
Sono state riportate infezioni associate a neutropenia.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Piastrine Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/mcL si è verificata nell’1,7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD.
Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia.
Aumenti delle transaminasi epatiche Negli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST >3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5% dei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab più DMARD rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD.
L’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a tocilizumab in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti.
Aumenti di ALT/AST >5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7% dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati con tocilizumab più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab.
Durante il periodo di doppio cieco controllato, l’incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2% nei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab + DMARD.
Un totale di 5,8% dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da >1 a 2 x ULN e lo 0,4% ha avuto un rialzo di >2 x ULN.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Parametri lipidici Negli studi clinici controllati a sei mesi, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL.
Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24% dei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥6,2 mmol/L, con un 15% che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥4,1 mmo/L.
Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Neoplasie I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a tocilizumab.
Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine.
Reazioni cutanee Nell’utilizzo successivo alla commercializzazione sono state riportate segnalazioni rare di Sindrome di Stevens-Johnson.
Immunogenicità Durante il trattamento con tocilizumab possono svilupparsi anticorpi anti-tocilizumab.
Si può osservare una correlazione tra sviluppo anticorpale e risposta clinica o eventi avversi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.
Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tocilizumab in donne in gravidanza.
Uno studio condotto su animali ha evidenziato un rischio aumentato di aborto spontaneo/morte embrio-fetale a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Tocilizumab non deve essere usato in gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento Non è noto se tocilizumab sia escreto nel latte materno.
L’escrezione di tocilizumab nel latte non è stata studiata negli animali.
La decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con tocilizumab deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con tocilizumab per la donna.
Fertilità I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con tocilizumab. Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).
Non congelare.
Tenere la penna pre-riempita nell’imballaggio esterno per proteggerla dalla luce.
Una singola penna pre-riempita può essere conservata a temperature fino a un massimo di 25 °C per un singolo periodo fino a 14 giorni.
La penna pre-riempita deve essere protetta dalla luce e gettata se non utilizzata entro il periodo di 14 giorni.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
