TRIOSSIDO DI ARSENICO ME 10F
3.944,48 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: ARSENICO TRIOSSIDO
Data ultimo aggiornamento: 09/02/2022
Triossido di arsenico medac è indicato per l’induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da: • leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (conta leucocitaria ≤10 x 10³/mcL) in associazione ad acido all-trans retinoico (ATRA) • LPA recidivata/refrattaria (il trattamento precedente deve aver incluso un retinoide e chemioterapia) caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o dalla presenza del gene leucemia promielocitica/recettore alfa dell’acido retinoico (PML/RARα). Il tasso di risposta a triossido di arsenico di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non è stato esaminato.
Ogni mL di concentrato contiene 1 mg di triossido di arsenico. Un flaconcino da 10 mL contiene 10 mg di triossido di arsenico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Triossido di arsenico medac deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute e delle procedure speciali di monitoraggio descritte nel paragrafo 4.4.
Posologia La dose consigliata è la stessa per adulti ed anziani.
LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi Programma del trattamento d’induzione Triossido di arsenico medac deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa (complete remission, CR).
Se la CR non si verifica entro il 60° giorno, la somministrazione deve essere interrotta.
Programma del trattamento di consolidamento Triossido di arsenico medac deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die 5 giorni a settimana.
Il trattamento deve essere proseguito per 4 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli.
LPA recidivata/refrattaria Programma del trattamento d’induzione Triossido di arsenico medac deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla CR (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche).
Se la CR non si verifica entro il 50 giorno, la somministrazione deve essere interrotta.
Programma del trattamento di consolidamento Il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia d’induzione.
Triossido di arsenico medac deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata 5 giorni la settimana, seguita da 2 giorni di sospensione e ripetuta per 5 settimane.
Differimento, modifica e nuovo inizio della somministrazione Il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere temporaneamente interrotto prima della fine prevista della terapia ogniqualvolta si osservi una tossicità di Grado 3 o maggiore secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute e la si giudichi possibilmente correlata al trattamento con Triossido di arsenico medac.
I pazienti che presentano queste reazioni che sono considerate correlate a Triossido di arsenico medac devono riprendere il trattamento solo dopo la risoluzione dell’evento tossico o il recupero delle condizioni basali dalla anomalia che ha provocato l’interruzione.
In tali casi, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente.
Se l’evento tossico non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale.
I pazienti che manifestano una tossicità ricorrente devono essere esclusi dal trattamento.
Per quanto riguarda l’elettrocardiogramma (ECG), le anomalie elettrolitiche e l’epatotossicità, vedere paragrafo 4.4.
Popolazioni speciali Compromissione epatica Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con Triossido di arsenico medac, si consiglia cautela nell’uso di Triossido di arsenico medac nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).
Compromissione renale Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell’uso di Triossido di arsenico medac in questo tipo di pazienti.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Triossido di arsenico medac nei bambini e adolescenti di età fino a 17 anni non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili per i bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 16 anni sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Per i bambini di età inferiore a 5 anni non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Triossido di arsenico medac deve essere somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore.
La durata dell’infusione può essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie.
Non è necessario un catetere venoso centrale.
A causa dei sintomi connessi alla patologia, sarà necessario procedere al ricovero dei pazienti all’inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio più frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi più frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione.
Sindrome da attivazione leucocitaria (sindrome da differenziazione LPA) Il 27% dei pazienti affetti da LPA nel setting recidivato/refrattario trattati con triossido di arsenico ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi.
Questa sindrome può rivelarsi fatale.
Nei pazienti con LPA di nuova diagnosi trattati con triossido di arsenico e ATRA, la sindrome da differenziazione LPA è stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi.
Al manifestarsi dei primi segni clinici (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, reperti anomali all’auscultazione toracica o anomalie radiografiche), il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere temporaneamente interrotto e deve essere cominciato immediatamente il trattamento con steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria.
Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o più, fino alla remissione dei segni e sintomi.
Se clinicamente giustificato/necessario, si consiglia anche una terapia diuretica concomitante.
La maggioranza dei pazienti non richiede l’interruzione permanente della terapia con Triossido di arsenico medac durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA.
Non appena i segni e sintomi risultano attenuati, il trattamento con Triossido di arsenico medac può essere ripreso a una dose pari alla metà della dose precedente per i primi 7 giorni.
Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, Triossido di arsenico medac può essere ripreso al dosaggio pieno.
Se i sintomi si ripresentano, Triossido di arsenico medac deve essere ridotto al dosaggio precedente.
Per prevenire lo sviluppo di una sindrome da differenziazione LPA durante il trattamento d’induzione, può essere somministrato prednisone (0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per l’intera durata del trattamento d’induzione) dal 1° giorno di somministrazione di Triossido di arsenico medac al termine della terapia d’induzione nei pazienti con LPA.
Si consiglia di astenersi dall’aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l’assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a Triossido di arsenico medac.
L’esperienza successiva all’immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si può verificare in pazienti affetti da altre neoplasie.
Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra.
Anomalie dell’ECG Triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e blocco atrioventricolare completo.
Il prolungamento del tratto QT può portare ad un’aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che può essere fatale.
Un precedente trattamento con antracicline può aumentare il rischio del prolungamento QT.
Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali che prolungano il tratto QT (quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es.
chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es.
tioridazina), gli antidepressivi (es.
amitriptilina), alcuni macrolidi (es.
eritromicina), alcuni antistaminici (es.
terfinadina e astemizolo), alcuni chinolonici (es.
sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (es.
cisapride)), un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassiodisperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia.
Negli studi clinici, nel setting recidivato/refrattario, il 40% dei pazienti trattati con triossido di arsenico ha riportato almeno un prolungamento dell’intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms.
È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc tra 1 e 5 settimane dopo l’infusione di triossido di arsenico, che è poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall’infusione di triossido di arsenico.
Un paziente (che riceveva politerapia inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia d’induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico.
Dei pazienti con LPA di nuova diagnosi, il 15,6% ha mostrato un prolungamento dell’intervallo QTc con triossido di arsenico in associazione ad ATRA (vedere paragrafo 4.8).
In un paziente di nuova diagnosi il trattamento d’induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell’intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno del trattamento d’induzione.
Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti Prima di iniziare la terapia con Triossido di arsenico medac, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l’analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e della creatinina.
Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i medicinali noti per prolungare l’intervallo QT devono essere interrotti.
Nei pazienti con rischio di prolungamento dell’intervallo QTc o di torsione di punta deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico continuo.
Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, è necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali e, se disponibile, richiedere il consulto di uno specialista prima di considerare l’uso di Triossido di arsenico medac.
Durante la terapia con Triossido di arsenico medac, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/L e quelle di magnesio sopra i 1,8 mg/dL.
I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell’intervallo QT >500 ms devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con Triossido di arsenico medac.
Se si verifica sincope o battito cardiaco rapido o irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, e dovranno essere determinati gli elettroliti sierici e interrotta temporaneamente la terapia con Triossido di arsenico medac finché l’intervallo QTc regredirà a meno di 460 ms, finché non saranno corrette le anomalie elettrolitiche e finché sincope e battito cardiaco irregolare cesseranno.
Dopo il recupero, il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente.
Se il prolungamento dell’intervallo QTc non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, il trattamento con Triossido di arsenico medac può essere ripreso ad una dose di 0,11 mg/kg di peso corporeo al giorno per una seconda settimana.
La dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale se non si verifica alcun prolungamento.
Non vi sono dati sull’effetto di triossido di arsenico sull’intervallo del QTc durante l’infusione.
Gli ECG devono essere eseguiti due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante il trattamento d’induzione e di consolidamento.
Epatotossicità (di grado 3 o superiore) Il 63,2% dei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi ha sviluppato effetti tossici epatici di grado 3 o 4 durante il trattamento d’induzione o di consolidamento con triossido di arsenico in associazione ad ATRA (vedere paragrafo 4.8).
Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di triossido di arsenico, ATRA o entrambi.
Il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere interrotto prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un’epatotossicità di grado 3 o superiore in base ai criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (CTC).
Non appena i valori di bilirubina e/o SGOT e/o fosfatasi alcalina scendono a 4 volte al di sotto del limite superiore di normalità, il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente per i primi 7 giorni.
Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, Triossido di arsenico medac deve essere ripreso al dosaggio pieno.
Se l’epatotossicità si ripresenta, Triossido di arsenico medac dovrà essere interrotto permanentemente.
Differimento e modifica della dose Il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere temporaneamente interrotto prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un grado di tossicità pari a 3 o più in base ai CTC, qualora si ritenga possibilmente correlato al trattamento con Triossido di arsenico medac (vedere paragrafo 4.2).
Analisi di laboratorio I livelli di elettroliti e glicemia, oltre alle analisi dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione del paziente devono essere monitorati almeno due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante la fase d’induzione ed almeno una volta la settimana nella fase di consolidamento.
Compromissione renale Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell’uso di Triossido di arsenico medac in questo tipo di pazienti.
L’esperienza in pazienti con compromissione renale severa è insufficiente a stabilire se è necessario un aggiustamento della dose.
L’uso di Triossido di arsenico medac nei pazienti in dialisi non è stato studiato.
Compromissione epatica Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con triossido di arsenico, si consiglia cautela nell’uso di Triossido di arsenico medac nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 sull’epatotossicità e paragrafo 4.8).
L’esperienza in pazienti con compromissione epatica grave è insufficiente per stabilire se è necessario un aggiustamento della dose.
Persone anziane I dati clinici disponibili sull’uso di Triossido di arsenico medac negli anziani sono limitati.
Si richiede cautela in questi pazienti.
Iperleucocitosi In alcuni pazienti con LPA recidivata/refrattaria, il trattamento con triossido di arsenico è stato associato allo sviluppo di iperleucocitosi (≥10 x 10³/mcL).
Non sembrava esserci alcun rapporto fra la conta leucocitaria basale e lo sviluppo di iperleucocitosi, né una correlazione fra la conta leucocitaria basale e le conte leucocitarie di picco.
L’iperleucocitosi non è mai stata trattata con ulteriore chemioterapia e si è risolta con il proseguimento di triossido di arsenico.
Le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano alte come durante il trattamento d’induzione ed erano di <10 x 10³/mcL, ad eccezione di un solo paziente che aveva una conta leucocitaria di 22 x 10³/mcL durante il trattamento di consolidamento.
Venti pazienti (50%) con LPA recidivata/refrattaria hanno sviluppato leucocitosi.
Tuttavia, in tutti questi pazienti, la conta leucocitaria era in calo oppure si era normalizzata entro l’inizio della remissione del midollo osseo, e pertanto non è stato necessario procedere a chemioterapia citotossica o a leucaferesi.
Tra i pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi, 35 pazienti su 74 (47%) hanno sviluppato leucocitosi durante la terapia d’induzione (vedere paragrafo 4.8).
Tuttavia, tutti i casi sono stati efficacemente trattati con una terapia a base di idrossiurea.
Nei pazienti di nuova diagnosi e nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria che sviluppano una leucocitosi sostenuta dopo l’avvio della terapia, deve essere somministrata idrossiurea.
La terapia con idrossiurea deve essere proseguita alla dose stabilita per mantenere la conta leucocitaria ≤10 x 10³/mcL, e successivamente procedere alla progressiva riduzione.
Tabella 1 Raccomandazione per l’avvio della terapia con idrossiurea
Sviluppo di seconde neoplasie primitive Il principio attivo di Triossido di arsenico medac, triossido di arsenico, è cancerogeno per gli esseri umani.Leucociti (WBC) Idrossiurea 10-50 x 10³/mcL 500 mg quattro volte/die >50 x 10³/mcL 1.000 mg quattro volte/die
Monitorare i pazienti per lo sviluppo di seconde neoplasie primitive.
Encefalopatia Con il trattamento con triossido di arsenico sono stati segnalati casi di encefalopatia.
In pazienti con carenza di vitamina B1 è stata segnalata l’encefalopatia di Wernicke dopo trattamento con triossido di arsenico.
I pazienti a rischio di carenza di vitamina B1 devono essere strettamente monitorati in merito ai segni e sintomi di encefalopatia dopo l’inizio del trattamento con triossido di arsenico.
Alcuni casi si sono risolti con un’integrazione di vitamina B1.
Eccipiente con effetti noti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra Triossido di arsenico medac ed altri medicinali terapeutici.
Medicinali che causano prolungamento dell’intervallo QT/QTc, ipokaliemia o ipomagnesiemia Il prolungamento dell’intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con triossido di arsenico e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo.
I pazienti che assumono o che hanno assunto medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o amfotericina B, possono essere a rischio maggiore di torsioni di punta.
Si consiglia cautela quando Triossido di arsenico medac è somministrato insieme ad altri medicinali che provocano il prolungamento dell’intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l’antipsicotico tioridazina, o medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia.
Il paragrafo 4.4 contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l’intervallo QT.
Medicinali che causano effetti epatotossici Possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con triossido di arsenico.
Si consiglia cautela quando Triossido di arsenico medac viene somministrato in concomitanza con altri medicinali che causano effetti epatotossici (vedere paragrafo 4.4 e 4.8) Altri medicinali antileucemici Non si conosce l’influenza di Triossido di arsenico medac sull’efficacia di altri medicinali antileucemici. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Nel corso degli studi clinici controllati si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria.
Le reazioni riferite con più frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed alanina amino transferasi aumentata (ALT).
La leucocitosi si è verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, come determinata da esami ematologici.
Le reazioni avverse gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettate nella popolazione recidivata/refrattaria.
Le reazioni avverse gravi attribuite a triossido di arsenico includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3), intervallo QT prolungato (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varietà di reazioni avverse gravi associati ad emorragia, infezioni, dolore, diarrea, nausea.
In generale, gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base.
I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicità rispetto al trattamento d’induzione.
Ciò è dovuto probabilmente all’effetto confondente della malattia non controllata sugli eventi avversi all’inizio del trattamento ed ai numerosi medicinali concomitanti necessari per controllare i sintomi e la morbidità.
In uno studio di fase 3 multicentrico, di non inferiorità, che ha messo a confronto ATRA+chemioterapia con ATRA+triossido di arsenico in pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi (studio APL0406; vedere anche il paragrafo 5.1), per i pazienti trattati con triossido di arsenico sono stati osservate reazioni avverse gravi tra cui tossicità epatica, trombocitopenia, neutropenia e prolungamento dell’intervallo QTc.
Tabella delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati durante lo studio clinico APL0406 nei pazienti di nuova diagnosi e in studi clinici e/o nell’esperienza post-marketing nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria.
Gli effetti indesiderati sono elencati sotto alla tabella 2 usando la terminologia MedDRA in base alla classificazione per sistemi e organi e frequenza osservati nei trial clinici con triossido di arsenico in 52 pazienti con APL refrattaria/recidivata.
Le frequenze sono definite come: (molto comune ≥1/10), (comune ≥1/100, <1/10), (non comune ≥1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2
*Nello studio CALGB C9710 sono stati segnalati 2 casi di aumento della GGT di grado ≥3 su 200 pazienti che assumevano triossido di arsenico in cicli di consolidamento (ciclo 1 e ciclo 2), mentre nessun caso è stato osservato nel braccio di controllo. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome da differenziazione Durante il trattamento con triossido di arsenico, 14 dei 52 pazienti partecipanti agli studi sulla LPA nel setting recidivato hanno sviluppato uno o più sintomi della sindrome da differenziazione LPA, caratterizzati da febbre, dispnea, peso aumentato, infiltrati polmonari e versamenti pleurici o pericardici, con o senza leucocitosi (vedere paragrafo 4.4).Tutti i gradi Gradi ≥3 Infezioni ed infestazioni Herpes zoster Comune Non nota Sepsi Non nota Non nota Polmonite Non nota Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile Comune Comune Leucocitosi Comune Comune Neutropenia Comune Comune Pancitopenia Comune Comune Trombocitopenia Comune Comune Anemia Comune Non nota Leucopenia Non nota Non nota Linfopenia Non nota Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Molto Comune Molto Comune Ipokaliemia Molto Comune Molto Comune Ipomagnesiemia Molto Comune Comune Ipernatremia Comune Comune Chetoacidosi Comune Comune Ipermagnesiemia Comune Non nota Disidratazione Non nota Non nota Ritenzione di liquidi Non nota Non nota Disturbi psichiatrici Stato confusionale Non nota Non nota Patologie del sistema nervoso Parestesie Molto Comune Comune Capogiro Molto Comune Non nota Cefalea Molto Comune Non nota Convulsioni Comune Non nota Encefalopatia, encefalopatia di Wernicke Non nota Non nota Patologie dell'occhio Visione offuscata Comune Non nota Patologie cardiache Tachicardia Molto Comune Comune Versamento pericardico Comune Comune Extrasistoli ventricolari Comune Non nota Insufficienza cardiaca Non nota Non nota Tachicardia ventricolare Non nota Non nota Patologie vascolari Vasculite Comune Comune Ipotensione Comune Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sindrome da differenziazione Molto Comune Molto Comune Dispnea Molto Comune Comune Ipossia Comune Comune Versamento pleurico Comune Comune Dolore pleuritico Comune Comune Emorragia alveolare polmonare Comune Comune Polmonite Non nota Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea Molto Comune Comune Vomito Molto Comune Non nota Nausea Molto Comune Non nota Dolore addominale Comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Molto Comune Non nota Eruzioni cutanee Molto Comune Non nota Eritema Comune Comune Edema della faccia Comune Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Molto Comune Comune Artralgia Comune Comune Dolore osseo Comune Comune Patologie renali e urinarie Insufficienza renale Comune Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Molto Comune Comune Dolore Molto Comune Comune Stanchezza Molto Comune Non nota Edema Molto Comune Non nota Dolore toracico Comune Comune Brividi Comune Non nota Esami diagnostici Alanina amino transferasi (ALT) aumentata Molto Comune Comune Aspartato amino transferasi (AST) aumentata Molto Comune Comune QT dell’elettrocardiogramma prolungato Molto Comune Comune Iperbilirubinemia Comune Comune Creatinina ematica aumentata Comune Non nota Peso aumentato Comune Non nota Gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata* Non nota* Non nota*
Ventisette pazienti hanno avuto leucocitosi (conta leucocitaria basale ≥10 x 10≥/mcL) durante la terapia d’induzione e 4 di essi avevano valori superiori a 100.000/mcL.
La conta leucocitaria basale non era correlata allo sviluppo della leucocitosi e le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano così alte come durante la terapia d’induzione.
In questi studi la leucocitosi non era trattata con medicinali chemioterapici.
I medicinali usati per ridurre la conta leucocitaria spesso aggravano le tossicità associate alla leucocitosi e nessun approccio standard si è dimostrato efficace.
Un paziente trattato nell’ambito del programma d’uso compassionevole è deceduto per infarto cerebrale dovuto a leucocitosi, a seguito del trattamento con chemioterapici per ridurre la conta leucocitaria.
L’approccio consigliato è l’osservazione, con intervento solo in casi selezionati.
La mortalità negli studi principali nel setting recidivato dovuta all’emorragia associata a coagulazione intravascolare disseminata (CID) era molto comune (>10%), in linea con la mortalità precoce osservata in letteratura.
Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, la sindrome da differenziazione è stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi.
Nell’esperienza post-marketing, una sindrome da differenziazione simile alla sindrome da acido retinoico è stata segnalata anche per il trattamento con triossido di arsenico di neoplasie maligne diverse da LPA.
Prolungamento dell’intervallo QT Triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).
Il prolungamento QT può portare ad un’aritmia ventricolare di tipo torsione di punta, che può essere fatale.
Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, ad un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia.
Una paziente (che riceveva molteplici medicinali concomitanti, compresa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica durante la terapia d’induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico.
La paziente ha proseguito con la terapia di consolidamento senza ulteriori episodi di prolungamento dell’intervallo QT.
Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, il prolungamento dell’intervallo QTc è stato osservato nel 15,6% dei pazienti.
In un paziente, il trattamento d’induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell’intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno.
Neuropatia periferica La neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, è un effetto comune e ben attestato dell’arsenico ambientale.
Solo 2 pazienti con LPA recidivata/refrattaria hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questa reazione avversa e uno di essi ha continuato con ulteriore triossido di arsenico in un protocollo successivo.
Il 44% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria ha accusato sintomi associabili alla neuropatia.
La maggior parte di questi sintomi era di entità da lieve a moderata e reversibile alla cessazione del trattamento con triossido di arsenico.
Epatotossicità (grado 3 o 4) Il 63,2% dei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio ha sviluppato effetti epatotossici di grado 3 o 4 durante il trattamento d’induzione o di consolidamento con triossido di arsenico in associazione ad ATRA.
Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di triossido di arsenico, ATRA o entrambi (vedere paragrafo 4.4).
Tossicità ematologica e gastrointestinale Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio si sono verificate tossicità gastrointestinale, neutropenia di grado 3-4 e trombocitopenia di grado 3 o 4, tuttavia con una frequenza 2,2 volte inferiore nei pazienti trattati con triossido di arsenico in associazione ad ATRA rispetto ai pazienti trattati con ATRA + chemioterapia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Contraccezione maschile e femminile A causa del rischio di genotossicità dei composti dell’arsenico (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Triossido di arsenico medac e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci e devono essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento con Triossido di arsenico medac e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.
Gravidanza Triossido di arsenico si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza che assumono Triossido di arsenico medac.
Se questo medicinale è utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente inizia una gravidanza mentre assume questo prodotto, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.
Allattamento L’arsenico è escreto nel latte materno.
Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravi da Triossido di arsenico medac nei bambini allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto prima e durante l’intero periodo di somministrazione e per due settimane dopo l’ultima dose.
Fertilità Non sono stati condotti studi clinici o non-clinici sulla fertilità con Triossido di arsenico medac. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.