TAGRISSO 28CPR RIV 80MG

ASTRAZENECA SpA

9.100,75 €

Prezzo indicativo

Principio attivo: OSIMERTINIB MESILATO
  • ATC: L01EB04
  • Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
  • Presenza Glutine: No Il farmaco non contiene glutine
  • Presenza Lattosio: No Il farmaco non contiene lattosio

Data ultimo aggiornamento: 22/08/2017

TAGRISSO in monoterapia è indicato per: • il trattamento adiuvante dopo resezione completa del tumore in pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer - NSCLC) in stadio IB-IIIA il cui tumore presenta delezioni dell’esone 19 o mutazione sostitutiva dell’esone 21 (L858R) del recettore per il fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor - EGFR) (vedere paragrafo 5.1). • il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR. • il trattamento dei pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo per la mutazione T790M di EGFR. TAGRISSO è indicato in associazione a: • pemetrexed e chemioterapia a base di platino per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con NSCLC avanzato il cui tumore presenta delezioni dell’esone 19 o mutazione sostitutiva dell’esone 21 (L858R) di EGFR.
TAGRISSO 40 mg compresse Ogni compressa contiene 40 mg di osimertinib (come mesilato). TAGRISSO 80 mg compresse Ogni compressa contiene 80 mg di osimertinib (come mesilato). Eccipiente con effetti noti TAGRISSO 40 mg compresse Ogni compressa contiene 0,3 mg di sodio. TAGRISSO 80 mg compresse Ogni compressa contiene 0,6 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
L’erba di San Giovanni non deve essere usata in concomitanza a TAGRISSO (vedere paragrafo 4.5).

Posologia

Il trattamento con TAGRISSO deve essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali.Quando si prende in considerazione l’impiego di TAGRISSO, deve essere determinato lo stato di mutazione dell’EGFR (in campioni tumorali per il trattamento adiuvante e in campioni tumorali o plasmatici per il setting localmente avanzato o metastatico) usando un metodo di analisi validato (vedere paragrafo 4.4).
Posologia Monoterapia La dose raccomandata di osimertinib è 80 mg una volta al giorno.
Terapia di associazione La dose raccomandata di TAGRISSO è 80 mg una volta al giorno quando assunto con pemetrexed e chemioterapia a base di platino.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pemetrexed e cisplatino o carboplatino per le rispettive informazioni sul dosaggio.
I pazienti nel setting adiuvante devono ricevere il trattamento fino a recidiva della malattia o a tossicità inaccettabile.
La durata del trattamento per più di 3 anni non è stata studiata.
I pazienti con carcinoma polmonare localmente avanzato o metastatico devono ricevere il trattamento con TAGRISSO fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Se viene dimenticata una dose di TAGRISSO, questa deve essere assunta per rimediare a tale dimenticanza, a meno che la dose successiva debba essere assunta entro 12 ore.
TAGRISSO può essere assunto in concomitanza o meno dei pasti alla stessa ora ogni giorno.
Aggiustamenti della dose Può essere necessario interrompere il trattamento e/o ridurre la dose in base al profilo di sicurezza e tollerabilità individuale.
Se è necessario diminuire la dose, tale dose deve essere ridotta a 40 mg una volta al giorno.
Le linee guida per la riduzione della dose in caso di comparsa di reazioni avverse per tossicità sono riportate nella Tabella 1.
Tabella 1.
Modifiche di dose raccomandate per TAGRISSO
Organo bersaglio Reazione avversaa Modifica della dose
Polmonareb ILD/Polmonite Interrompere il trattamento con TAGRISSO (vedere paragrafo 4.4)
Cardiacob Intervallo QTc superiore a 500 msec in almeno 2 ECG separati Sospendere il trattamento con TAGRISSO finché l’intervallo QTc non è inferiore a 481 msec o fino al ritorno al valore basale, se QTc basale è pari o superiore a 481 msec, poi riprendere il trattamento con una dose ridotta (40 mg)
Prolungamento dell’intervallo QTc con segni/sintomi di aritmia grave Interrompere definitivamente il trattamento con TAGRISSO
Cutaneob Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica Interrompere definitivamente il trattamento con TAGRISSO
Sistema emolinfopoieticob Anemia aplastica Interrompere definitivamente il trattamento con TAGRISSO
Altro Reazione avversa di grado 3 o superiore Sospendere il trattamento con TAGRISSO per 3 settimane al massimo
Se la reazione avversa di grado 3 o superiore migliora al grado 0-2 dopo la sospensione del trattamento con TAGRISSO per 3 settimane al massimo Il trattamento con TAGRISSO può essere ripreso alla stessa dose (80 mg) o a una dose più bassa (40 mg)
Reazione avversa di grado 3 o superiore, che non migliora al grado 0-2 dopo la sospensione del trattamento per 3 settimane al massimo Interrompere definitivamente il trattamento con TAGRISSO
a Nota: Intensità degli eventi avversi clinici classificata in base a criteri comuni di terminologia per eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versione 5.0, stabiliti dal National Cancer Institute (NCI).
b Fare riferimento al paragrafo 4.4.
ECG: Elettrocardiogrammi; QTc: Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca Terapia di associazione Quando TAGRISSO viene utilizzato in associazione, la dose di qualsiasi componente del trattamento deve essere modificata, come appropriato.
Per le istruzioni sulla modifica della dose di TAGRISSO, vedere la Tabella 1.
La dose di pemetrexed, cisplatino o carboplatino deve essere modificata in accordo alle istruzioni contenute nei rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
Il cisplatino e/o il carboplatino devono essere utilizzati per un massimo di 4 cicli.
Popolazioni speciali Non è necessario effettuare alcun aggiustamento della dose in base all’età, al peso corporeo, al sesso, all’etnia e allo stato relativo al fumo di sigaretta del paziente (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Sulla base degli studi clinici condotti, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) o compromissione epatica moderata (Child Pugh B).
Allo stesso modo, sulla base dell’analisi farmacocinetica sulla popolazione, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (upper limit of normal - ULN) e valore di aspartato transaminasi (AST) > ULN o bilirubina totale > 1,0 fino a 1,5x ULN e qualsiasi valore di AST) o compromissione epatica moderata (bilirubina totale fra 1,5 e 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST).
La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale non sono state stabilite nei pazienti con compromissione epatica di entità severa.
Finché non saranno disponibili ulteriori dati, l’uso di questo medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Sulla base degli studi clinici e dell’analisi farmacocinetica sulla popolazione, non sono necessari aggiustamenti di dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa.
La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale non sono state stabilite nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale [clearance della creatinina (CLcr) meno di15 mL/min, calcolata in base all’equazione di Cockcroft-Gault], o in dialisi.
Si deve esercitare cautela quando si trattano i pazienti affetti da compromissione renale severa e allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di TAGRISSO nei bambini o negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Medicinale per uso orale.
La compressa deve essere deglutita intera con acqua e non deve essere frantumata, divisa o masticata.
Se il paziente non è in grado di deglutire la compressa, la compressa può essere prima dispersa in 50 mL di acqua non gassata.
La compressa deve essere messa nell’acqua, senza frantumarla, deve essere mescolata fino a dispersione e bevuta immediatamente.
Si deve aggiungere un altro mezzo bicchiere di acqua per assicurarsi che non rimanga alcun residuo e poi bere immediatamente.
Non devono essere aggiunti altri liquidi.
Se è richiesta la somministrazione tramite sondino nasogastrico, si deve seguire la stessa procedura riportata sopra, ma usando volumi di 15 mL per la dispersione iniziale e 15 mL per i risciacqui del residuo.
I 30 mL di liquido devono essere somministrati seguendo le istruzioni del produttore del sondino nasogastrico con appropriati lavaggi con acqua.
La dispersione e i residui devono essere somministrati entro 30 minuti dall’aggiunta delle compresse nell’acqua.

Avvertenze e precauzioni

Valutazione dello stato di mutazione dell’EGFR Quando si prende in considerazione l’impiego di TAGRISSO come trattamento adiuvante dopo resezione completa del tumore in pazienti con NSCLC, è importante che lo stato positivo di mutazione EGFR (delezioni dell'esone 19 (Ex19del) o mutazione sostitutiva dell'esone 21 L858R (L858R)) indichi l’eleggibilità al trattamento.
Un test validato deve essere eseguito in un laboratorio clinico utilizzando DNA di tessuto tumorale ottenuto da campione bioptico o chirurgico.
Quando si prende in considerazione l’impiego di TAGRISSO come trattamento per NSCLC localmente avanzato o metastatico, è importante determinare lo stato positivo di mutazione dell’EGFR.
Un test validato deve essere eseguito utilizzando DNA tumorale ricavato da un campione tissutale o DNA tumorale circolante (ctDNA) ottenuto da un campione di plasma.
La determinazione positiva dello stato di mutazione di EGFR (mutazioni attivanti EGFR per il trattamento di prima linea, delezione dell’esone 19 o mutazione sostitutiva dell’esone 21 (L858R) quando TAGRISSO è somministrato in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino per il trattamento di prima linea o mutazioni T790M in seguito a progressione durante o dopo la terapia con EGFR TKI) utilizzando un test su tessuto o plasma, indica l’eleggibilità per il trattamento con TAGRISSO.
Tuttavia, se si usa un campione di plasma per eseguire la ricerca della mutazione sul ctDNA e il risultato è negativo, è consigliabile eseguire anche un test tissutale, laddove possibile, a causa del potenziale di risultati falsi negativi che si possono ottenere con un test basato sul plasma.
Si devono usare soltanto test sensibili, attendibili e robusti che abbiano un’affidabilità comprovata per la determinazione dello stato di mutazione di EGFR nel DNA tumorale.
Malattia Polmonare Interstiziale (Interstitial Lung Disease - ILD) Nell’ambito di studi clinici è stata osservata l’insorgenza della ILD o di reazioni avverse simil-ILD (es.
polmonite) severe, pericolose per la vita o ad esito fatale in pazienti trattati con TAGRISSO.
La maggior parte dei casi è migliorata o si è risolta in seguito all’interruzione del trattamento.
I pazienti con un’anamnesi medica pregressa positiva per ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazione che hanno richiesto un trattamento con steroidi o con evidenze di ILD clinicamente attiva sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).
ILD o reazioni avverse simil-ILD sono state riportate nel 4,0% dei 1 813 pazienti che hanno ricevuto TAGRISSO in monoterapia negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA.
Nel setting localmente avanzato o metastatico sono stati segnalati sette casi ad esito fatale.
Nel setting adiuvante nessun caso ad esito fatale è stato segnalato.
L’incidenza di ILD è stata di 11,2% nei pazienti di etnia giapponese, 2,3% nei pazienti di etnia asiatica non giapponese e 2,7% nei pazienti non asiatici (vedere paragrafo 4.8).
ILD o reazioni avverse simil-ILD sono state riportate nel 3,3% e sono state fatali nello 0,4% (n=1) dei 276 pazienti che hanno ricevuto TAGRISSO in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino nello studio FLAURA2.
L’incidenza di ILD è stata di 14,9% nei pazienti di etnia giapponese e di 1,7% nei pazienti non asiatici; nessun paziente di etnia asiatica non giapponese ha avuto un evento di ILD nel braccio di associazione di FLAURA2.
Il tempo mediano dalla prima dose all’insorgenza di ILD o reazioni avverse simil-ILD è stato di 161 giorni.
Deve essere effettuata un’attenta valutazione di tutti i pazienti con insorgenza acuta e/o inspiegabile peggioramento dei sintomi polmonari (dispnea, tosse, febbre) per escludere ILD.
Il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto durante le indagini su questi sintomi.
Se è diagnosticata ILD, il trattamento con TAGRISSO deve essere interrotto e se necessario deve essere intrapreso un trattamento appropriato.
La reintroduzione di TAGRISSO deve essere considerata solo dopo una attenta analisi del rischio e dei benefici per il paziente.
Reazioni avverse cutanee gravi (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) In associazione al trattamento con TAGRISSO, sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens - Johnson (Stevens-Johnson syndrome - SJS) e necrolisi epidermica tossica (Toxic epidermal necrolysis - TEN) con categorie di frequenza rispettivamente rara e non nota.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati relativamente ai segni e ai sintomi della SJS e della TEN.
Se compaiono segni e sintomi indicativi della SJS o della TEN, TAGRISSO deve essere sospeso.
Se la SJS o la TEN sono diagnosticate, TAGRISSO deve essere interrotto immediatamente.
Prolungamento dell’intervallo QTc In pazienti trattati con TAGRISSO si verifica il prolungamento dell’intervallo QTc.
Il prolungamento dell’intervallo QTc può comportare un rischio maggiore di tachiaritmie ventricolari (es.
torsione di punta) o morte improvvisa.
Non sono state riportate aritmie correlate al QTc nell’ambito degli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 o AURA (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti con alterazioni clinicamente rilevanti del ritmo e della conduzione, secondo quanto rilevato all’elettrocardiogramma a riposo (ECG) (es.
intervallo QTc superiore a 470 msec), sono stati esclusi da questi studi (vedere paragrafo 4.8).
Quando possibile, l’impiego di TAGRISSO nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo deve essere evitato.
Deve essere considerato un monitoraggio periodico con elettrocardiogrammi (ECG) e il controllo degli elettroliti nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni elettrolitiche o nei pazienti che stanno assumendo medicinali che sono noti per prolungare l’intervallo QTc.
Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un intervallo QTc superiore a 500 msec in almeno 2 ECG separati, finché l’intervallo QTc non è inferiore a 481 msec o fino al ritorno al valore basale se l’intervallo QTc è pari o superiore a 481 msec, poi si può riprendere il trattamento con TAGRISSO a una dose ridotta come descritto nella Tabella 1.
Il trattamento con TAGRISSO deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che manifestano un prolungamento dell’intervallo QTc in concomitanza a uno qualsiasi dei seguenti eventi: torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa, segni/sintomi di aritmia grave.
Modifiche nella contrattilità cardiaca Negli studi clinici, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction - LVEF) diminuisce in misura maggiore o uguale a 10 punti percentuali ed una riduzione a meno del 50% si è verificata nel 4,2% (65/1 557) dei pazienti trattati con TAGRISSO in monoterapia che avevano avuto una valutazione della LVEF al basale seguita da almeno un follow-up.
Nei pazienti con fattori di rischio cardiaco ed in quelli con condizioni che possono influenzare la LVEF, deve essere considerato un monitoraggio cardiaco che includa una valutazione della LVEF al basale e durante il trattamento.
Nei pazienti che sviluppano segni/sintomi cardiaci rilevanti durante il trattamento, deve essere preso in considerazione un monitoraggio cardiaco che includa la valutazione della LVEF.
In uno studio adiuvante controllato verso placebo (ADAURA), l'1,5% (5/325) dei pazienti trattati con TAGRISSO e l'1,5% (5/331) dei pazienti trattati con placebo ha manifestato diminuzioni della LVEF maggiori o uguali a 10 punti percentuali e una riduzione a meno del 50%.
Nello studio FLAURA2, l’8,0% (21/262) dei pazienti trattati con TAGRISSO in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino, che avevano una valutazione della LVEF al basale e almeno una valutazione di follow-up, ha manifestato diminuzioni della LVEF maggiori o uguali a 10 punti percentuali e una riduzione a meno del 50%.
Cheratite La cheratite è stata riportata nello 0,6% (n=10) dei 1 813 pazienti trattati con TAGRISSO in monoterapia negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA.
I pazienti che presentano segni e sintomi suggestivi di cheratite, in forma acuta o in peggioramento, quali: infiammazione degli occhi, lacrimazione, fotofobia, vista offuscata, dolore oculare e/o rossore oculare, devono essere prontamente riferiti ad uno specialista in oftalmologia (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).
Anemia aplastica In associazione al trattamento con TAGRISSO sono stati segnalati rari casi di anemia aplastica, inclusi eventi fatali.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati relativamente a segni e sintomi dell’anemia aplastica inclusi, ma non limitati a, febbre persistente, lividura, sanguinamento, pallore, infezione e stanchezza.
Se si sviluppano segni e sintomi indicativi di anemia aplastica, deve essere preso in considerazione un attento monitoraggio del paziente e la sospensione del trattamento o l'interruzione di TAGRISSO.
TAGRISSO deve essere interrotto nei pazienti con anemia aplastica confermata (vedere paragrafo 4.2).
Età e peso corporeo I pazienti anziani (> 65 anni) o i pazienti con basso peso corporeo (< 50 kg) possono essere esposti ad un rischio aumentato di sviluppo di reazioni avverse di Grado 3 o più alto.
È raccomandato un attento monitoraggio in questi pazienti (vedere paragrafo 4.8).
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche Induttori potenti di CYP3A4 possono diminuire l’esposizione di osimertinib.
Osimertinib può aumentare l’esposizione di substrati della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistant protein - BCRP) e della glicoproteina P (P-gp).
Principi attivi che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di osimertinib Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo di Fase I di osimertinib avviene prevalentemente attraverso CYP3A4 e CYP3A5.
In uno studio clinico di farmacocinetica condotto in pazienti, la co-somministrazione con 200 mg di itraconazolo due volte al giorno (un potente inibitore di CYP3A4), non ha prodotto alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione di osimertinib (area sotto la curva (area under the curve - AUC) aumentata del 24% e Cmax diminuita del 20%).
Pertanto, gli inibitori di CYP3A4 probabilmente non influiscono sull’esposizione di osimertinib.
Non sono stati identificati ulteriori enzimi catalizzatori.
Principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di osimertinib In uno studio clinico di farmacocinetica condotto in pazienti, l’AUC di osimertinib allo stato stazionario è stata ridotta del 78% in caso di co-somministrazione di rifampicina (600 mg al giorno per 21 giorni).
Analogamente, l’esposizione al metabolita, AZ5104 ha ridotto del 82% l’AUC e del 78% la Cmax.
Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di induttori forti di CYP3A (es.
fenitoina, rifampicina, carbamazepina) e TAGRISSO.
Induttori moderati del CYP3A4 (es.bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil) possono inoltre diminuire l’esposizione a osimertinib e devono essere usati con cautela, o evitati quando possibile.
Non ci sono dati clinici disponibili per raccomandare aggiustamenti della dose di TAGRISSO.
L’uso concomitante dell’erba di san Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Effetto di principi attivi che riducono l’acido gastrico su osimertinib In uno studio clinico di farmacocinetica, la co-somministrazione di omeprazolo non ha causato alterazioni clinicamente rilevanti delle esposizioni di osimertinib.
Gli agenti modificanti il pH gastrico possono essere somministrati in concomitanza con TAGRISSO senza alcuna restrizione.
Principi attivi le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da TAGRISSO Sulla base di studi in vitro, osimertinib è un inibitore competitivo delle proteine di trasporto BCRP.
In uno studio clinico di farmacocinetica, la co-somministrazione di TAGRISSO e rosuvastatina (substrato sensibile di BCRP) ha aumentato l’AUC e la Cmax di rosuvastatina del 35% e del 72%, rispettivamente.
I pazienti in trattamento con medicinali concomitanti la cui eliminazione dipende da BCRP e con un indice terapeutico stretto devono essere monitorati attentamente per rilevare la comparsa di eventuali segni di variazione della tollerabilità a seguito dell’incrementata esposizione del medicinale concomitante, durante il trattamento con TAGRISSO (vedere paragrafo 5.2).
In uno studio clinico di farmacocinetica, la co-somministrazione di TAGRISSO e simvastatina (substrato sensibile di CYP3A4) ha diminuito l’AUC e la Cmax di simvastatina del 9% e del 23%, rispettivamente.
Queste variazioni sono esigue e non hanno probabilmente alcuna rilevanza clinica.
Interazioni farmacocinetiche cliniche con substrati di CYP3A4 sono improbabili.
Un rischio di diminuita esposizione ai contraccettivi ormonali non può essere escluso.
In uno studio clinico di interazione del Recettore X del Pregnano (Pregnane X Receptor - PXR), la co-somministrazione di TAGRISSO con fexofenadina (substrato P-gp) ha aumentato l’AUC e la Cmax di fexofenadina del 56% (IC al 90% 35-79) e 76% (IC al 90% 49-108) dopo una dose singola e rispettivamente del 27% (IC al 90% 11-46) e 25% (IC al 90% 6-48) allo stato stazionario.
I pazienti in trattamento con medicinali concomitanti la cui eliminazione dipende da P-gp e con un indice terapeutico stretto (es.
digossina, dabigatran, aliskiren) devono essere monitorati attentamente per rilevare la comparsa di eventuali segni di variazione della tollerabilità a seguito dell’incrementata esposizione del medicinale concomitante, durante il trattamento con TAGRISSO (vedere paragrafo 5.2).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Studi in pazienti con NSCLC positivo per la mutazione di EGFR La sicurezza di TAGRISSO in monoterapia si basa su dati aggregati di 1 813 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule positivo per la mutazione di EGFR.
Questi pazienti hanno ricevuto TAGRISSO alla dose di 80 mg al giorno in quattro studi randomizzati di Fase 3 (ADAURA, adiuvante; FLAURA e FLAURA2 (braccio in monoterapia), prima linea e AURA3, solo seconda linea) due studi a braccio singolo di Fase 2 (AURAex e AURA2, seconda linea o successiva) e uno studio di Fase 1 (AURA1, prima linea o successiva) (vedere paragrafo 5.1).
Nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse erano di grado 1 o 2, in termini di severità.
Le reazioni avverse da farmaco (adverse drug reactions - ADRs) segnalate più comunemente sono state diarrea (47%), eruzione cutanea (46%), paronichia (34%), cute secca (32%) e stomatite (24%).
Le percentuali delle reazioni avverse di grado 3 e 4, osservate negli studi, erano pari al 11% e allo 0,2%, rispettivamente.
Nei pazienti trattati con TAGRISSO 80 mg una volta al giorno, sono state effettuate riduzioni della dose in seguito alla comparsa di reazioni avverse nel 3,9% dei pazienti.
Il tasso di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stato pari al 5,2%.
La sicurezza di TAGRISSO somministrato in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino si basa sui dati di 276 pazienti con NSCLC positivo per la mutazione di EGFR ed è stata coerente con TAGRISSO in monoterapia e profili di sicurezza noti di pemetrexed e chemioterapia a base di platino.
Le ADR più comunemente segnalate quando TAGRISSO è stato somministrato in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino sono state eruzione cutanea (49%), diarrea (43%), appetito ridotto (31%), stomatite (31%), paronichia (27%) e cute secca (24%).
Quando TAGRISSO viene somministrato come terapia di associazione, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per i rispettivi componenti della terapia di associazione prima di iniziare il trattamento.
I pazienti con una storia medica di ILD, ILD farmaco-indotta, polmonite da radiazione che richiedeva trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamene attiva, sono stati esclusi dagli studi clinici.
Pazienti con anomalie clinicamente rilevanti nel ritmo e conduzione, come misurato tramite elettrocardiogramma a riposo (ECG) (per es.
intervallo QTc superiore a 470 msec) sono stati esclusi da questi studi.
I pazienti sono stati valutati per LVEF allo screening e successivamente ogni 12 settimane.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono state assegnate per le categorie di frequenza nella Tabella 2 dove possibile in base all’incidenza di segnalazioni di eventi avversi comparabili in un set di dati aggregato dei 1 813 pazienti con NSCLC, positivi per la mutazione del EGFR, che hanno ricevuto TAGRISSO in monoterapia alla dose di 80 mg al giorno negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1 e in 276 pazienti trattati con TAGRISSO in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino nello studio FLAURA2.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (system organ class - SOC) secondo MedDRA.
All’interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse da farmaco sono classificate in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti indicate per prime.
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse da farmaco sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Inoltre, la categoria corrispondente della frequenza per ogni reazione avversa è basata sulla convenzione CIOMS III ed è definita nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2.
Reazioni avverse riportate negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA
MedDRA SOC TAGRISSO a TAGRISSO con pemetrexed e chemioterapia a base di platinob
Descrittore di CIOMS/frequenza generale (tutti i gradi CTCAE)c Frequenza di grado CTCAE 3 o maggiorec Descrittore di CIOMS/frequenza generale (tutti i gradi CTCAE)c Frequenza di grado CTCAE 3 o maggiorec
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia aplastica Raro (0,06%) 0,06% 0% 0%
Leucopenia Comune (5,4%) 0,4% Molto comune (12,7%) 2,9%
Linfopenia Comune (1,7%) 0,2% Comune (2,5%) 1,1%
Trombocitopenia Comune (7,6%) 0,6% Molto comune (18,5%) 6,9%
Neutropenia Comune (6%) 0,9% Molto comune (24,6%) 13,4%
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Appetito ridotto Molto comune (19%) 1,2% Molto comune (31%) 2,9%
Patologie dell’occhio
Cheratited Non comune (0,6%) 0,06% Non comune (0,7%) 0%
Patologie cardiache
Insufficienza cardiaca Non comune (0,5%) 0,2% Comune (1,8%) 1,1%e
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi Comune (6%) 0% Comune (7%) 0,4%
Malattia polmonare interstiziale Comune (4,0%)f 1.4%g Comune (3,3%)h 0,7%i
Patologie gastrointestinali
Diarrea Molto comune (47%) 1,4% Molto comune (43%) 2,9%
Stomatitej Molto comune (24%) 0,4% Molto comune (31%) 0,4%
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutaneak Molto comune (46%) 0,8% Molto comune (49%) 2,5%
Paronichial Molto comune (34%) 0,4% Molto comune (27%) 0,7%
Cute seccam Molto comune (32%) 0,1% Molto comune (24%) 0%
Pruriton Molto comune (17%) 0,06% Comune (8%) 0%
Alopecia Comune (5%) 0% Comune (9%) 0%
Eritrodisestesia palmo-plantare Comune (2,1%) 0% Comune (5%) 0%
Orticaria Comune (1,9%) 0,1% Comune (1,4%) 0,4%
Iperpigmentazione cutanea° Comune (1,0%) 0% Comune (2,5%) 0%
Eritema multiformep Non comune (0,3%) 0% Comune (1,4%) 0,7%
Vasculite cutaneaq Non comune (0,2%) 0% 0%
Sindrome di Stevens-Johnsonr Raro (0,02%) 0% 0%
Necrolisi epidermica tossicas Non nota 0% 0%
Esami diagnostici
Frazione di eiezione ventricolare sinistra ridottat,u Comune (4,2%) Comune (8%)
Prolungamento dell’intervallo QTcv Comune (1,1%) Comune (1,8%)
Creatinfosfochinasi ematica aumentata Comune (1,9%) 0,3% Comune (3,3%) 1,1%
Esami diagnostici (Dati basati su risultati di test presentati come variazioni dei gradi CTCAE)
Conta dei leucociti diminuitat Molto comune (65%) 1,8% Molto comune (88%) 20%
Conta dei linfociti diminuitat Molto comune (64%) 8% Molto comune (78%) 16%
Conta delle piastrine diminuitat Molto comune (53%) 1,3% Molto comune (85%) 16%
Conta dei neutrofili diminuitat Molto comune (36%) 4,0% Molto comune (85%) 36%
Creatinina ematica aumentatat Comune (9%) 0,2% Molto comune (22%) 0,4%
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Miosite Non comune (0.2%) 0% 0% 0%
a I dati sono aggregati dagli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio in monoterapia) e AURA (AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1); sono riportati soltanto gli eventi osservati nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di TAGRISSO come trattamento randomizzato.
b I dati provengono dal braccio in associazione dello studio FLAURA2; sono riassunti solo gli eventi per i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento dello studio (TAGRISSO, pemetrexed, cisplatino o carboplatino) come trattamento randomizzato.
La durata mediana del trattamento dello studio è stata di 22,3 mesi per i pazienti nel braccio TAGRISSO con pemetrexed e chemioterapia a base di platino.
c National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 5.0.
d Include: difetto epiteliale della cornea, erosione della cornea, cheratite, cheratite puntata.
e Sono stati segnalati 5 eventi CTCAE di grado 5 (ad esito fatale).
f Include: malattia polmonare interstiziale (1,9%), polmonite (2,0%), polmonite in via di organizzazione (0,1%).
g Sono stati segnalati 7 eventi CTCAE di grado 5 (ad esito fatale).
h Include: malattia polmonare interstiziale (1,8%), polmonite (1,1%), polmonite in via di organizzazione (0,4%).
i È stato segnalato un evento di grado 5 CTCAE (fatale).
j Include: ulcerazione della bocca, stomatite.
k Include: acne, dermatite, dermatite acneiforme, eruzione da farmaco, eritema, follicolite, pustole, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare, erosione cutanea.
l Include: alterazioni del letto ungueale, infezione del letto ungueale, infiammazione del letto ungueale, cambiamento di colore delle unghie, alterazione ungueale, distrofia ungueale, infezione delle unghie, pigmentazione ungueale, striature ungueali, tossicità ungueale, onicalgia, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, onicomalacia, paronichia.
m Include: cute secca, eczema, fissure cutanee, xeroderma, xerosi.
n Include: prurito della palpebra, prurito.
o Casi di erythema dyschromicum perstans sono stati segnalati nella fase successiva all’immissione in commercio.
p Sei dei 1 813 pazienti reclutati negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio in monoterapia) e AURA hanno riportato eritema multiforme.
Sono state ricevute anche segnalazioni di eritema multiforme successive all’immissione in commercio che includono 7 segnalazioni da uno studio di sorveglianza successivo all’immissione in commercio (N=3 578).
q Frequenza stimata.
Il limite superiore dell’IC al 95% per la stima puntuale è 3/1 813 (0,2%).
r È stato segnalato un evento in uno studio successivo all’immissione in commercio e la frequenza è stata ricavata dagli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio in monoterapia) e AURA e dallo studio successivo all’immissione in commercio (N=5 391).
s Segnalata durante l’uso successivo all’immissione in commercio.
t Rappresenta l’incidenza dei risultati degli esami di laboratorio, non di eventi avversi segnalati.
u Rappresenta riduzioni maggiori o uguali a 10 punti percentuali e una riduzione a meno del 50%.
v Rappresenta l’incidenza dei pazienti che hanno avuto un prolungamento dell’intervallo QTcF > 500 msec.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Malattia polmonare interstiziale (ILD) Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio in monoterapia) e AURA, l’incidenza di ILD era pari all’11,2% nei pazienti di etnia giapponese, al 2,3% nei pazienti di etnia asiatica non giapponese e al 2,7% nei pazienti non asiatici.
Il tempo mediano dalla prima dose all’insorgenza di ILD o reazioni avverse simil-ILD è stato pari a 85 giorni (vedere paragrafo 4.4).
Prolungamento dell’intervallo QTc Dei 1 813 pazienti reclutati negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA trattati con TAGRISSO in monoterapia (80 mg), l’1,1% dei pazienti (n=20) ha evidenziato un QTc superiore a 500 msec e il 4,3% dei pazienti (n=78) ha presentato un aumento del QTc rispetto al basale superiore a 60 msec.
Un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica di TAGRISSO ha consentito di predire un aumento concentrazione-dipendente del prolungamento dell’intervallo QTc.
Non sono state riportate aritmie correlate al QTc negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 o AURA (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nei pazienti che hanno ricevuto TAGRISSO in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino, la percentuale di pazienti che ha manifestato un prolungamento dell'intervallo QTc superiore a 500 msec con un aumento maggiore di 60 msec rispetto al basale è stata bassa ed è stata simile alla monoterapia (1,8% versus 1,5%).
Disturbi gastrointestinali Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA (TAGRISSO in monoterapia; N=1 813), la diarrea è stata riportata nel 47% dei pazienti, di cui nel 37% gli eventi erano di grado 1, nel 8,6% di grado 2 e nell’1,4% di grado 3; non sono stati riportati eventi di grado 4 o 5.
La riduzione della dose è stata necessaria nello 0,5% dei pazienti e l’interruzione della dose nel 1,9%.
Quattro eventi (0,2%) hanno portato all’interruzione del trattamento.
Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio in monoterapia) e AURA3 il tempo mediano all’insorgenza è stato di 22 giorni, 19 giorni, 22 giorni e 22 giorni rispettivamente, e la durata mediana degli eventi di grado 2 è stata di 11 giorni, 19 giorni, 17 giorni e 6 giorni rispettivamente.
Nei pazienti che hanno ricevuto TAGRISSO in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino, è stata segnalata diarrea nel 43% dei pazienti rispetto al 41% dei pazienti in monoterapia; la maggior parte di questi eventi di diarrea sono stati di Grado 1 e di Grado 2.
Eventi ematologici Nei pazienti trattati con TAGRISSO sono state osservate, negli esami di laboratorio, diminuzioni precoci delle conte mediane dei leucociti, linfociti, neutrofili e piastrine che si sono stabilizzate nel corso del tempo e successivamente rimaste al di sopra del limite inferiore dell’intervallo di normalità.
Sono stati riportati eventi avversi di leucopenia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia, la maggior parte dei quali sono stati di entità lieve o moderata e non hanno causato interruzioni della dose.
In associazione al trattamento con TAGRISSO sono stati segnalati rari casi di anemia aplastica, inclusi eventi fatali.
TAGRISSO deve essere interrotto nei pazienti con anemia aplastica confermata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Anziani Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA3 (TAGRISSO in monoterapia; N=1 813), il 42% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni, e l’11% aveva un’età pari o superiore a 75 anni.
Rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni), un maggior numero di pazienti di età ≥ 65 anni ha riportato reazioni avverse che hanno richiesto modifiche della dose dello studio (interruzioni o riduzioni) (17% versus 10%).
I tipi di eventi avversi riportati sono risultati simili a prescindere dall’età.
I pazienti più anziani hanno riportato un maggior numero di reazioni avverse di grado 3 o superiore rispetto ai pazienti più giovani (14% versus 10%).
Non sono state riscontrate differenze complessive in termini di efficacia tra i pazienti più anziani e quelli più giovani.
Un quadro simile nei risultati di sicurezza ed efficacia è stato osservato nell’analisi degli studi AURA di Fase 2.
Dei 276 pazienti trattati con TAGRISSO in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino, 104 pazienti avevano un'età ≥ 65 anni e 23 pazienti avevano un'età ≥ 75 anni.
I pazienti più anziani (≥ 65 anni) hanno riportato reazioni avverse simili di grado 3 o superiore rispetto ai pazienti di età < 65 anni (36% versus 36%) rispettivamente.
La modifica della dose per le reazioni avverse è stata segnalata in una percentuale più elevata di pazienti di età ≥ 65 anni rispetto a quelli di età < 65 anni (34% vs 20%).
Basso peso corporeo I pazienti in trattamento con TAGRISSO in monoterapia (80 mg) con basso peso corporeo (< 50 kg) hanno riportato più alte frequenze di reazioni avverse di grado ≥ 3 (20% versus 10%) e prolungamento del QTc (13% versus 6%) rispetto ai pazienti con peso corporeo più alto (≥ 50 kg).
I pazienti che hanno ricevuto TAGRISSO in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino con basso peso corporeo (< 50 kg) hanno riportato frequenze di reazioni avverse di grado ≥ 3 simili (32% versus 37%) rispetto ai pazienti con peso corporeo più alto (≥ 50 kg).
Al contrario, cute secca (34% versus 22%) e stomatite (40% versus 30%) sono state segnalate a frequenze più elevate nei pazienti con peso corporeo basso (< 50 kg) rispetto ai pazienti con peso corporeo più alto (≥ 50 kg).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di prevenire la gravidanza durante il trattamento con TAGRISSO.
I pazienti devono essere avvertiti di usare un metodo contraccettivo efficace per i seguenti periodi successivi al completamento della terapia con questo medicinale: almeno 2 mesi per le donne e 4 mesi per gli uomini.
Non può essere escluso un rischio di diminuita esposizione ai contraccettivi ormonali.
Gravidanza I dati relativi all’uso di osimertinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (embrioletalità, crescita ridotta dei feti e decesso neonatale, vedere paragrafo 5.3).
Sulla base del suo meccanismo d’azione e dei dati preclinici, si ritiene che osimertinib possa causare danni al feto quando somministrato durante la gravidanza.
TAGRISSO non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con osimertinib.
Allattamento Non è noto se osimertinib/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di osimertinib/metaboliti nel latte di animali.
Tuttavia, osimertinib e i suoi metaboliti sono stati rilevati nei cuccioli lattanti e si è verificata una scarsa crescita del cucciolo e una riduzione della sopravvivenza del cucciolo (vedere paragrafo 5.3).
Un rischio per i lattanti non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TAGRISSO.
Fertilità Non esistono dati riguardanti l’effetto di TAGRISSO sulla fertilità nell’uomo.
I risultati degli studi condotti su animali hanno dimostrato che osimertinib ha effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili, e può compromettere la fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.