SOVALDI 28CPR RIV 400MG FL
27.133,33 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: SOFOSBUVIR
Data ultimo aggiornamento: 02/06/2017
Sovaldi è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Sovaldi 400 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir.Sovaldi 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di sofosbuvir.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) nell’intestino (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e iperico o Erba di S.
Giovanni).
La somministrazione congiunta riduce in misura significativa la concentrazione plasmatica di sofosbuvir e può determinare una perdita dell’efficacia di Sovaldi (vedere paragrafo 4.5). Posologia
- Il trattamento con Sovaldi deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da CHC.
Posologia La dose raccomandata di Sovaldi negli adulti è una compressa da 400 mg per via orale una volta al giorno, da assumersi con il cibo (vedere paragrafo 5.2).
La dose raccomandata di Sovaldi nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni è in base al peso corporeo (come indicato nella Tabella 2).
Sovaldi deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).
Sovaldi granulato orale è disponibile per il trattamento delle infezioni da HCV croniche nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni che hanno difficoltà a deglutire le compresse rivestite con film.
Per ulteriori informazioni si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Sovaldi 150 mg o 200 mg granulato.
Sovaldi deve essere usato in associazione ad altri medicinali.
La monoterapia con Sovaldi non è raccomandata (vedere paragrafo 5.1).
Si rimanda anche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Sovaldi.
Il(i) medicinale(i) raccomandato(i) da somministrare insieme con Sovaldi e la durata del trattamento per la terapia di associazione sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1: Medicinale(i) raccomandato(i) da somministrare insieme con Sovaldi e durata del trattamento per adulti e pazienti pediatrici sottoposti alla terapia di associazione con Sovaldi
* Include i pazienti con co-infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).Popolazione di pazienti* Trattamento Durata Pazienti adulti con CHC di genotipo 1, 4, 5 o 6 Sovaldi + ribavirinac + peginterferone alfa 12 settimanea, b Sovaldi + ribavirinac Da utilizzare solo per i pazienti non eleggibili o intolleranti a peginterferone alfa (vedere paragrafo 4.4) 24 settimane Pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni con CHC di genotipo 2 Sovaldid + ribavirinac, e 12 settimaneb Pazienti adulti con CHC di genotipo 3 Sovaldi + ribavirinac + peginterferone alfa 12 settimaneb Sovaldi + ribavirinac 24 settimane Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni con CHC di genotipo 3 Sovaldid + ribavirinae 24 settimane Pazienti adulti con CHC in attesa di trapianto di fegato Sovaldi + ribavirinac Fino al trapianto di fegatof
a. Per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati, non esistono dati relativi all’associazione di Sovaldi, ribavirina e peginterferone alfa (vedere paragrafo 4.4).
b. Si deve prendere in considerazione la possibilità di estendere la durata della terapia oltre 12 settimane e fino a 24 settimane, specialmente per i sottogruppi che presentano uno o più fattori storicamente associati a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (ad es.
fibrosi/cirrosi avanzata, concentrazioni virali basali elevate, etnia nera, genotipo IL28B non-CC, precedente assenza di risposta alla terapia con peginterferone alfa e ribavirina).
c. Adulti: dose di ribavirina sulla base del peso corporeo (<75 kg = 1.000 mg e ≥75 kg = 1.200 mg); somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, con del cibo.
d. Vedere la Tabella 2 per le raccomandazioni riguardo al dosaggio di Sovaldi in base al peso corporeo nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni.
e. Vedere la Tabella 3 per le raccomandazioni riguardo al dosaggio di ribavirina in base al peso corporeo nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni.
f. Vedere Popolazioni particolari di pazienti- Pazienti in attesa di trapianto di fegato.
Tabella 2: Dosaggio nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni che assumono Sovaldi compresse*
* Sovaldi è disponibile anche come granulato per l’uso nei pazienti pediatrici con CHC di età pari o superiore a 3 anni (vedere paragrafo 5.1).Peso corporeo (kg) Dosaggio di Sovaldi compresse Dose giornaliera di sofosbuvir ≥35 una compressa da 400 mg una volta al giorno oppure due compresse da 200 mg una volta al giorno 400 mg/giorno tra 17 e <35 una compressa da 200 mg una volta al giorno 200 mg/giorno
La somministrazione delle compresse non è raccomandata nei pazienti con un peso corporeo <17 kg.
Per ulteriori informazioni si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Sovaldi 150 mg o 200 mg granulato.
Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni si raccomanda la seguente dose di ribavirina, suddivisa in due dosi giornaliere e somministrata con del cibo: Tabella 3: Indicazioni riguardo al dosaggio di ribavirina quando somministrata in associazione con Sovaldi nei pazienti pediatrici con infezione da HCV di età pari o superiore a 3 anni
* La dose giornaliera di ribavirina si basa sul peso corporeo e deve essere somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, da assumersi con il cibo.Peso corporeo in kg (libbre) Dose giornaliera di RBV* < 47 (<103) 15 mg/kg/giorno 47-49 (103-108) 600 mg/giorno 50-65 (110-143) 800 mg/giorno 66-80 (145-176) 1000 mg/giorno > 81 (178) 1200 mg/giorno
Per quanto riguarda la somministrazione in associazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell’HCV, vedere paragrafo 4.4.
Modifiche della dose negli adulti Non è raccomandata una riduzione della dose di Sovaldi.
Qualora sofosbuvir sia usato in associazione con peginterferone alfa e un paziente presenti una reazione avversa grave potenzialmente correlata con questo medicinale, la dose di peginterferone alfa deve essere ridotta o la somministrazione deve essere interrotta.
Per ulteriori informazioni sulla riduzione della dose e/o sull’interruzione della somministrazione di peginterferone alfa si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di peginterferone alfa.
Qualora un paziente presenti una reazione avversa grave potenzialmente correlata a ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o la somministrazione deve essere interrotta, se necessario, fino a che la reazione avversa non sia regredita o risulti di minore entità.
Nella Tabella 4 sono riportate le indicazioni sulle modifiche della dose e sull’interruzione della somministrazione sulla base della concentrazione di emoglobina e della funzione cardiaca del paziente.
Tabella 4: Indicazioni sulle modifiche della dose di ribavirina in caso di somministrazione in associazione con Sovaldi negli adulti
Una volta interrotta la somministrazione di ribavirina a causa di un’anomalia delle analisi di laboratorio o di una manifestazione clinica, si può tentare di riprendere la somministrazione di ribavirina a 600 mg al giorno e quindi di aumentare la dose a 800 mg al giorno.Analisi di laboratorio Ridurre la dose di ribavirina a 600 mg/die se: Interrompere la somministrazione di ribavirina se: Emoglobina nei pazienti senza patologia cardiaca <10 g/dL <8,5 g/dL Emoglobina nei pazienti con patologia cardiaca stabile in anamnesi riduzione dell’emoglobina ≥2 g/dL in un qualsiasi periodo di trattamento di 4 settimane <12 g/dL nonostante 4 settimane a dose ridotta
Non è raccomandato, tuttavia, di aumentare la dose di ribavirina fino al valore originario (1.000 mg-1.200 mg al giorno).
Modifiche della dose nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni Non è raccomandata una riduzione della dose di Sovaldi.
Qualora un paziente presenti una reazione avversa grave potenzialmente correlata a ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o la somministrazione deve essere interrotta, se necessario, fino a che la reazione avversa non sia regredita o risulti di minore entità.
Si faccia riferimento alle informazioni di prescrizione di ribavirina per le indicazioni sulle modifiche della dose e sull’interruzione della somministrazione.
Interruzione della somministrazione Se il trattamento con gli altri medicinali utilizzati in associazione a Sovaldi viene interrotto definitivamente, anche la somministrazione di Sovaldi deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).
Vomito e dosi dimenticate I pazienti devono essere informati che, in caso di vomito entro 2 ore dall’assunzione, devono assumere una nuova dose.
Se il vomito si manifesta dopo più di 2 ore dall’assunzione, non è necessario prendere alcuna dose aggiuntiva.
Queste raccomandazioni si basano sulla cinetica di assorbimento di sofosbuvir e GS-331007, che suggerisce che la maggior parte della dose è assorbita entro 2 ore dall’assunzione.
Se viene dimenticata una dose e ciò avviene entro 18 ore dal normale orario di assunzione, i pazienti devono essere informati di assumere la dose appena possibile; la dose successiva deve poi essere assunta all’orario abituale.
Se ciò avviene dopo più di 18 ore, i pazienti devono essere informati di attendere e assumere la dose successiva all’orario abituale.
I pazienti devono essere informati di non assumere una dose doppia.
Popolazioni particolari di pazienti Anziani Un adattamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun adattamento della dose per Sovaldi.
I dati sulla sicurezza nei pazienti con severa compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] <30 mL/min/1,73 m²) e nefropatia allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD) che necessita di emodialisi, sono limitati.
Sovaldi può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (classe A, B o C secondo Child-Pugh-Turcotte [CPT]) non è necessario alcun adattamento della dose di Sovaldi (vedere paragrafo 5.2).
La sicurezza e l’efficacia di Sovaldi nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite.
Pazienti in attesa di trapianto di fegato Nei pazienti in attesa di trapianto di fegato, la durata della somministrazione di Sovaldi deve essere stabilita in base alla valutazione dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).
Adulti riceventi trapianto di fegato Sovaldi in associazione con ribavirina è raccomandato per 24 settimane nei riceventi il trapianto di fegato.
Negli adulti si raccomanda una dose iniziale di ribavirina di 400 mg somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, con il cibo.
Se la dose iniziale di ribavirina è ben tollerata, la dose può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 1.000-1.200 mg al giorno (1.000 mg per i pazienti con peso inferiore a 75 kg e 1.200 mg per i pazienti con peso pari o superiore a 75 kg).
Se la dose iniziale di ribavirina non è ben tollerata, la dose deve essere ridotta come clinicamente indicato in base ai livelli di emoglobina (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica di età < 3 anni La sicurezza e l’efficacia di Sovaldi nei bambini di età <3 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere.
Le compresse rivestite con film non devono essere masticate o frantumate, in quanto il principio attivo ha un gusto amaro.
Le compresse devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Avvertenze e precauzioni
- Avvertenze generali Sovaldi non è indicato come monoterapia e deve essere prescritto in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C.
Se il trattamento con gli altri medicinali utilizzati in associazione a Sovaldi viene interrotto definitivamente, anche la somministrazione di Sovaldi deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.2).
Consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali prescritti congiuntamente prima di iniziare la terapia con Sovaldi.
Bradicardia severa e blocco cardiaco Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco con esito potenzialmente fatale sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone.
La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l’inizio del trattamento per l’HCV.
Nei pazienti trattati con Sovaldi, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.
Nel caso in cui si consideri necessario l’uso concomitante di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di co-somministrazione; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l’autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento.
A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Sovaldi.
Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone, devono essere informati riguardo ai sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.
Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B) Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati riportati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta.
Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento.
I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.
Pazienti precedentemente trattati con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6 Sovaldi non è stato studiato in uno studio di fase 3 in pazienti precedentemente trattati con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6.
La durata ottimale del trattamento in questa popolazione non è quindi stata stabilita (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.1).
Si deve prendere in considerazione la possibilità di trattare questi pazienti e di estendere la durata della terapia con sofosbuvir, peginterferone alfa e ribavirina oltre 12 settimane e fino a 24 settimane, specialmente per i sottogruppi che presentano uno o più fattori storicamente associati a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (fibrosi/cirrosi avanzata, concentrazioni virali basali elevate, etnia nera, genotipo IL28B non-CC).
Trattamento di pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 o 6 I dati clinici a supporto dell’uso di Sovaldi nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 e 6 sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1).
Terapia senza interferone per l’infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6 Per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6, i regimi terapeutici con Sovaldi senza interferone non sono stati valutati in studi di fase 3 (vedere paragrafo 5.1).
Il regime ottimale e la durata del trattamento non sono stati stabiliti.
Tali regimi devono essere utilizzati solo per i pazienti intolleranti o non eleggibili alla terapia con interferone e che devono essere trattati con urgenza.
Somministrazione in associazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell’HCV Sovaldi deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antivirali ad azione diretta solo se si ritiene, sulla base dei dati disponibili, che i benefici superino i rischi.
Non vi sono dati a supporto della somministrazione di Sovaldi in associazione con telaprevir o boceprevir.
Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere anche paragrafo 4.5).
Gravidanza e uso concomitante di ribavirina Quando Sovaldi viene utilizzato in associazione con ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono usare una misura contraccettiva efficace durante il trattamento e per il periodo successivo al trattamento come raccomandato nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina.
Per ulteriori informazioni si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina.
Uso con induttori moderati della glicoproteina-P (P-gp) I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell’intestino (ad es., modafinil, oxcarbazepina e rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sovaldi.
La somministrazione congiunta di questi medicinali con Sovaldi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono manifestare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento antivirale ad azione diretta per il virus dell’epatite C.
I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e la terapia antidiabetica deve essere modificata qualora necessario.
Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia antivirale ad azione diretta.
Compromissione renale I dati sulla sicurezza in pazienti con severa compromissione renale (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) o ESRD che necessita di emodialisi, sono limitati.
Sovaldi può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).
Quando Sovaldi viene utilizzato in associazione a ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, fare riferimento anche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min (vedere anche paragrafo 5.2).
Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico.
Dopo somministrazione orale di Sovaldi, sofosbuvir è rapidamente assorbito e subisce un esteso metabolismo epatico di primo passaggio e un esteso metabolismo intestinale.
La scissione idrolitica intracellulare del profarmaco catalizzata da enzimi come la carbossilesterasi 1 e i passaggi sequenziali di fosforilazione catalizzati dalle nucleotide chinasi determinano la formazione dell’analogo trifosfato del nucleoside uridina, che è farmacologicamente attivo.
Il principale metabolita inattivo circolante, GS-331007, responsabile di oltre il 90% dell’esposizione sistemica al farmaco, si forma attraverso vie sequenziali e parallele alla formazione del metabolita attivo.
La molecola originaria sofosbuvir è responsabile del 4% circa dell’esposizione sistemica al farmaco (vedere paragrafo 5.2).
Negli studi di farmacologia clinica, sia sofosbuvir sia GS-331007 sono stati monitorati ai fini dell’analisi farmacocinetica.
Sofosbuvir è un substrato del trasportatore dei farmaci glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), al contrario di GS-331007.
I medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina-P (P-gp) nell’intestino (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e iperico o Erba di S.
Giovanni,) possono ridurre in misura significativa la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sovaldi, e sono quindi controindicati con Sovaldi (vedere paragrafo 4.3).
I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell’intestino (ad es., modafinil, oxcarbazepina e rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sovaldi.
La somministrazione congiunta di questi medicinali con Sovaldi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di Sovaldi in associazione con medicinali che inibiscono P-gp e/o BCRP può aumentare la concentrazione plasmatica di sofosbuvir senza che aumenti la concentrazione plasmatica di GS-331007; Sovaldi, quindi, può essere somministrato in associazione con gli inibitori di P-gp e/o BCRP.
Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori di P-gp e BCRP e quindi non ci si attende un aumento dell’esposizione ai medicinali che costituiscono substrati di questi trasportatori.
L’attivazione metabolica intracellulare di sofosbuvir è mediata da vie basate sull’idrolasi e sulla fosforilazione nucleotidica, che in genere presentano una bassa affinità e un’alta capacità, per le quali un’influenza da parte di medicinali somministrati congiuntamente è improbabile (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Sovaldi.
Impatto degli antivirali ad azione diretta sui medicinali metabolizzati nel fegato Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con antivirali ad azione diretta, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es.
immunosoppressivi come gli inibitori della calcineurina).
Altre interazioni Le interazioni farmacologiche di Sovaldi con i medicinali che possono essere somministrati congiuntamente sono riassunte nella Tabella 5 (dove l’intervallo di confidenza (confidence interval, CI) al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (geometric least-squares mean, GLSM) è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di equivalenza prestabiliti).
La tabella non è esaustiva.
Tabella 5: Interazioni tra Sovaldi e altri medicinali
ND = non disponibile/non pertinente a. Rapporto medio (90% CI) della farmacocinetica del farmaco somministrato con/senza sofosbuvir e rapporto medio di sofosbuvir e GS-331007 con/senza un farmaco somministrato congiuntamente.Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli del farmaco.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmina,bRaccomandazione relativa alla somministrazione in associazione con Sovaldi ANALETTICI Modafinil (Induzione della P-gp) Interazione non studiata. Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con modafinil riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Sovaldi.
Tale somministrazione congiunta non è raccomandata.Effetto atteso: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ANTIARITMICI Amiodarone Effetto sulle concentrazioni di amiodarone e sofosbuvir non noto. La co-somministrazione di amiodarone con un regime contenente sofosbuvir può causare bradicardia severa sintomatica.
Utilizzare solo in assenza di terapie alternative.
Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di somministrazione di questo medicinale in concomitanza con Sovaldi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).ANTICOAGULANTI Antagonisti della vitamina K Interazione non studiata. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K.
Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Sovaldi.ANTICONVULSIVANTI Fenobarbital Fenitoina Interazione non studiata. Sovaldi è controindicato con fenobarbital e fenitoina (vedere paragrafo 4.3). Effetto atteso: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induzione della P-gp) Carbamazepina Sofosbuvir Sovaldi è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3). ↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Cmin (NA) GS 331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) Cmin (NA) (Induzione della P-gp) Oxcarbazepina Interazione non studiata. Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con oxcarbazepina riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Sovaldi.
Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).Effetto atteso: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induzione della P-gp) ANTIMICOBATTERICI Rifampicinaf (dose singola da 600 mg) Sofosbuvir Sovaldi è controindicato con rifampicina (vedere paragrafo 4.3). ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) Cmin (NA) (Induzione della P-gp) Rifabutina Sofosbuvir Non è necessario alcun adattamento della dose per Sovaldi in caso di uso in associazione con rifabutina. ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmin (NA) GS 331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmin (NA) (Induzione della P-gp) Rifapentina Interazione non studiata. Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con rifapentina riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Sovaldi.
Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).Effetto atteso: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induzione della P-gp) INTEGRATORI VEGETALI Iperico o Erba di S.
GiovanniInterazione non studiata. Sovaldi è controindicato con iperico o Erba di S.
Giovanni (vedere paragrafo 4.3).Effetto atteso: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induzione della P-gp) MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV: INIBITORI DELLA PROTEASI DI HCV Boceprevir (BOC), Telaprevir (TPV) Interazione non studiata. Non esistono dati sull’interazione tra farmaci relativi alla somministrazione di Sovaldi in associazione con boceprevir o telaprevir. Effetto atteso: ↑ Sofosbuvir (TPV) ↔ Sofosbuvir (BOC) ↔ GS-331007 (TPV o BOC) ANALGESICI NARCOTICI Metadonef (terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die]) R-metadone Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o metadone in caso di uso di sofosbuvir in associazione con metadone. ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-metadone ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (NA) IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporinae (dose singola da 600 mg) Ciclosporina Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o ciclosporina all’inizio della cosomministrazione.
In seguito può essere necessario un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina.↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA) Tacrolimuse (da 5 mg in dose singola) Tacrolimus Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o tacrolimus all'inizio della cosomministrazione.
Successivamente, può essere richiesto un attento monitoraggio e possibili aggiustamenti della dose di tacrolimus.↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA) ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA Efavirenzf (600 mg una volta al giorno)d Efavirenz Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o efavirenz in caso di uso di sofosbuvir in associazione con efavirenz. ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Emtricitabinaf (200 mg una volta al giorno)d Emtricitabina Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o emtricitabina in caso di uso di sofosbuvir in associazione con emtricitabina. ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Tenofovir disoproxilf (245 mg una volta al giorno)d Tenofovir Non è necessario alcun adattamentodella dose per sofosbuvir o tenofovir disoproxil in caso di uso di sofosbuvir in associazione con tenofovir disoproxil. ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Rilpivirinaf (25 mg una volta al giorno) Rilpivirina Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o rilpivirina in caso di uso di sofosbuvir in associazione con rilpivirina. ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA) ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLE PROTEASI dell’HIV Darunavir potenziato con ritonavirf (800/100 mg una volta al giorno) Darunavir Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o darunavir (potenziato con ritonavir) in caso di uso di sofosbuvir in associazione con darunavir. ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA) ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI Raltegravirf (400 mg due volte al giorno) Raltegravir Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o raltegravir in caso di uso di sofosbuvir in associazione con raltegravir. ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA) CONTRACCETTIVI ORALI Norgestimato/etinil estradiolo Norelgestromina Non è necessario alcun adattamento della dose per norgestimato/etinil estradiolo in caso di uso di sofosbuvir in associazione con norgestimato/etinil estradiolo. ↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) Cmin (NA) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NA) Etinil estradiolo ↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (NA)
Nessun effetto = 1,00 b. Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani c. Confronto basato su controllo storico d. Somministrato come Atripla e. Limite di bioequivalenza 80%-125% f. Limite di equivalenza 70%-143% Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza negli adulti La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati raggruppati di cinque studi clinici di fase 3 (sia controllati che non controllati).
Sovaldi è stato studiato in associazione con ribavirina, con o senza peginterferone alfa.
In questo contesto, non sono state evidenziate reazioni avverse specifiche a sofosbuvir.
Le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente in pazienti che ricevevano sofosbuvir e ribavirina o sofosbuvir, ribavirina e peginterferone alfa sono stanchezza, cefalea, nausea e insonnia.
Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state riscontrate con sofosbuvir in associazione con ribavirina o in associazione con peginterferone alfa e ribavirina (Tabella 6).
Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000).
Tabella 6: Reazioni avverse al farmaco osservate con sofosbuvir in associazione con ribavirina o con peginterferone alfa e ribavirina.
a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirina; c. PEG = peginterferone alfa; d. L’appetito ridotto è stato identificato come reazione avversa da farmaci a Sovaldi in associazione con ribavirina soluzione orale nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e <12 anni Descrizione di reazioni avverse selezionate Aritmie cardiache Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono utilizzati in associazione con amiodarone e/o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).Frequenza SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV Infezioni ed infestazioni: Comune rinofaringite Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto comune emoglobina diminuita anemia, neutropenia, conta linfocitaria diminuita, conta delle piastrine diminuita Comune anemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Molto comune appetito ridottod appetito ridotto Comune peso diminuito Disturbi psichiatrici: Molto comune insonnia insonnia Comune depressione depressione, ansia, agitazione Patologie del sistema nervoso: Molto comune cefalea capogiri, cefalea Comune alterazione dell’attenzione emicrania, compromissione della memoria, alterazione dell’attenzione Patologie dell’occhio: Comune visione offuscata Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Molto comune dispnea, tosse Comune dispnea, dispnea da sforzo, tosse dispnea da sforzo Patologie gastrointestinali: Molto comune nausea diarrea, nausea, vomito Comune fastidio addominale, stipsi, dispepsia stipsi, bocca secca, reflusso gastroesofageo Patologie epatobiliari: Molto comune bilirubina ematica aumentata bilirubina ematica aumentata Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto comune eruzione cutanea, prurito Comune alopecia, cute secca, prurito alopecia, cute secca Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Molto comune artralgia, mialgia Comune artralgia, dolore dorsale, spasmi muscolari, mialgia dolore dorsale, spasmi muscolari Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune stanchezza, irritabilità brividi, stanchezza, malattia similinfluenzale, irritabilità, dolore, piressia Comune piressia, astenia dolore toracico, astenia
Patologie della cute Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson Altra(e) popolazione(i) particolare(i) Coinfezione HIV/HCV Il profilo di sicurezza di sofosbuvir e ribavirina in pazienti adulti con co-infezione da HCV/HIV è stato simile a quello osservato, negli studi clinici di fase 3, nei pazienti con monoinfezione da HCV trattati con sofosbuvir e ribavirina (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti in attesa di trapianto di fegato Il profilo di sicurezza di sofosbuvir e ribavirina in pazienti adulti con infezione da HCV prima del trapianto di fegato è stato simile a quello osservato, negli studi clinici di fase 3, nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con compromissione renale In uno studio clinico in aperto (studio 0154), sofosbuvir è stato somministrato come associazione a dose fissa con ledipasvir per 12 settimane a 18 pazienti con CHC di genotipo 1 e compromissione renale severa.
La sicurezza di sofosbuvir come associazione a dose fissa con ledipasvir o velpatasvir è stata valutata su 154 soggetti con ESRD che richiedeva dialisi (studio 4062 e studio 4063).
In tale contesto, l’esposizione al metabolita di sofosbuvir GS-331007 era aumentata di 20 volte, superando i livelli ai quali erano state osservate reazioni avverse negli studi preclinici.
In questa limitata serie di dati sulla sicurezza clinica, il tasso di eventi avversi e di decessi non era chiaramente elevato rispetto a quello previsto nei pazienti con ESRD.
Adulti riceventi trapianto di fegato Il profilo di sicurezza di sofosbuvir e ribavirina negli adulti riceventi il trapianto di fegato con epatite C cronica è stato simile a quello osservato, negli studi clinici di fase 3, nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina (vedere paragrafo 5.1).
Nello studio 0126, la riduzione dell’emoglobina era molto comune durante il trattamento, con il 32,5% dei pazienti (13/40) che presentava una riduzione dell’emoglobina a <10 g/dL e uno di essi una riduzione a <8,5 g/dL.
Otto pazienti (20%) ricevevano epoetina e/o un emoderivato.
In 5 pazienti (12,5%), i farmaci dello studio sono stati sospesi, modificati o interrotti a causa di eventi avversi.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Sovaldi nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni si basano sui dati raccolti, nell’ambito di una sperimentazione clinica di fase 2, in aperto, su 106 pazienti trattati con Sovaldi e ribavirina per 12 settimane (pazienti con genotipo 2) e 24 settimane (pazienti con genotipo 3).
Non sono state evidenziate reazioni avverse specifiche a Sovaldi.
Le reazioni avverse osservate sono generalmente coerenti con le reazioni avverse registrate negli studi clinici di Sovaldi in associazione con ribavirina negli adulti (Tabella 6).
L’appetito ridotto è stato osservato come reazione avversa molto comune legata a Sovaldi quando viene somministrato in associazione con ribavirina soluzione orale nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e <12 anni.Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne Quando Sovaldi è utilizzato in associazione con ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile.
Sono stati dimostrati effetti teratogeni e/o embriocidi significativi in tutte le specie animali esposte a ribavirina (vedere paragrafo 4.4).
Le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono usare una misura contraccettiva efficace durante il trattamento e per il periodo successivo al termine del trattamento, come raccomandato nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina.
Per ulteriori informazioni si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina.
Gravidanza I dati relativi all’uso di sofosbuvir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva.
Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo fetale nel ratto e nel coniglio alle dosi più elevate testate.
Non è stato tuttavia possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all’esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Sovaldi durante la gravidanza.
In caso di somministrazione di ribavirina in associazione con sofosbuvir, però, si applicano le controindicazioni relative all’uso di ribavirina durante la gravidanza (vedere anche il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina).
Allattamento Non è noto se sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione dei metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Pertanto, Sovaldi non deve essere utilizzato durante l’allattamento con latte materno.
Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di Sovaldi sulla fertilità negli esseri umani.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.