PRADAXA OS GRAT 60BUST 30MG
492,54 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DABIGATRAN ETEXILATO MESILATO
Data ultimo aggiornamento: 21/12/2022
Trattamento di episodi tromboembolici venosi (TEV) e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dal momento in cui il bambino è in grado di ingerire cibo morbido a meno di 18 anni di età. Per forme di dosaggio adeguate per l’età, vedere paragrafo 4.2.
Ogni bustina contiene granulato rivestito con 20 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Ogni bustina contiene granulato rivestito con 30 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Ogni bustina contiene granulato rivestito con 40 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Ogni bustina contiene granulato rivestito con 50 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Ogni bustina contiene granulato rivestito con 110 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Ogni bustina contiene granulato rivestito con 150 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • eGFR < 50 mL/min/1,73 m² nei pazienti pediatrici;• Sanguinamento attivo clinicamente significativo; • Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore.
Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali; • Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze.
Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5); • Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza; • Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l’associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5); • Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). Posologia
- Posologia Pradaxa granulato rivestito può essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni non appena il bambino è in grado di ingerire cibo morbido.
Pradaxa capsule può essere utilizzato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni che siano in grado di deglutire le capsule intere.
Quando si passa da una formulazione a un’altra, può essere necessario modificare la dose prescritta.
Deve essere prescritta la dose adatta in base al peso e all’età del bambino come indicato nella tabella relativa ai dosaggi di una formulazione.
Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere avviato dopo la somministrazione di un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni.
Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere avviata dopo il trattamento precedente.
Il granulato rivestito di dabigatran etexilato deve essere assunto due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, all’incirca alla stessa ora ogni giorno.
L’intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore.
La dose raccomandata di dabigatran etexilato granulato rivestito è basata sul peso e sull’età del paziente, come illustrato nelle tabelle 1 e 2.
La dose deve essere aggiustata in base al peso e all’età man mano che il trattamento prosegue.
Per le combinazioni di peso ed età non elencate nelle tabelle di dosaggio non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia.
Tabella 1: Dosi singole e giornaliere totali di dabigatran etexilato in milligrammi (mg) per pazienti di età inferiore a 12 mesi.
Le dosi dipendono dal peso in chilogrammi (kg) e dall’età in mesi del paziente.
Si riportano di seguito le combinazioni di bustine utili a ottenere le singole dosi raccomandate nella tabella relativa ai dosaggi.Combinazioni peso/età Dose singola in mg Dose giornaliera totale in mg Peso in kg Età in MESI da 2,5 a < 3 da 4 a < 5 20 40 da 3 a < 4 da 3 a < 6 20 40 da 4 a < 5 da 1 a < 3 20 40 da 3 a < 8 30 60 da 8 a < 10 40 80 da 5 a < 7 da 0 a < 1 20 40 da 1 a < 5 30 60 da 5 a < 8 40 80 da 8 a < 12 50 100 da 7 a < 9 da 3 a < 4 40 80 da 4 a < 9 50 100 da 9 a < 12 60 120 da 9 a < 11 da 5 a < 6 50 100 da 6 a < 11 60 120 da 11 a < 12 70 140 da 11 a < 13 da 8 a < 10 70 140 da 10 a < 12 80 160 da 13 a < 16 da 10 a < 11 80 160 da 11 a < 12 100 200
Sono possibili altre combinazioni.
20 mg: una bustina da 20 mg.
30 mg: una bustina da 30 mg.
40 mg: una bustina da 40 mg.
50 mg: una bustina da 50 mg.
60 mg: due bustine da 30 mg.
70 mg: una bustina da 30 mg più una da 40 mg.
80 mg: due bustine da 40 mg.
100 mg: due bustine da 50 mg.
Tabella 2: Dosi singole e giornaliere totali di dabigatran etexilato in milligrammi (mg) per pazienti da 1 a meno di 12 anni.
Le dosi dipendono dal peso in chilogrammi (kg) e dall’età in anni del paziente.
Si riportano di seguito le combinazioni di bustine utili a ottenere le singole dosi raccomandate nella tabella relativa ai dosaggi.Combinazioni peso/età Dose singola in mg Dose giornaliera totale in mg Peso in kg Età in ANNI da 5 a < 7 da 1 a < 2 50 100 da 7 a < 9 da 1 a < 2 60 120 da 2 a < 4 70 140 da 9 a < 11 da 1 a < 1,5 70 140 da 1,5 a < 7 80 160 da 11 a < 13 da 1 a < 1,5 80 160 da 1,5 a < 2,5 100 200 da 2,5 a < 9 110 220 da 13 a < 16 da 1 a < 1,5 100 200 da 1,5 a < 2 110 220 da 2 a < 12 140 280 da 16 a < 21 da 1 a < 2 110 220 da 2 a < 12 140 280 da 21 a < 26 da 1,5 a < 2 140 280 da 2 a < 12 180 360 da 26 a < 31 da 2,5 a < 12 180 360 da 31 a < 41 da 2,5 a < 12 220 440 da 41 a < 51 da 4 a < 12 260 520 da 51 a < 61 da 5 a < 12 300 600 da 61 a < 71 da 6 a < 12 300 600 da 71 a < 81 da 7 a < 12 300 600 > 81 da 10 a < 12 300 600
Sono possibili altre combinazioni.
50 mg: una bustina da 50 mg.
60 mg: due bustine da 30 mg.
70 mg: una bustina da 30 mg più una da 40 mg.
80 mg: due bustine da 40 mg.
100 mg: due bustine da 50 mg.
110 mg: una bustina da 110 mg.
140 mg: una bustina da 30 mg più una da 110 mg.
180 mg: una bustina da 30 mg più una da 150 mg.
220 mg: due bustine da 110 mg.
260 mg: una bustina da 110 mg più una da 150 mg.
300 mg: due bustine da 150 mg.
Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento Prima di iniziare il trattamento, deve essere stimata la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando la formula di Schwartz (metodo utilizzato per la valutazione della creatinina da verificare presso il laboratorio locale).
Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73 m² è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con un eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² devono essere trattati con la dose definita alle tabelle 1 e 2.
Durante il trattamento, la funzione renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (come per esempio ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati ecc.).
Durata del trattamento La durata della terapia deve essere stabilita sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Mancata assunzione di una dose La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva.
Dopodiché la dose dimenticata deve essere omessa.
Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se una dose è stata assunta solo in parte, non si deve tentare di somministrare una seconda dose in quel momento; la dose successiva deve essere assunta come previsto circa 12 ore più tardi.
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico.
Coloro che si prendono cura del paziente devono essere informate di contattare il medico se il bambino sviluppa sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch Da dabigatran etexilato a anticoagulanti parenterali: Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato: Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es.
eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K (AVK): I pazienti devono iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.
Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato.
Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.
Da AVK a dabigatran etexilato: L’AVK deve essere sospeso.
Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.
Modo di somministrazione Questo medicinale è per uso orale.
Il granulato rivestito deve essere miscelato con del cibo prima dell’assunzione, utilizzando esclusivamente succo di mela o i cibi morbidi indicati nelle istruzioni per la somministrazione.
Il medicinale deve essere somministrato entro 30 minuti dopo la miscelazione con il cibo o con succo di mela.
Il granulato rivestito non è compatibile con il latte o i latticini.
Questo medicinale non è compatibile con i sondini per l’alimentazione.
Per informazioni dettagliate sull’uso di questo medicinale, consultare le “Istruzioni per la somministrazione” del foglio illustrativo. Avvertenze e precauzioni
- Rischio emorragico Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica.
Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia.
Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.
L’efficacia e la sicurezza dell’inattivatore specifico idarucizumab, utilizzato in pazienti adulti in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
L’emodialisi può rimuovere dabigatran.
Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangue intero fresco, plasma congelato fresco, concentrato di fattore della coagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9).
L’uso di inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale.
Fattori di rischio La tabella 3 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.
Tabella 3: Fattori di rischio che possono incrementare il rischio di sanguinamento.
L’uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).Fattore di rischio Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran Maggiori: • Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.3 e 4.5); • Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es.
amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5).Interazioni farmacodinamiche (vedere paragrafo 4.5) • ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel; • FANS; • Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o Inibitori della ricaptazione della serotoninanorepinefrina (SNRI); • Altri medicinali che possono alterare l’emostasi. Patologie / procedure con rischi emorragici speciali • Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti; • Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine; • Biopsia recente, trauma maggiore; • Endocardite batterica; • Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.
Precauzioni e gestione del rischio emorragico Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.
Valutazione del rapporto beneficio/rischio La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1) sono limitati.
In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento.
Stretto controllo clinico È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 3 sopra riportata).
È richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilatoI pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di dabigatran etexilato.
Quando si verifica un grave sanguinamento, il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento analizzata.
L’efficacia e la sicurezza dell’inattivatore specifico (idarucizumab) di dabigatran non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
L’emodialisi può rimuovere dabigatran.
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione Anche se questo medicinale non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1).
Il test INR (rapporto internazionale normalizzato) non è attendibile nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR.
Pertanto, il test INR non deve essere effettuato.
Non sono noti valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento in pazienti pediatrici.
Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.
Chirurgia e interventi I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento.
Pertanto, gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato.
Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante.
La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2).
Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura.
In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l’emostasi sia ancora compromessa.
Intervento chirurgico o procedure di emergenza Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso.
L’efficacia e la sicurezza dell’inattivatore specifico (idarucizumab) di dabigatran non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
L’emodialisi può rimuovere dabigatran.
Intervento chirurgico o procedure subacute Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso.
L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta.
Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento.
Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.
Chirurgia elettiva Se possibile, dabigatran etexilato deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche.
Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di dabigatran etexilato 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico.
Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte alla tabella 4.
Tabella 4: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici
Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.Funzionalità renale (eGFR in mL/min/1,73 m²) Sospendere dabigatran prima della chirurgia elettiva > 80 24 ore prima 50 - 80 2 giorni prima < 50 Questi pazienti non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3).
Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali.
Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato.
Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.
Fase post-operatoria Il trattamento con dabigatran etexilato deve essere ripreso/iniziato non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.
I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione (vedere tabella 3) devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran etexilato in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.
Compromissione epatica I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali.
Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di dabigatran etexilato non è raccomandato in questa popolazione.
È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni con induttori della P-gp Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica.
In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con tumore in atto I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati.
Popolazione pediatrica molto specifica Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell’intestino tenue che possono influire sull’assorbimento, deve essere considerato l’uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale. Interazioni
- Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Interazioni del trasportatore Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp.
La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 5) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.
Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp.
Vedere anche i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).Tabella 5 Interazioni del trasportatore
Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a dabigatran etexilato non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).Inibitori della P-gp Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) Ketoconazolo Ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e 2,35 volte, e rispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. Dronedarone Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg. Itraconazolo, ciclosporina Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello di ketoconazolo. Glecaprevir / pibrentasvir L’uso concomitante di dabigatran etexilato con l’associazione a dose fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l’esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento. Uso concomitante non raccomandato Tacrolimus In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina.
Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus.
Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp.Uso concomitante con cautela (vedere paragrafo e 4.4) Verapamil Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafo 4.4).
L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte).
L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e aumento dell’AUC di circa 1,5 volte).
Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e aumento dell’AUC di circa 1,2 volte).
Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore.Amiodarone Quando dabigatran etexilato è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate.
L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente.
Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).Chinidina Chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1 000 mg.
Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina.
L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).Claritromicina Quando claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte. Ticagrelor Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte.
Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor bid l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per la Cmax e l’AUC.
La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale.
La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor bid (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.Posaconazolo Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente.
La co-somministrazione di dabigatran etexilato e posaconazolo deve essere effettuata con cautela.Induttori della P-gp Uso concomitante da evitare es.
rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoinaÈ atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di dabigatran.
La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%.
L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina.
Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.Inibitori della proteasi come ritonavir Uso concomitante non raccomandato es.
ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasiQuesti influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori).
Poiché non sono stati studiati, l’uso concomitante con dabigatran etexilato non è raccomandato.Substrato della P-gp Digossina In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell’esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran.
L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.3).
Tabella 6 Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
Altre interazioni Tabella 7 Altre interazioniFANS I FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando somministrati in concomitanza a dabigatran etexilato.
In uno studio di fase III che ha confrontato dabigatran e warfarin per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (RE-LY), l’uso di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin.Clopidogrel In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia.
Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti.
Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).ASA La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). EBPM L’uso concomitante di EBPM quale enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico.
Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg).
È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo.
Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante.
I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.
Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450.Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) SSRI e SNRI Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento di uno studio clinico di fase III nell’ambito del quale si confrontava dabigatran vs.
warfarin per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale (RE-LY).Sostanze che influenzano il pH gastrico Pantoprazolo Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’AUC di dabigatran.
Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha mostrato una riduzione dell’efficacia di Pradaxa.Ranitidina La somministrazione di ranitidina con dabigatran etexilato non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran.
Pertanto, non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Dabigatran etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64 000 pazienti; di questi, circa 35 000 sono stati trattati con dabigatran etexilato.
La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici è stata studiata nel quadro di due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108).
In totale, sono stati trattati con dabigatran etexilato 328 pazienti pediatrici.
I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all’età.
In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti.
In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 8 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici.
Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 8 Reazioni avverse
Descrizione di reazioni avverse selezionate Sanguinamenti A causa dell’attività farmacologica di dabigatran etexilato, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo.Frequenza SOC / Termine preferito trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Comune Calo dell’emoglobina Non comune Trombocitopenia Comune Calo dell’ematocrito Non comune Neutropenia Non comune Agranulocitosi Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al medicinale Non comune Rash cutaneo Comune Prurito Non comune Reazione anafilattica Non nota Angioedema Non nota Orticaria Comune Broncospasmo Non nota Patologie del sistema nervoso Emorragia intracranica Non comune Patologie vascolari Ematoma Comune Emorragia Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Comune Emottisi Non comune Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinale Non comune Dolore addominale Non comune Diarrea Comune Dispepsia Comune Nausea Comune Emorragia rettale Non comune Emorragia emorroidale Non nota Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea Non nota Gastroesofagite Non comune Malattia da reflusso gastroesofageo Comune Vomito Comune Disfagia Non comune Patologie epatobiliari Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati Non nota Aumento dell’alanina aminotransferasi Non comune Aumento dell’aspartato aminotransferasi Non comune Aumento degli enzimi epatici Comune Iperbilirubinemia Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Emorragia cutanea Non comune Alopecia Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Emartrosi Non nota Patologie renali e urinarie Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Emorragia al sito di iniezione Non nota Emorragia al sito di inserzione del catetere Non nota Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Emorragia traumatica Non comune Emorragia al sito di incisione Non nota
I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia.
Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con dabigatran etexilato a lungo termine rispetto al trattamento con AVK.
Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti.
Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico).
Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.
Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia da anticoagulanti nei pazienti con fattori di rischio predisponenti sono state riportate per dabigatran etexilato.
Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia.
Nei due studi di fase III nell’indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore, 5 pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore.
La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d’età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fasce d’età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%).
I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Pradaxa.
Gravidanza I dati relativi all’uso di Pradaxa in donne in gravidanza sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.
Allattamento Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Pradaxa.
Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo.
Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).
Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile.
Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- La busta di alluminio contenente le bustine con il granulato rivestito deve essere aperta solo immediatamente prima dell’uso della prima bustina per proteggere il contenuto dall’umidità.
Dopo l’apertura della busta di alluminio, le singole bustine devono essere conservate chiuse fino a subito prima dell’uso per proteggere il medicinale dall’umidità.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.