POSACONAZOLO MY 24CPR 100MG
580,91 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: POSACONAZOLO
Data ultimo aggiornamento: 02/09/2020
Posaconazolo Mylan Pharma è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): - Aspergillosi invasiva Posaconazolo Mylan Pharma è indicato per l'uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine nei pazienti pediatrici a partire dai 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): - Aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali; - Fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo; - Coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con precedenti dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. Posaconazolo Mylan Pharma è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti pediatrici a partire dai 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (LMA) o sindromi mielodisplastiche (SMD) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; - Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per i medicinali a base di posaconazolo sospensione orale per l’uso nella candidiasi orofaringea.
Ogni compressa gastroresistente contiene 100 mg di posaconazolo.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Co-somministrazione con alcaloidi dell’ergot (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con substrati del CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Co-somministrazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione durante la fase di inizio e titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.
Non intercambiabilità tra posaconazolo compresse e posaconazolo sospensione orale La compressa e la sospensione orale non vanno usate in modo intercambiabile a causa delle differenze tra queste due formulazioni nella frequenza di dosaggio, somministrazione con il cibo e concentrazioni plasmatiche raggiunte dal medicinale.
Pertanto, è necessario seguire le raccomandazioni di dosaggio specifiche per ogni formulazione.
Posologia Posaconazolo è anche disponibile in sospensione orale da 40 mg/mL, in concentrato per soluzione per infusione da 300 mg e in polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale da 300 mg.
Le compresse di posaconazolo generalmente forniscono esposizioni plasmatiche al medicinale più elevate rispetto a posaconazolo sospensione orale, sia in condizioni di stomaco pieno che di digiuno.
Pertanto, le compresse rappresentano la formulazione preferita per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche.
La dose raccomandata per i pazienti pediatrici a partire dai 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e per gli adulti è indicata nella Tabella 1.
Posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è raccomandato per l'uso orale nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni e di peso pari o inferiore a 40 kg.
Fare riferimento al RCP della polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale per ulteriori informazioni sul dosaggio, sebbene non tutte le presentazioni possano essere commercializzate.
Tabella 1.
Dose raccomandata per i pazienti pediatrici a partire dai 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e per gli adulti, in base all’indicazione
Popolazioni speciali Compromissione renale Non è atteso un effetto di compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).Indicazione Dose e durata della terapia (Vedere paragrafo 5.2) Trattamento dell'aspergillosi invasiva (solo per adulti) Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg o concentrato per soluzione per infusione da 300 mg) due volte al giorno il primo giorno, poi successivamente 300 mg (tre compresse da 100 mg o concentrato per soluzione per infusione da 300 mg) una volta al giorno.
Ciascuna dose di compressa può essere assunta indipendentemente dall'assunzione di cibo.
La durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane.
Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale è appropriato quando clinicamente indicato.Infezioni fungine invasive refrattarie (IFI)/pazienti con IFI intolleranti alla 1a linea di trattamento Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno.
Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo.
La durata della terapia deve essere basata sulla gravità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica.Profilassi di infezioni fungine invasive Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno.
Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo.
La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione.
Nei pazienti con leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con posaconazolo deve iniziare parecchi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 500 cellule per mm3.
Compromissione epatica I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.
Non sono disponibili dati clinici.
Modo di somministrazione Per uso orale Le compresse gastroresistenti possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Le compresse devono essere deglutite intere con un sorso d’ acqua e non devono essere frantumate, masticate o rotte. Avvertenze e precauzioni
- Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici.
Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.
Tossicità epatica Reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo.
L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è stato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia.
Reazioni epatiche più gravi con esito fatale sono state riportate raramente.
Posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica, a causa di una limitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Monitoraggio della funzionalità epatica I test di funzionalità epatica devono essere valutati all’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo.I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più grave.
La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare test della funzionalità epatica e la bilirubina).
Se i segni e i sintomi clinici sono coerenti con lo sviluppo della malattia epatica deve essere presa in considerazione la sospensione del posaconazolo.
Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc.
Il Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Il Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni pro-aritmiche quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmie sintomatiche preesistenti • Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3).
I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.
Interazioni Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la co-somministrazione di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dal CYP3A4 (ad es.
midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria.
Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità della Vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico.
Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità di Venetoclax La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con venetoclax, substrato del CYP3A4, può aumentare la tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Fare riferimento al RCP di venetoclax per una guida dettagliata.
Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz.
Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Reazione di fotosensibilità Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità.
I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF).
Esposizione plasmatica Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di compresse di posaconazolo sono in genere più alte rispetto a quelle ottenute con la sospensione orale di posaconazolo.
In alcuni pazienti, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di compresse di posaconazolo possono aumentare con il passare del tempo (vedere paragrafo 5.2).
Disfunzioni gastrointestinali Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con grave disfunzione gastrointestinale (quali diarrea grave).
I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti.
Posaconazolo Mylan Pharma contiene sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Effetti di altri medicinali su posaconazolo Il Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro.
Per questo motivo, gli inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o gli induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57% e 51%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.
Flucloxacillina Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4).
Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45% e del 50%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.Fosamprenavir L'associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti.
La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21% e del 23%, rispettivamente.
Non è noto l'effetto del posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir.
Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41% e del 50%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti quando posaconazolo in compresse viene usato in concomitanza ad antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica.
Non è necessaria alcuna regolazione della dose di posaconazolo in compresse quando viene usato in concomitanza ad antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica.
Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4.
La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam.
Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4.
Se posaconazolo è usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.
Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose.
L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere un po’ più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo.
L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente.
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata.
La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi derivati dell’ergot Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi dell’ergot (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo.
La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina)Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4.
Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4.
La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse.
Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.
Rifabutina Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31% e 72%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo).
Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).
Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte).
L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti.
La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile.
Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero.
Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus.
Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo.
Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico.
Pertanto, devono essere raggiunte le concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e si deve prestare attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.
Ciclosporina In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose.
In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale.
Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta).
Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e se necessario la dose di ciclosporina deve essere aggiustata.
Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121% e del 358%, rispettivamente.
In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo.
Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta).
Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e se necessario la dose di tacrolimus deve essere aggiustata.
Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori della proteasi dell’HIV sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali.
A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente.
A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente.
L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina.
Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.
Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83%.
In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente.
Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente.
Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione.
A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose nel caso in cui il posaconazolo venga co-somministrato con qualunque benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere paragrafo 4.4).
Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti.
Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.
Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina.
Pertanto, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.
Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo.
Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.
Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia).
I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento.
Venetoclax Rispetto a venetoclax 400 mg somministrato da solo, la co-somministrazione di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax a 1,6 e 1,9 volte e l'AUC a rispettivamente 1,9 volte e 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Fare riferimento al RCP di venetoclax. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza I dati relativi alla sicurezza derivano principalmente da studi con la sospensione orale.
La sicurezza di posaconazolo sospensione orale è stata valutata in > 2.400 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici e dall’esperienza post-marketing.
Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento riportate più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, piressia e aumento della bilirubina.
Posaconazolo in compresse La sicurezza di posaconazolo in compressa è stata valutata in 104 volontari sani e 230 pazienti arruolati in uno studio clinico sulla profilassi antifungina.
La sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e di posaconazolo compresse è stata valutata in 288 pazienti arruolati in uno studio clinico sull'aspergillosi, di cui 161 pazienti hanno ricevuto il concentrato per soluzione per infusione e 127 pazienti hanno ricevuto la formulazione in compresse.
La formulazione in compresse è stata studiata soltanto in pazienti con AML e MDS e in quelli dopo HSCT con o a rischio di malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD).
La durata massima dell’esposizione alla formulazione in compresse è stata più breve rispetto alla sospensione orale.
L’esposizione plasmatica derivante dalla formulazione in compresse è stata più alta di quella osservata con la sospensione orale.
Non può essere esclusa un’incidenza più elevata di reazioni avverse.
La sicurezza di posaconazolo in compresse è stata valutata in 230 pazienti arruolati nello studio clinico pilota.
I pazienti sono stati arruolati in uno studio non-comparativo di farmacocinetica e di sicurezza di posaconazolo in compresse quando veniva somministrato come profilassi antifungina.
I pazienti erano immunocompromessi con condizioni di base che comprendevano tumori maligni ematologici, neutropenia post-chemioterapia, GVHD e post HSCT.
La terapia con posaconazolo è stata somministrata per una durata mediana di 28 giorni. Venti pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 200 mg e 210 pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 300 mg (a seguito della somministrazione di un dosaggio di due volte al giorno il Giorno 1 in ogni coorte).
La sicurezza delle compresse di posaconazolo e del concentrato per soluzione per infusione è stata studiata anche in uno studio controllato sul trattamento dell'aspergillosi invasiva.
La durata massima del trattamento dell’aspergillosi invasiva è stata simile a quella studiata con la sospensione orale per il trattamento di salvataggio ed è stata più lunga di quella con le compresse o il concentrato per soluzione per infusione in profilassi.
Tabella delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2.
Reazioni avverse suddivise secondo sistema corporeo e frequenza*
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale.Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: neutropenia Non comune: trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza Raro: sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia Disturbi del sistema immunitario Non comune: reazione allergica Raro: reazione da ipersensibilità Patologie endocrine Raro: insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica pseudoaldosteronismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: squilibrio elettrolitico, anoressia, diminuzione dell’appetito, ipopotassiemia, ipomagnesiemia Non comune: iperglicemia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici Non comune: sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno Raro: disturbi psicotici, depressione Patologie del sistema nervoso Comune: parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia Non comune: convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia Raro: accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope Patologie dell'occhio Non comune: visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta Raro: diplopia, scotoma Patologie dell'orecchio e del labirinto Raro: deficit dell’udito Patologie cardiache Non comune: sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia Raro: torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio Patologie vascolari Comune: ipertensione Non comune: ipotensione, vasculite Raro: embolia polmonare, trombosi venosa profonda Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea Raro: ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite Disturbi gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale Non comune: pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca Raro: emorragia gastrointestinale, ileo Patologie epatobiliari Comune: innalzamento dei valori di funzionalità epatica (innalzamento di ALTe AST, innalzamento di bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) Non comune: danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale Raro: insufficienza epatica, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eruzione cutanea, prurito Non comune: ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie Raro: sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare Non nota: reazione di fotosensibilitৠPatologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Non comune: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina sierica Raro: acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: disturbi mestruali Raro: dolore mammario Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: piressia (febbre), astenia, affaticamento Non comune: edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al medicinale, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose Raro: edema alla lingua, edema facciale Esami diagnostici Non comune: alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale
§ Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato grave danno epatico con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Allattamento Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3).
L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata.
L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.
Fertilità Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (3,4 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti).
Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.