ORKAMBI 112CPR RIV 200+125MG
20.373,04 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: LUMACAFTOR/IVACAFTOR
Data ultimo aggiornamento: 01/01/2019
Orkambi compresse è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC), in pazienti di età pari o superiore a 6 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Orkambi 100 mg/125 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lumacaftor e 125 mg di ivacaftor. Orkambi 200 mg/125 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di lumacaftor e 125 mg di ivacaftor. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Orkambi deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica.
Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza della mutazione F508del deve essere confermata, in entrambi gli alleli del gene CFTR, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato.
Posologia Tabella 1: Raccomandazioni posologiche in pazienti di età pari o superiore a 6 anni
I pazienti possono iniziare il trattamento in qualsiasi giorno della settimana.Età Dosaggio Dose (ogni 12 ore) Mattina Sera da 6 a < 12 anni lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg 2 compresse 2 compresse 12 anni e oltre lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg 2 compresse 2 compresse
Questo medicinale deve essere assunto con alimenti contenenti grassi.
Un pasto o uno spuntino contenente grassi deve essere consumato subito prima o subito dopo la somministrazione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Dimenticanza di una dose Se sono trascorse meno di 6 ore dall’ora della dose dimenticata, la dose prevista deve essere assunta con alimenti contenenti grassi.
Se sono trascorse più di 6 ore, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista.
Non si deve prendere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Uso concomitante di inibitori di CYP3A Nei pazienti che stanno assumendo Orkambi, nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori di CYP3A, non è necessario alcun adeguamento della dose.
Tuttavia, in pazienti che assumono forti inibitori di CYP3A, quando si inizia il trattamento, per la prima settimana, la dose deve essere ridotta a una compressa al giorno di trattamento, per tenere conto dell’effetto di induzione allo stato stazionario (steady-state) di lumacaftor.
Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare secondo la dose giornaliera raccomandata (vedere Tabella 2).
Tabella 2: Inizio del trattamento in pazienti che assumono forti inibitori di CYP3A
In pazienti che assumono forti inibitori di CYP3A, se il trattamento viene interrotto per più di una settimana e poi ripreso, per la prima settimana di ripresa del trattamento la dose deve essere ridotta a una compressa al giorno (vedere Tabella 2).Età Dosaggio 1a settimana di trattamento Dalla 2a settimana in poi da 6 a < 12 anni lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg 1 compressa al giorno Dall’8° giorno in poi la somministrazione deve essere alla dose giornaliera raccomandata 12 anni e oltre lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg
Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali Compromissione renale Per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun adeguamento della dose.
In pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 ml/min) o nefropatia allo stadio terminale, si raccomanda cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), non è necessario alcun adeguamento della dose Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), si raccomanda una riduzione della dose.
Non c’è esperienza sull’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica severa (ChildPugh Classe C), ma si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata.
Pertanto, in pazienti con compromissione epatica severa, dopo avere valutato i rischi e i benefici del trattamento, Orkambi deve essere usato con cautela a una dose ridotta (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Per gli adeguamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere Tabella 3).
Tabella 3: Adeguamenti della dose raccomandati per i pazienti con compromissione epatica moderata o severa
* L’intervallo di somministrazione deve essere modificato in funzione della risposta clinica e della tollerabilità; la frequenza può essere ridotta sia per la dose della mattina che per quella della sera.Età Dosaggio Dose giornaliera totale Moderata(Child-Pugh Classe B) Severa (Child-Pugh Classe C) Mattina Sera Mattina Sera da 6 a < 12 anni lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg 2 compresse 1 compressa 1 compressa o con minore frequenza* 1 compressa o con minore frequenza* 12 anni e oltre lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Orkambi nei bambini al di sotto di 1 anno non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Per uso orale.
I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere.
Non devono cioè masticare, rompere o dissolvere le compresse. Avvertenze e precauzioni
- Pazienti con FC eterozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR Lumacaftor/ivacaftor non è efficace nei pazienti affetti da FC che hanno la mutazione F508del su un allele, più un secondo allele con una mutazione che prevedibilmente determina una mancanza di produzione di CFTR o che, in vitro, non risponde a ivacaftor (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con FC che hanno una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR Lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC che hanno una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR in un allele, con o senza la mutazione F508del sull’altro allele.
Lumacaftor/ivacaftor non deve essere usato in questi pazienti, poiché l’esposizione a ivacaftor viene ridotta in misura molto significativa quando è somministrato in associazione a lumacaftor.
Reazioni avverse respiratorie Le reazioni avverse respiratorie (ad es.
fastidio al torace, dispnea, broncospasmo e respirazione anomala) sono state più comuni durante l’inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor.
Eventi respiratori gravi sono stati osservati con maggiore frequenza in pazienti con percentuale del volume espiratorio forzato in 1 secondo previsto (ppFEV1) < 40 e possono comportare l’interruzione del medicinale.
In pazienti con ppFEV1 < 40, l’esperienza clinica è limitata e si raccomanda un monitoraggio supplementare di tali pazienti durante l’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.8).
In alcuni pazienti dopo l’inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor, è stata inoltre osservata una riduzione transitoria del FEV1.
In pazienti con esacerbazione polmonare, non è consigliabile iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor perché non c’è esperienza in merito.
Effetto sulla pressione arteriosa In alcuni pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, è stato osservato un aumento della pressione arteriosa.
Durante il trattamento, in tutti i pazienti, la pressione arteriosa deve essere monitorata periodicamente (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con malattia epatica avanzata Nei pazienti affetti da FC possono essere presenti anomalie della funzionalità epatica, inclusa malattia epatica avanzata.
Nei pazienti con malattia epatica avanzata, è stato osservato un peggioramento della funzionalità epatica.
In pazienti affetti da FC con cirrosi preesistente e ipertensione portale trattati con lumacaftor/ivacaftor, è stato osservato scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienza epatica con esito fatale.
Nei pazienti con malattia epatica avanzata, lumacaftor/ivacaftor deve essere utilizzato con cautela e solo se si prevede che i benefici superino i rischi.
Se si decide di utilizzare lumacaftor/ivacaftor, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento e la dose deve essere ridotta (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Reazioni avverse epatobiliari Nei pazienti con FC trattati con lumacaftor/ivacaftor, è stato osservato un aumento delle transaminasi, con frequenza comune.
In alcuni casi, questi aumenti sono stati associati ad aumenti concomitanti della bilirubina sierica totale.
Gli aumenti delle transaminasi sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8).
Poiché non è possibile escludere un’associazione con la lesione del fegato, si raccomanda di eseguire prove di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno.
Per i pazienti con una storia di aumenti dei livelli di ALT, AST o bilirubina, si deve considerare un monitoraggio più frequente.
In caso di aumento significativo di ALT o di AST, con o senza aumento della bilirubina (ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma [ULN], oppure ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN e/o itterizia clinica), si deve interrompere la somministrazione di lumacaftor/ivacaftor e monitorare attentamente le prove di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie.
Deve essere eseguita un’indagine approfondita delle potenziali cause e i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare la progressione clinica.
Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Depressione Depressione (inclusi ideazione suicidaria e tentato suicidio) è stata segnalata in pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, con comparsa in genere entro tre mesi dall’inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici.
In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l’eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidari o alterazioni insolite del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi.
Interazioni con medicinali Substrati di CYP3A Lumacaftor è un potente induttore di CYP3A.
Non è raccomandata la somministrazione concomitante con substrati sensibili di CYP3A o substrati di CYP3A con indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.5).
Non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, come metodo di contraccezione efficace in caso di somministrazione concomitante con Orkambi (vedere paragrafo 4.5).
Induttori potenti di CYP3A Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5.
Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante con induttori potenti di CYP3A (ad es.
rifampicina, iperico (erba di S.
Giovanni [Hypericum perforatum]), (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione renale In pazienti con compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale, si raccomanda cautela nell’uso di lumacaftor/ivacaftor (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Cataratte In pazienti pediatrici trattati con lumacaftor/ivacaftor e, in monoterapia, con ivacaftor, sono stati osservati casi di opacità non congenita del cristallino, senza impatto sulla visione.
Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile a ivacaftor (vedere paragrafo 5.3).
Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con lumacaftor/ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento.
Pazienti sottoposti a trapianto di organo Lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo.
Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato.
Vedere paragrafo 4.5 per le interazioni con gli immunosoppressori.
Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Sulla base dell’esposizione e delle dosi indicate, il profilo delle interazioni si ritiene identico per tutti i dosaggi e tutte le forme farmaceutiche.
Lumacaftor è un potente induttore di CYP3A, mentre ivacaftor è un debole inibitore di CYP3A quando è somministrato in monoterapia.
In caso di somministrazione concomitante, esiste la possibilità che altri medicinali influiscano su lumacaftor/ivacaftor, e che lumacaftor/ivacaftor influisca su altri medicinali.
Potenziale influenza di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor Inibitori di CYP3A La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor e itraconazolo, un forte inibitore di CYP3A, non ha modificato l’esposizione a lumacaftor, ma ha aumentato di 4,3 volte l’esposizione a ivacaftor.
A causa dell’effetto di induzione di lumacaftor su CYP3A, allo stato stazionario (steady-state), non si prevede che l’esposizione netta a ivacaftor, in caso di somministrazione concomitante con un inibitore di CYP3A, superi quella raggiunta in assenza di lumacaftor a una dose di 150 mg ogni 12 ore, la dose approvata di ivacaftor in monoterapia.
In pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor, nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori di CYP3A, non è necessario alcun adeguamento della dose.
Tuttavia, in pazienti che assumono forti inibitori di CYP3A, quando si inizia il trattamento con lumacaftor/ivacaftor, la dose deve essere adeguata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
In caso di uso concomitante di moderati o deboli inibitori di CYP3A, non si raccomanda alcun adeguamento della dose.
Induttori di CYP3A La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un forte induttore di CYP3A, ha avuto un effetto minimo sull’esposizione a lumacaftor, ma ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) del 57%.
Pertanto, la somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con forti induttori di CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Non si raccomanda alcun adeguamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli induttori di CYP3A.
Potenziale influenza di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali Substrati di CYP3A Lumacaftor è un potente induttore di CYP3A.
Ivacaftor è un debole inibitore di CYP3A quando è somministrato in monoterapia.
L’effetto netto della terapia con lumacaftor/ivacaftor è prevedibilmente una potente induzione di CYP3A.
Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati di CYP3A può ridurre l’esposizione a questi substrati (vedere paragrafo 4.4).
Substrati della P-gp Gli studi in vitro indicano che lumacaftor ha il potenziale sia di inibire sia di indurre la P-gp.
Inoltre, uno studio clinico condotto con ivacaftor in monoterapia ha dimostrato che ivacaftor è un debole inibitore della P-gp.
Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati della P-gp (ad es.
digossina) può alterare l’esposizione di questi substrati.
Substrati di CYP2B6 e CYP2C L’interazione con substrati di CYP2B6 e CYP2C non è stata studiata in vivo.
Gli studi in vitro suggeriscono che lumacaftor ha il potenziale di indurre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19; tuttavia, in vitro è stata osservata anche l’inibizione di CYP2C8 e di CYP2C9.
Inoltre, gli studi in vitro suggeriscono che ivacaftor può inibire CYP2C9.
Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor può alterare (ossia aumentare o diminuire) l’esposizione dei substrati di CYP2C8 e di CYP2C9, ridurre l’esposizione dei substrati di CYP2C19 e ridurre sostanzialmente l’esposizione dei substrati di CYP2B6.
Potenziale interazione di lumacaftor/ivacaftor con i trasportatori Gli esperimenti in vitro mostrano che lumacaftor è un substrato per la proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP).
La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che inibiscono la BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lumacaftor.
Lumacaftor inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e 3.
Lumacaftor e ivacaftor sono inibitori della BCRP.
La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che sono substrati per OAT1/3 e per BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali.
Lumacaftor e ivacaftor non sono inibitori di OATP1B1, OATP1B3 e del trasportatore di cationi organici (OCT) 1 e 2.
Ivacaftor non è un inibitore di OAT1 e di OAT3.
Interazioni accertate e altre interazioni potenzialmente significative La Tabella 4 riporta l’effetto accertato o previsto di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali, o l’effetto di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor.
Le informazioni riportate nella Tabella 4 derivano principalmente da studi in vitro.
Le raccomandazioni fornite nella colonna “Commento clinico” della Tabella 4 si basano su studi di interazione, rilevanza clinica o interazioni previste dovute alle vie di eliminazione.
Le interazioni di maggiore rilevanza clinica sono elencate per prime.
Tabella 4: Interazioni accertate e altre interazioni potenzialmente significative - raccomandazioni posologiche per l’uso di lumacaftor/ivacaftor con altri medicinali
Nota: ↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessuna variazione; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.Classe del medicinale concomitante: Denominazione del principio attivo Effetto Commento clinico Medicinali concomitanti di maggiore rilevanza clinica Antiallergici: montelukast ↔ LUM, IVA ↓ montelukast Dovuto all’induzione di CYP3A/2C8/2C9 causata da LUM Non si raccomanda alcun adeguamento della dose per montelukast.
In caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor, si deve effettuare un opportuno e ragionevole monitoraggio clinico.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a montelukast, con possibile riduzione della sua efficacia.fexofenadina ↔ LUM, IVA ↑ o ↓ fexofenadina Dovuto alla potenziale induzione o inibizione della P-gp Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessario un adeguamento della dose di fexofenadina.
Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a fexofenadina.Antibiotici: claritromicina, telitromicina ↔ LUM ↑ IVA Dovuto all’inibizione di CYP3A causata da claritromicina e telitromicina In pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor, quando si inizia il trattamento con claritromicina o telitromicina, non si raccomanda alcun adeguamento della dose di lumacaftor/ivacaftor. ↓ claritromicina, telitromicina Dovuto all’induzione di CYP3A da parte di LUM In pazienti che stanno assumendo claritromicina o telitromicina, per la prima settimana di trattamento con lumacaftor/ivacaftor, la dose di lumacaftor/ivacaftor deve essere ridotta a una compressa al giorno.
Si deve considerare un’alternativa a questi antibiotici, ad es., azitromicina.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a claritromicina e telitromicina, con possibile riduzione della loro efficacia.eritromicina ↔ LUM ↑ IVA Dovuto all’inibizione di CYP3A causata da eritromicina In caso di somministrazione concomitante con eritromicina, non si raccomanda alcun adeguamento della dose di lumacaftor/ivacaftor. ↓ eritromicina Dovuto all’induzione di CYP3A causata da LUM Si deve considerare un’alternativa ad eritromicina, ad es.
azitromicina.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a eritromicina, con possibile riduzione della sua efficacia.Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina ↔ LUM ↓ IVA Dovuto all’induzione di CYP3A causata da questi anticonvulsivanti ↓ carbamazepina, fenobarbital, fenitoina Dovuto all’induzione di CYP3A causata da LUM L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi anticonvulsivanti non è raccomandato.
L’esposizione a ivacaftor e all’anticonvulsivante può essere significativamente ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di entrambi i principi attivi.Antimicotici: itraconazolo*, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo ↔ LUM ↑ IVA Dovuto all’inibizione di CYP3A causata da questi antimicotici In pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor, quando si inizia il trattamento con questi antimicotici, non si raccomanda alcun adeguamento della dose di lumacaftor/ivacaftor. ↓ itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo Dovuto all’induzione di CYP3A causata da LUM In pazienti che stanno assumendo questi antimicotici, quando si inizia il trattamento con lumacaftor/ivacaftor, la dose di lumacaftor/ivacaftor deve essere ridotta a una compressa al giorno per la prima settimana. ↓ posaconazolo Dovuto all’induzione di UGT causata da LUM L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi antimicotici non è raccomandato.
Qualora tali medicinali fossero necessari, i pazienti dovranno essere attentamente monitorati per rilevare possibili infezioni micotiche intercorrenti.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi antimicotici, con possibile riduzione della loro efficacia.fluconazolo ↔ LUM ↑ IVA Dovuto all’inibizione di CYP3A causata da fluconazolo In caso di somministrazione concomitante con fluconazolo, non si raccomanda alcun adeguamento della dose di lumacaftor/ivacaftor. ↓ fluconazolo Dovuto all’induzione causata da LUM; fluconazolo viene eliminato principalmente per escrezione renale come farmaco immodificato; tuttavia, una modesta riduzione dell’esposizione a fluconazolo è stata osservata con potenti induttori Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di fluconazolo.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a fluconazolo, con possibile riduzione della sua efficacia.Antinfiammatori: ibuprofene ↔ LUM, IVA ↓ ibuprofene Dovuto all’induzione di CYP3A/2C8/2C9 causata da LUM Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di ibuprofene.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a ibuprofene, con possibile riduzione della sua efficacia.Antimicobatterici: rifabutina, rifampicina*, rifapentina ↔ LUM ↓ IVA Dovuto all’induzione di CYP3A causata dagli antimicobatterici ↓ rifabutina Dovuto all’induzione di CYP3A causata da LUM L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi antimicobatterici non è raccomandato.
L’esposizione a ivacaftor viene ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di lumacaftor/ivacaftor.
Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di rifabutina.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a rifabutina, con possibile riduzione della sua efficacia.↔ rifampicina, rifapentina Benzodiazepine: midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA ↓ midazolam, triazolam Dovuto all’induzione di CYP3A causata da LUM L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con queste benzodiazepine non è raccomandato.
Lumacaftor/ivacaftor riduce l’esposizione a midazolam e triazolam, con riduzione della loro efficacia.Contraccettivi ormonali: etinilestradiolo, noretindrone e altri progestinici ↓ etinilestradiolo, noretindrone e altri progestinici Dovuto all’induzione di CYP3A/UGT causata da LUM In caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor, non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, come metodo di contraccezione efficace.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione ai contraccettivi ormonali, con possibile riduzione della loro efficacia.Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizzati dopo il trapianto di organo) ↔ LUM, IVA ↓ ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus Dovuto all’induzione di CYP3A causata da LUM L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi immunosoppressori non è raccomandato.
Lumacaftor/ivacaftor riduce l’esposizione a questi immunosoppressori, con possibile riduzione della loro efficacia.
In pazienti sottoposti a trapianto d’organo, l’uso di lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato.Inibitori della pompa protonica: esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo ↔ LUM, IVA ↓ esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo Dovuto all’induzione di CYP3A/2C19 causata da LUM Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di questi inibitori della pompa protonica.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi inibitori della pompa protonica, con possibile riduzione della loro efficacia.Medicinali vegetali: iperico (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA Dovuto all’induzione di CYP3A causata dall’iperico L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con iperico non è raccomandato.
L’esposizione a ivacaftor viene ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di lumacaftor/ivacaftor.Altri medicinali concomitanti di rilevanza clinica Antiaritmici: digossina ↔ LUM, IVA ↑ o ↓ digossina Dovuto alla potenziale induzione o inibizione della P-gp Per ottenere l’effetto clinico desiderato, la concentrazione sierica di digossina deve essere monitorata e la dose deve essere titolata.
Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a digossina.Anticoagulanti: dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ o ↓ dabigatran Dovuto alla potenziale induzione o inibizione della P-gp In caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor, si deve adottare un opportuno monitoraggio clinico.
Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessario un adeguamento della dose di dabigatran.
Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a dabigatran.warfarin ↔ LUM, IVA ↑ o ↓ warfarin Dovuto alla potenziale induzione o inibizione di CYP2C9 causata da LUM Quando si richiede la somministrazione concomitante di warfarin e lumacaftor/ivacaftor, il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato.
Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a warfarin.Antidepressivi: citalopram, escitalopram, sertralina ↔ LUM, IVA ↓ citalopram, escitalopram, sertralina Dovuto all’induzione di CYP3A/2C19 causata da LUM Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di questi antidepressivi.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi antidepressivi, con possibile riduzione della loro efficacia.bupropione ↔ LUM, IVA ↓ bupropione Dovuto all’induzione di CYP2B6 causata da LUM Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di bupropione.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a bupropione, con possibile riduzione della sua efficacia.Corticosteroidi sistemici: metilprednisolone, prednisone ↔ LUM, IVA ↓ metilprednisolone, prednisone Dovuto all’induzione di CYP3A causata da LUM Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di questi corticosteroidi sistemici.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a metilprednisolone e prednisone, con possibile riduzione della loro efficacia.H2-antagonisti: ranitidina ↔ LUM, IVA ↑ o ↓ ranitidina Dovuto alla potenziale induzione o inibizione della P-gp Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessario un adeguamento della dose di ranitidina.
Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a ranitidina.Ipoglicemizzanti orali: repaglinide ↔ LUM, IVA ↓ repaglinide Dovuto all’induzione di CYP3A/2C8 causata da LUM Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di repaglinide.
Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a repaglinide, con possibile riduzione della sua efficacia.
* Sulla base di studi clinici di interazione.
Tutte le altre interazioni riportate sono previsioni.
Falsa positività ai test delle urine per il tetraidrocannabinolo In pazienti trattati con Orkambi vi sono state segnalazioni di falsi positivi nei test di screening delle urine per il tetraidrocannabinolo (THC).
Deve essere considerato un metodo di conferma alternativo per verificare i risultati.
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono dispnea (14,0%), diarrea (11,0%) e nausea (10,2%).
Le reazioni avverse gravi comprendevano eventi epatobiliari, ad es., aumento delle transaminasi (0,5%), epatite colestatica (0,3%) ed encefalopatia epatica (0,1%).
Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse identificate dagli studi di fase 3 controllati verso placebo, della durata di 24 settimane (studi 809-103 e 809-104), nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni e da uno studio controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, nei pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio 809-109), omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, sono presentate nella Tabella 5 ed elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza.
Anche le reazioni avverse osservate con ivacaftor in monoterapia sono riportate nella Tabella 5.
Le reazioni avverse sono classificate sulla base dei criteri di frequenza MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in pazienti trattati con ivacaftor, in monoterapia
* Reazioni avverse e frequenze osservate nei pazienti durante gli studi clinici con ivacaftor in monoterapia.Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni molto comune Nasofaringite* comune Infezione delle vie respiratorie superiori, rinite Disturbi psichiatrici non nota Depressione Patologie vascolari non comune Ipertensione Patologie del sistema nervoso molto comune Cefalea, capogiri* non comune Encefalopatia epatica† Patologie dell’orecchio e del labirinto comune Dolore all’orecchio*, fastidio auricolare*, tinnito*, iperemia della membrana timpanica*, disturbo vestibolare* non comune Congestione auricolare* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche molto comune Congestione nasale, dispnea, tosse produttiva, espettorato aumentato comune Respirazione anomala, dolore orofaringeo, congestione sinusale*, rinorrea, eritema della faringe*, broncospasmo Patologie gastrointestinali molto comune Dolore addominale*, dolore addominale superiore, diarrea, nausea comune Flatulenza, vomito Patologie epatobiliari comune Aumenti delle transaminasi non comune Epatite colestatica‡ Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune Eruzione cutanea Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella comune Mestruazioni irregolari, dismenorrea, metrorragia, massa in sede mammaria* non comune Menorragia, amenorrea, polimenorrea, infiammazione mammaria*, ginecomastia*, patologia del capezzolo*, dolore del capezzolo*, oligomenorrea Esami diagnostici molto comune Batteri nell’escreato* comune Creatinfosfochinasi ematica aumentata non comune Pressione arteriosa aumentata
† 1 paziente su 738 ‡ 2 pazienti su 738 I dati di sicurezza ottenuti da 1.029 pazienti di età pari o superiore a 12 anni, che erano omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR trattati, nello studio di rollover (rollover study) per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia a lungo termine (studio 809-105), con lumacaftor/ivacaftor per un ulteriore periodo massimo di 96 settimane sono risultati simili a quelli rilevati negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1).
Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse epatobiliari Durante gli studi 809-103 e 809-104, l’incidenza dei valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN, nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in quelli trattati con placebo, è stata, rispettivamente, dello 0,8%, 2,0% e 5,2% e dello 0,5%, 1,9% e 5,1%.
Nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in quelli trattati con placebo, l’incidenza delle reazioni avverse correlate alle transaminasi è stata del 5,1% e del 4,6% rispettivamente.
Sette pazienti che avevano ricevuto lumacaftor/ivacaftor hanno manifestato reazioni avverse gravi di natura epatica con aumento delle transaminasi, 3 delle quali con concomitante aumento della bilirubina totale.
In tutti i pazienti, dopo l’interruzione di lumacaftor/ivacaftor, le prove di funzionalità epatica sono tornate ai valori iniziali o sono migliorate sostanzialmente (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi di fase 3 controllati verso placebo, tra 7 pazienti con cirrosi e/o ipertensione portale preesistenti, trattati con lumacaftor/ivacaftor, in un paziente è stato osservato un peggioramento della funzionalità epatica con aumento di ALT, AST, bilirubina ed encefalopatia epatica.
L’evento si è verificato entro 5 giorni dall’inizio del trattamento e si è risolto dopo l’interruzione di lumacaftor/ivacaftor (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti affetti da FC, con cirrosi preesistente e ipertensione portale, che erano stati trattati con lumacaftor/ivacaftor, successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienza epatica con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse respiratorie Durante gli studi 809-103 e 809-104, nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, l’incidenza di reazioni avverse respiratorie (ad es.
fastidio al torace, dispnea, broncospasmo e respirazione anormale) è stata del 26,3% rispetto al 17,0% nei pazienti trattati con placebo.
L’incidenza di queste reazioni avverse è stata più comune nei pazienti con FEV1 più basso prima del trattamento.
Circa tre quarti degli eventi sono iniziati durante la prima settimana di trattamento e nella maggior parte dei pazienti gli eventi si sono risolti senza interruzione della terapia.
La maggior parte delle reazioni avverse è stata di lieve o moderata severità, non grave e non ha comportato l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Durante uno studio clinico di fase 3b in aperto, della durata di 24 settimane (studio 809-011 [parte B]), in 46 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con malattia polmonare avanzata (ppFEV1 < 40) [ppFEV1 media pari a 29,1 al basale (intervallo: da 18,3 a 42,0)], l’incidenza di reazioni avverse respiratorie è stata del 65,2%.
Nel sottogruppo di 28 pazienti che avevano iniziato il trattamento alla dose completa di lumacaftor/ivacaftor (2 compresse ogni 12 ore), l’incidenza è stata del 71,4%, mentre nei 18 pazienti che avevano iniziato il trattamento con una dose ridotta di lumacaftor/ivacaftor (1 compressa ogni 12 ore per un periodo fino a 2 settimane e poi aumentata fino alla dose completa), l’incidenza è stata del 55,6%.
Dei pazienti che avevano iniziato il trattamento con lumacaftor/ivacaftor alla dose completa, un paziente ha avuto una reazione avversa respiratoria grave, in tre pazienti la dose è stata successivamente ridotta e tre pazienti hanno interrotto il trattamento.
Nei pazienti che avevano iniziato il trattamento alla dose dimezzata, non sono state osservate reazioni avverse respiratorie gravi, riduzioni o interruzioni della dose (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie mestruali Durante gli studi 809-103 e 809-104, nelle pazienti trattate con lumacaftor/ivacaftor, l’incidenza di anomalie mestruali combinate (amenorrea, dismenorrea, menorragia, mestruazioni irregolari, metrorragia, oligomenorrea e polimenorrea) è stata del 9,9% e dell’1,7% in quelle trattate con placebo.
Questi eventi mestruali si sono verificati con maggiore frequenza nel sottogruppo di pazienti che assumevano contraccettivi ormonali (25,0%) rispetto alle pazienti che non li assumevano (3,5%) (vedere paragrafo 4.5).
La maggior parte di queste reazioni è stata di lieve o moderata severità e non grave.
Nelle pazienti trattate con lumacaftor/ivacaftor, circa due terzi di queste reazioni si sono risolte e la durata mediana è stata di 10 giorni.
Aumento della pressione arteriosa Durante gli studi 809-103 e 809-104, reazioni avverse correlate ad un aumento della pressione arteriosa (ad es.
ipertensione, pressione arteriosa aumentata) sono state segnalate nello 0,9% (7/738) dei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in nessun paziente del gruppo placebo.
Nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor (pressione sistolica e diastolica media al basale rispettivamente 114 mmHg e 69 mmHg), l’aumento massimo della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 3,1 mmHg e 1,8 mmHg, rispetto al basale.
Nei pazienti che avevano ricevuto il placebo (pressione sistolica e diastolica media al basale rispettivamente 114 mmHg e 69 mmHg), l’aumento massimo della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 0,9 mmHg e 0,9 mmHg, rispetto al basale.
Nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, la percentuale di pazienti che hanno registrato un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in almeno due occasioni è stata rispettivamente del 3,4% e dell’1,5% rispetto all’1,6% e allo 0,5% nei pazienti del gruppo placebo (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Negli studi clinici, sono stati valutati i dati di sicurezza di lumacaftor/ivacaftor in 46 pazienti di età compresa tra 1 e meno di 2 anni (studio 809-122), in 60 pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (studio 809-115), in 161 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studi 809-011 e 809-109) e in 194 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da FC, omozigoti per la mutazione F508del e trattati, con lumacaftor/ivacaftor.
I pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati inclusi negli studi 809-103 e 809-104.
In questi pazienti pediatrici il profilo di sicurezza complessivo è generalmente coerente con quello riscontrato nei pazienti adulti.
Nella popolazione pediatrica, sono specificamente segnalate poche reazioni avverse selezionate al farmaco.
I dati di sicurezza a lungo termine, ottenuti in 57 pazienti di età pari e superiore a 2 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, trattati in uno studio di rollover (rollover study) di estensione della durata di 96 settimane (studio 809-116) sono risultati generalmente coerenti con quelli derivati dallo studio precedente della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (studio 809-115) e con i dati di sicurezza nei pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni.
I dati sulla sicurezza a lungo termine, ottenuti in 239 pazienti di età pari e superiore a 6 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (studio 809-110), in uno studio di rollover (rollover study) di estensione della durata di 96 settimane sono risultati generalmente coerenti con quelli derivati dagli studi precedenti della durata di 24 settimane, condotti in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio 809-011 e studio 809-109).
Descrizione di reazioni avverse selezionate per i pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni Reazioni avverse epatobiliari Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in 58 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio 809-011), l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata del 5,3%, 8,8% e 19,3%.
Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l’ULN.
In tutti i pazienti che avevano registrato aumenti delle transaminasi, la somministrazione di lumacaftor/ivacaftor è stata mantenuta, o ripresa con esito positivo dopo la sospensione, eccetto in 1 paziente, che ha interrotto il trattamento.
Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, in 204 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio 809-109), nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata dell’1,0%, 4,9% e 12,6%, e del 2,0%, 3,0% e 7,9% nei pazienti trattati con placebo.
Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l’ULN.
Due pazienti nel gruppo lumacaftor/ivacaftor e due pazienti nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi.
Reazioni avverse respiratorie Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane (studio 809-011), condotto in 58 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (ppFEV1 media pari a 91,4 al basale), l’incidenza di reazioni avverse respiratorie è stata del 6,9% (4/58).
Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane (studio 809-109), condotto in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (ppFEV1 media pari a 89,8 al basale), nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor l’incidenza di reazioni avverse respiratorie è stata del 18,4% e del 12,9% nei pazienti trattati con placebo.
All’inizio della terapia è stata osservata una riduzione della ppFEV1 durante le valutazioni spirometriche seriali post-dose.
Nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor la variazione assoluta da prima della dose a da 4 a 6 ore post-dose è stata pari a -7,7 il 1° giorno e a -1,3 il 15° giorno.
La riduzione post-dose si è risolta entro la 16a settimana.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza I dati relativi all’uso di lumacaftor/ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali condotti con lumacaftor e ivacaftor non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, mentre effetti sono stati notati con ivacaftor solo a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di lumacaftor/ivacaftor durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con lumacaftor/ivacaftor.
Allattamento Dati limitati mostrano che ivacaftor e lumacaftor sono escreti nel latte materno.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono disponibili dati riguardo agli effetti di lumacaftor e/o ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani.
Lumacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto.
Ivacaftor ha alterato gli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.