LOJUXTA 28CPS RIG 10MG FL
31.145,15 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: LOMITAPIDE MESILATO
- ATC: C10AX12
- Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
- Presenza Glutine:
- Presenza Lattosio: Sì
Data ultimo aggiornamento: 12/06/2015
Lojuxta è indicato come adiuvante di una dieta a basso tenore di grassi e di altri medicinali ipolipemizzanti con o senza aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) in pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH). Quando possibile, deve essere ottenuta una conferma genetica di HoFH. È necessario escludere altre forme di iperlipoproteinemia e cause secondarie di ipercolesterolemia (ad es. sindrome nefrosica, ipotiroidismo).
Lojuxta 5 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene lomitapide mesilato equivalente a 5 mg di lomitapide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 70,12 mg di lattosio (come monoidrato) (vedere paragrafo 4.4). Lojuxta 10 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene lomitapide mesilato equivalente a 10 mg di lomitapide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 140,23 mg di lattosio (come monoidrato) (vedere paragrafo 4.4). Lojuxta 20 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene lomitapide mesilato equivalente a 20 mg di lomitapide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 129,89 mg di lattosio (come monoidrato) (vedere paragrafo 4.4). Lojuxta 30 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene lomitapide mesilato equivalente a 30 mg di lomitapide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 194,84 mg di lattosio (come monoidrato) (vedere paragrafo 4.4). Lojuxta 40 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene lomitapide mesilato equivalente a 40 mg di lomitapide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 259,79 mg di lattosio (come monoidrato) (vedere paragrafo 4.4). Lojuxta 60 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene lomitapide mesilato equivalente a 60 mg di lomitapide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 389,68 mg di lattosio (come monoidrato) (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Pazienti con compromissione epatica moderata o severa e pazienti con test di funzionalità epatica alterati e persistenti non spiegabili (vedere paragrafo 4.2); • Pazienti con malattia intestinale significativa o cronica nota, come malattia intestinale infiammatoria o malassorbimento; • Co-somministrazione > 40 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.5); • Uso concomitante di Lojuxta con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (ad es.
azoli antimicotici come itraconazolo, fluconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo; antibiotici macrolidi come eritromicina o claritromicina; antibiotici chetolidi come telitromicina; inibitori della proteasi dell’HIV; i calcio-antagonisti diltiazem e verapamil e l’antiaritmico dronedarone [vedere paragrafo 4.5]); • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Posologia
- Il trattamento con Lojuxta deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dei disturbi del metabolismo lipidico.
Posologia La dose iniziale raccomandata è di 5 mg una volta al giorno.
Dopo 2 settimane, in base alla risposta del colesterolo LDL e se la sicurezza e la tollerabilità sono accettabili, è possibile aumentare la dose a 10 mg e quindi, a intervalli di almeno 4 settimane, a 20 mg, 40 mg e fino alla massima dose raccomandata di 60 mg (vedere paragrafo 4.4).
La dose deve essere aumentata gradualmente per ridurre al minimo l’incidenza e la gravità di reazioni avverse gastrointestinali e l’aumento delle aminotransferasi.
La comparsa e la gravità di reazioni avverse gastrointestinali associate all’uso di Lojuxta diminuiscono in presenza di una dieta a basso contenuto di grassi.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono seguire una dieta in cui meno del 20% dell’energia sia fornita dai grassi, dieta che deve essere proseguita durante tutto il trattamento.
Devono essere fornite consulenze alimentari.
I pazienti devono evitare il consumo di succo di pompelmo e di alcol (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Per i pazienti che assumono una dose di mantenimento stabile di Lojuxta e sono in trattamento con atorvastatina: • Separare le dosi dei medicinali di 12 ore, o • Dimezzare la dose di Lojuxta.
I pazienti che assumono 5 mg devono continuare ad assumere la dose di 5 mg.
In base alla risposta del colesterolo LDL e alla sicurezza/tollerabilità può quindi essere considerato un attento aumento o diminuzione graduale della dose.
Quando viene interrotta l’assunzione di atorvastatina, la dose di Lojuxta deve essere aumentata gradualmente in base alla risposta del colesterolo LDL e alla sicurezza/tollerabilità.
Per i pazienti che assumono una dose stabile di mantenimento di Lojuxta e in trattamento con qualsiasi altro inibitore debole del citocromo P450 (CYP) 3A4, separare la dose dei medicinali (di Lojuxta e dell’inibitore debole del CYP3A4) di 12 ore.
Prestare ulteriore attenzione se si somministra più di un debole inibitore del CYP3A4 insieme a Lojuxta.
Si consideri di limitare la dose massima di Lojuxta in base alla risposta desiderata del colesterolo LDL.
Poiché in studi clinici sono state osservate riduzioni dei livelli di acidi grassi essenziali e di vitamina E, i pazienti devono assumere quotidianamente integratori alimentari che forniscano 400 UI di vitamina E e approssimativamente 200 mg di acido linoleico, 110 mg di acido eicosapentaenoico (EPA), 210 mg di acido alfa-linolenico (ALA) e 80 mg di acido docosaesaenoico (DHA) al giorno, durante tutto il trattamento con Lojuxta (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni particolari Popolazione anziana Vi sono esperienze limitate sull’uso di lomitapide in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
In questi pazienti si deve quindi prestare particolare attenzione.
Poiché il regime di dose raccomandato prevede di iniziare dall’estremità inferiore dell’intervallo di dose e di aumentare gradualmente in base alla tollerabilità individuale del paziente, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani.
Compromissione epatica Lomitapide è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, inclusi i pazienti con test di funzionalità epatica alterati e persistenti non spiegabili (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
I pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) non devono superare i 40 mg al giorno.
Compromissione renale I pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a dialisi non devono superare i 40 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di lomitapide nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per cui l’uso di questo medicinale nei bambini non è raccomandato.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
La somministrazione con il cibo può aumentare l’esposizione a lomitapide.
Deve essere assunto a stomaco vuoto, almeno 2 ore dopo il pasto serale poiché il contenuto di grassi di un pasto recente può influire negativamente sulla tollerabilità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Avvertenze e precauzioni
- Anomalie degli enzimi epatici Lomitapide può causare aumenti degli enzimi epatici, alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST], e steatosi epatica (vedere paragrafo 5.1).
Non vi sono stati aumenti concomitanti o successivi di rilevanza clinica della bilirubina sierica, del rapporto internazionale normalizzato (INR) o della fosfatasi alcalina.
Non è noto in quale misura la steatosi epatica associata a lomitapide promuova l’aumento delle aminotransferasi.
Le variazioni degli enzimi epatici possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia, ma con maggiore frequenza durante la fase di aumento della dose.
Sebbene non siano stati segnalati casi di disfunzione epatica (aumento delle aminotransferasi con aumento della bilirubina o del INR) o di insufficienza epatica, vi sono timori che lomitapide possa indurre steatoepatite, che può progredire dopo alcuni anni in cirrosi.
È improbabile che gli studi clinici a supporto della sicurezza e dell’efficacia di lomitapide in pazienti affetti da HoFH abbiano rilevato questo esito avverso a causa della loro dimensione e durata.
Monitoraggio dei test di funzionalità epatica Prima di iniziare il trattamento con Lojuxta si devono misurare ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, gamma-glutamil transferasi (gamma-GT) e albumina sierica.
Il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa e nei pazienti con test di funzionalità epatica alterati e persistenti non spiegabili.
Se i test relativi al fegato sono alterati al basale, si deve iniziare il trattamento con il medicinale dopo esami diagnostici appropriati da parte di uno specialista epatologo e dopo spiegazione e risoluzione delle anomalie basali.
Durante il primo anno, si devono eseguire test relativi al fegato (ALT e AST, almeno) prima di ciascun aumento della dose o una volta al mese, secondo cosa si verifica prima.
Dopo il primo anno, si devono eseguire questi test almeno ogni 3 mesi e prima di ogni aumento della dose.
Ridurre la dose di Lojuxta se si osservano aumenti delle aminotransferasi e interrompere il trattamento in caso di aumenti persistenti o clinicamente significativi (vedere la Tabella 1).
Modifiche della dose in base all’aumento delle aminotransferasi epatiche La Tabella 1 riassume le raccomandazioni relative all’adattamento posologico e al monitoraggio dei pazienti che sviluppano un aumento delle aminotransferasi durante la terapia con Lojuxta.
Tabella 1: Adattamento posologico e monitoraggio dei pazienti che presentano un aumento delle aminotransferasi
*Raccomandazioni basate su un ULN di approssimativamente 30-40 unità internazionali/L.ALT o AST Raccomandazioni sul trattamento e il monitoraggio* ≥ 3x e < 5x il limite superiore normale (ULN) • Confermare l’aumento ripetendo la misurazione entro una settimana. • Se l’aumento è confermato, ridurre la dose ed eseguire test aggiuntivi relativi al fegato se non sono già stati condotti (come fosfatasi alcalina, bilirubina totale e INR). • Ripetere i test una volta alla settimana e interrompere la somministrazione se vi sono segni di funzionalità epatica anormale (aumento della bilirubina o dell’INR), se i livelli di aminotransferasi aumentano al di sopra di 5x ULN o se i livelli di aminotransferasi non scendono al di sotto di 3x ULN entro approssimativamente 4 settimane.
Inviare a un epatologo per ulteriori esami diagnostici i pazienti con aumenti persistenti delle aminotransferasi 3x ULN.• Se viene ripresa l’assunzione di Lojuxta dopo che i livelli di aminotransferasi sono scesi a 3x ULN, si consideri di ridurre la dose e di monitorare più frequentemente i test relativi al fegato. ≥ 5x ULN • Ridurre la dose ed eseguire test aggiuntivi relativi al fegato se non sono già stati condotti (come fosfatasi alcalina, bilirubina totale e INR).
Se i livelli di aminotransferasi non scendono al di sotto di 3x ULN entro approssimativamente 4 settimane, inviare il paziente e a un epatologo per ulteriori esami diagnostici.• Se viene ripresa l’assunzione di Lojuxta dopo che i livelli di aminotransferasi sono scesi a 3x ULN, ridurre la dose e monitorare più frequentemente i test relativi al fegato.
Se l’aumento delle aminotransferasi è accompagnato da sintomi clinici di danno epatico (come nausea, vomito, dolore addominale, febbre, ittero, letargia, sintomi simil-influenzali), aumenti della bilirubina ≥ 2x ULN o malattia epatica attiva, interrompere il trattamento con Lojuxta e inviare il paziente a un epatologo per ulteriori esami diagnostici.
La reintroduzione del trattamento può essere presa in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi associati alla potenziale malattia epatica.
Steatosi epatica e rischio di malattia epatica progressiva Coerentemente al meccanismo d’azione di lomitapide, la maggior parte dei pazienti trattati presenta aumenti del contenuto epatico di grassi.
In uno studio in aperto di fase III, 18 pazienti su 23 affetti da HoFH hanno sviluppato steatosi epatica (grasso epatico > 5,56%) misurata mediante spettroscopia con risonanza magnetica nucleare (MRS) (vedere paragrafo 5.1).
L’aumento mediano assoluto del grasso epatico è stato del 6% sia dopo 26 sia dopo 78 settimane di trattamento, rispetto all’1% al basale, misurato mediante MRS.
La steatosi epatica è un fattore di rischio della malattia epatica progressiva che include steatoepatite e cirrosi.
Le conseguenze a lungo termine della steatosi epatica associata al trattamento con lomitapide sono sconosciute.
I dati clinici suggeriscono che l’accumulo epatico di grassi sia reversibile dopo interruzione del trattamento con Lojuxta ma non è noto se restino sequele istologiche, specialmente dopo l’uso a lungo termine.
Monitoraggio per la malattia epatica progressiva Uno screening regolare della steatoepatite/fibrosi deve essere effettuato al basale e su base annuale mediante le seguenti valutazioni con diagnostica per immagini e biomarcatori: • Diagnostica per immagini dell’elasticità tissutale, ad es.
Fibroscan, ARFI (acoustic radiation force impulse) o elastografia a risonanza magnetica (RM); • Gamma-GT e albumina sierica per rilevare possibili lesioni epatiche; • Almeno un marcatore per ciascuna delle seguenti categorie: • proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), frammento di CK-18, NashTest (infiammazione epatica), • test ELF (Enhanced Liver Fibrosis), fibrometro, rapporto AST/ALT, punteggio Fib-4, Fibrotest (fibrosi epatica).
Per l’esecuzione di questi test e la loro interpretazione è necessaria la collaborazione tra il medico e lo specialista epatologo.
Per i pazienti che presentano risultati che suggeriscono la presenza di steatoepatite o fibrosi deve essere presa in considerazione l’esecuzione di una biopsia epatica.
Se un paziente presenta una steatoepatite o una fibrosi comprovata da biopsia, il rapporto rischi-benefici deve essere rivalutato e, se necessario, il trattamento deve essere interrotto.
Disidratazione Fra i pazienti trattati con lomitapide sono stati segnalati casi post-marketing di disidratazione e ricovero ospedaliero.
È necessario avvertire i pazienti trattati con lomitapide del potenziale rischio di disidratazione legato a reazioni avverse a carico dell’apparato gastrointestinale e adottare misure precauzionali per evitare la deplezione di liquidi.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 Lomitapide è un substrato sensibile al metabolismo del CYP3A4.
Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l’esposizione a lomitapide, e gli inibitori forti aumentano tale esposizione all’incirca di 27 volte.
L’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 e di Lojuxta è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Negli studi clinici su lomitapide, un paziente affetto da HoFH ha sviluppato un aumento marcato delle aminotransferasi (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) nei giorni successivi all’avvio di un trattamento con il forte inibitore del CYP3A4 claritromicina.
Se il trattamento con inibitori moderati o forti del CYP3A4 non può essere evitato, l’assunzione di Lojuxta deve essere interrotta.
Ci si aspetta un aumento dell’esposizione a lomitapide durante la somministrazione contemporanea di inibitori deboli del CYP3A4.
In caso di somministrazione con atorvastatina, la dose di Lojuxta deve essere assunta a distanza di 12 ore o dimezzata (vedere paragrafo 4.2).
La dose di Lojuxta deve essere somministrata a distanza di 12 ore da qualsiasi altro inibitore debole del CYP3A4.
Uso concomitante di induttori del CYP3A4 Ci si aspetta che i medicinali che inducono il CYP3A4 aumentino la velocità e l’entità del metabolismo di lomitapide.
Gli induttori del CYP3A4 esercitano il loro effetto in modo dipendente dal tempo e possono impiegare almeno 2 settimane a raggiungere l’effetto massimo dopo la loro introduzione.
Viceversa, al momento dell’interruzione, l’induzione del CYP3A4 può impiegare almeno 2 settimane per diminuire.
Ci si aspetta che la co-somministrazione di un induttore del CYP3A4 riduca l’effetto di lomitapide.
Qualsiasi impatto sull’efficacia è probabilmente variabile.
Quando si somministrano insieme induttori del CYP3A4 (come aminoglutetimide, nafcillina, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, fenobarbital, rifampina, carbamazepina, pioglitazone, glucocorticoidi, modafinil e fenitoina) e Lojuxta, si deve prendere in considerazione la possibilità di interazioni farmaco-farmaco che influenzano l’efficacia.
L’uso dell’iperico insieme a Lojuxta deve essere evitato.
Se si prevede un uso cronico dell’induttore del CYP3A4, si raccomanda di aumentare la frequenza della valutazione del colesterolo LDL durante l’uso concomitante e di aumentare la dose di Lojuxta per garantire il mantenimento del livello desiderato di efficacia.
Alla sospensione dell’induttore del CYP3A4, deve essere presa in considerazione la possibilità di aumento dell’esposizione e può essere necessario ridurre la dose di Lojuxta.
Uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (“statine”) Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine.
I pazienti che ricevono Lojuxta come terapia aggiuntiva a una statina devono essere monitorati per eventuali eventi indesiderati associati all’uso di dosi elevate di statine.
Le statine causano occasionalmente miopatia.
In rari casi, la miopatia può assumere la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e provocare la morte.
Tutti i pazienti che assumono lomitapide oltre a una statina devono essere avvisati dei possibili maggiori rischi di miopatia e motivati a segnalare immediatamente eventuali dolori, sensibilità o debolezze muscolari inspiegate.
Dosi di simvastatina > 40 mg non devono essere usate insieme a Lojuxta (vedere paragrafo 4.3).
Succo di pompelmo Il succo di pompelmo deve essere eliminato dalla dieta quando i pazienti sono trattati con Lojuxta.
Rischio di anticoagulazione sovraterapeutica o sottoterapeutica con anticoagulanti a base di cumarina Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche di warfarin.
Aumenti della dose di Lojuxta possono causare un’anticoagulazione sovraterapeutica e riduzioni della dose possono causare un’anticoagulazione sottoterapeutica.
La difficoltà di controllare l’INR ha contribuito all’interruzione precoce dello studio di fase III per uno dei cinque pazienti che assumevano in concomitanza warfarin.
I pazienti che assumono warfarin devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare dell’INR, specialmente dopo eventuali variazioni della dose di Lojuxta.
La dose di warfarin deve essere aggiustata se indicato clinicamente.
Assunzione di alcol L’alcol può aumentare i livelli di grasso epatico e indurre o esacerbare danni epatici.
Nello studio di fase III, 3 pazienti su 4 con aumenti dell’ALT > 5x ULN hanno riferito un consumo di alcol superiore ai limiti raccomandati nel protocollo.
L’assunzione di alcol durante il trattamento con lomitapide non è raccomandata.
Agenti epatotossici Si deve prestare attenzione quando Lojuxta è usato insieme ad altri medicinali noti per avere un potenziale effetto epatotossico, come isotretinoina, amiodarone, paracetamolo (> 4 g/giorno per ≥ 3 giorni/settimana), metotrexato, tetracicline e tamoxifene.
L’effetto della somministrazione concomitante di lomitapide con altri medicinali epatotossici è sconosciuto.
Può essere giustificato un monitoraggio più frequente dei test relativi al fegato.
Ridotto assorbimento di vitamine liposolubili e acidi grassi sierici Poiché il suo meccanismo d’azione si esplica nell’intestino tenue, lomitapide può ridurre l’assorbimento di sostanze nutritive liposolubili.
Nello studio di fase III, ai pazienti sono stati forniti integratori alimentari di vitamina E, acido linoleico, ALA, EPA e DHA.
In questo studio, i livelli mediani nel siero di vitamina E, ALA, acido linoleico, EPA, DHA e acido arachidonico si sono ridotti dal basale alla settimana 26 ma sono rimasti al di sopra del limite inferiore dell’intervallo di riferimento.
Non sono state osservate conseguenze cliniche avverse di queste riduzioni in caso di trattamento con lomitapide di una durata fino a 78 settimane.
I pazienti trattati con Lojuxta devono assumere integratori alimentari che contengano 400 unità internazionali di vitamina E e approssimativamente 200 mg di acido linoleico, 210 mg di ALA, 110 mg di EPA e 80 mg di DHA.
Misure contraccettive nelle donne in età fertile Prima di iniziare il trattamento in donne in età fertile, devono essere forniti consigli appropriati su metodi contraccettivi efficaci e deve essere iniziata una contraccezione efficace.
Le pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni devono essere avvisate di una possibile riduzione dell’efficacia dovuta a diarrea e/o vomito (vedere paragrafo 4.5).
I contraccettivi orali contenenti estrogeni sono deboli inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).
Alle pazienti deve essere consigliato di contattare immediatamente il proprio medico e di interrompere l’assunzione di Lojuxta in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Eccipienti con effetti noti Lattosio Lojuxta contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Effetti di altri medicinali su lomitapide e altre forme d’interazione Tabella 2: Interazioni tra Lojuxta e altri medicinali ed altre forme d’interazione
Effetti di lomitapide su altri medicinali Inibitori della HMG-CoA reduttasi (“statine”)Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine.Medicinali Effetti sui livelli di lomitapide Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con Lojuxta Inibitori del CYP3A4 Inibitori forti e moderati: Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato insieme a ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, un inibitore forte del CYP3A4, l’AUC di lomitapide è aumentata di circa 27 volte e la Cmax è aumentata di circa 15 volte.
Le interazioni tra inibitori moderati del CYP3A4 e lomitapide non sono state studiate.
Gli inibitori moderati del CYP3A4 dovrebbero avere un impatto sostanziale sulla farmacocinetica di lomitapide.
L’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 dovrebbe aumentare l’esposizione a lomitapide di 4-10 volte in base ai risultati dello studio con l’inibitore forte del CYP3A4 ketoconazolo e ai dati storici sulla sonda modello del CYP3A4 midazolam.Inibitori forti e moderati: L’uso di inibitori forti o moderati del CYP3A4 è controindicato insieme a Lojuxta.
Se il trattamento con azoli antimicotici (itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo), l’antiaritmico dronedarone, gli antibiotici macrolidi (eritromicina, claritromicina), gli antibiotici chetolidi (telitromicina), gli inibitori della proteasi dell’HIV, i calcio-antagonisti diltiazem e verapamil non è evitabile, la terapia con Lojuxta deve essere sospesa durante tale trattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Il succo di pompelmo è un inibitore moderato del CYP3A4 e si prevede che aumenti sostanzialmente l’esposizione a lomitapide.
I pazienti che assumono Lojuxta devono evitare il consumo di succo di pompelmo.Inibitori deboli: Quando assunti in contemporanea, gli inibitori deboli del CYP3A4 dovrebbero aumentare l’esposizione a lomitapide.
Quando lomitapide 20 mg è stato somministrato in contemporanea all’atorvastatina, un inibitore debole del CYP3A4, l’AUC e la Cmax di lomitapide è aumentata di circa 2 volte.
Quando la dose di lomitapide è stata assunta a distanza di 12 ore dall’atorvastatina, non è stato osservato un aumento clinicamente significativo all’esposizione di lomitapide.
Quando lomitapide 20 mg è stato somministrato in contemporanea o a distanza di 12 ore da etinilestradiolo/norgestimato, un inibitore debole del CYP3A4, non è stato osservato un aumento clinicamente significativo all’esposizione di lomitapide.Inibitori deboli: In caso di somministrazione con atorvastatina, la dose di Lojuxta deve essere assunta a distanza di 12 ore o dimezzata (vedere paragrafo 4.2).
La dose di Lojuxta deve essere assunta a distanza di 12 ore da qualsiasi altro inibitore debole del CYP3A4.
Esempi di inibitori deboli del CYP3A4 includono: alprazolam, amiodarone, amlodipina, atorvastatina, azitromicina, bicalutamide, cilostazolo, cimetidina, ciclosporina, clotrimazolo, fluoxetina, fluvoxamina, fosaprepitant, ginkgo, idraste, isoniazide, ivacaftor, lacidipina, lapatinib, linagliptin, nilotinib, contraccettivi orali contenenti estrogeni, pazopanib, olio essenziale di menta piperita, propiverina, ranitidina, ranolazina, roxitromicina, arancia amara, tacrolimus, ticagrelor e tolvaptan.
Questo elenco non è esaustivo e i prescrittori devono verificare le informazioni sui medicinali da somministrare contemporaneamente a Lojuxta per evitare potenziali interazioni mediate dal CYP3A4.
L’effetto della somministrazione di più di un inibitore debole del CYP3A4 non è stato testato ma si prevede che l’effetto sull’esposizione a lomitapide sia maggiore che in caso di co-somministrazione dei singoli inibitori con lomitapide.
Prestare ulteriore attenzione se si somministra più di un inibitore debole del CYP3A4 insieme a Lojuxta.Induttori del CYP3A4 Ci si aspetta che i medicinali che inducono il CYP3A4 aumentino la velocità e l’entità del metabolismo di lomitapide.
Di conseguenza, questo può ridurre l’effetto di lomitapide.
Qualsiasi impatto sull’efficacia è probabilmente variabile.Quando si somministrano in contemporanea induttori del CYP3A4 (come aminoglutetimide, nafcillina, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, pioglitazone, iperico, glucocorticoidi, modafinil e fenitoina) e Lojuxta, si deve prendere in considerazione la possibilità di interazioni farmaco-farmaco che influenzano l’efficacia.
Se si prevede un uso cronico dell’induttore del CYP3A4 si raccomanda di aumentare la frequenza della valutazione del colesterolo LDL durante tale uso concomitante e di aumentare la dose di Lojuxta per garantire il mantenimento del livello desiderato di efficacia.Sequestranti degli acidi biliari Non è stata testata l’interazione tra lomitapide e i sequestranti degli acidi biliari (resine come colesevelam e colestiramina). Poiché i sequestranti degli acidi biliari possono interferire con l’assorbimento dei medicinali orali, i sequestranti degli acidi biliari devono essere assunti almeno 4 ore prima o almeno 4 ore dopo Lojuxta.
Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario prima di simvastatina 40 mg, l’AUC e la Cmax della simvastatina acida sono aumentate rispettivamente del 68% e del 57%.
Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario prima di atorvastatina 20 mg, l’AUC e la Cmax dell’atorvastatina acida sono aumentate rispettivamente del 52% e del 63%.
Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario prima di rosuvastatina 20 mg, la Tmax di rosuvastatina è aumentata da 1 a 4 ore, l’AUC è aumentata del 32% e la sua Cmax è rimasta invariata.
Il rischio di miopatia associato a simvastatina è dipendente dalla dose.
L’uso di Lojuxta è controindicato in pazienti trattati con dosi elevate di simvastatina (> 40 mg) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Anticoagulanti cumarinici Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario 6 giorni dopo warfarin 10 mg, l’INR è aumentato di 1,26 volte.
Le AUC di R(+)-warfarin e S(-)-warfarin sono aumentate rispettivamente del 25% e del 30%.
Le Cmax di R(+)-warfarin e S(-)-warfarin sono aumentate rispettivamente del 14% e del 15%.
Nei pazienti che assumono cumarine (come il warfarin) e Lojuxta contemporaneamente, l’INR deve essere determinato prima di iniziare la terapia con Lojuxta e monitorato regolarmente aggiustando il dosaggio delle cumarine secondo l’indicazione clinica (vedere paragrafo 4.4).
Fenofibrato, niacina ed ezetimibe Quando lomitapide è stato somministrato allo stato stazionario prima di fenofibrato micronizzato 145 mg, niacina a rilascio prolungato 1 000 mg o ezetimibe 10 mg, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sull’esposizione ad alcuno di questi medicinali.
In caso di co-somministrazione con Lojuxta non sono necessari aggiustamenti della dose.
Contraccettivi orali Quando lomitapide 50 mg è stato somministrato allo stato stazionario insieme a un contraccettivo orale a base di estrogeni, non è stato osservato alcun impatto clinicamente o statisticamente significativo sulla farmacocinetica dei componenti del contraccettivo orale (etinilestradiolo e 17-deacetil norgestimato, il metabolita del norgestimato).
Lomitapide non dovrebbe influenzare direttamente l’efficacia dei contraccettivi orali a base di estrogeni, anche se diarrea e/o vomito possono ridurre l’assorbimento ormonale.
In caso di diarrea e/o vomito protratto o grave di durata superiore a 2 giorni, devono essere utilizzate misure contraccettive supplementari per 7 giorni dopo la risoluzione dei sintomi.
Substrati della P-gp Lomitapide inibisce la P-gp in vitro e può aumentare l’assorbimento dei substrati della P-gp.
La co-somministrazione di Lojuxta con substrati della P-gp (come aliskiren, ambrisentan, colchicina, dabigatran etexilato, digossina, everolimus, fexofenadina, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinololo, tolvaptan, topotecan) può aumentare l’assorbimento dei substrati della P-gp.
In caso di uso concomitante a Lojuxta, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose del substrato della P-gp.
Valutazione in vitro delle interazioni tra farmaci Lomitapide inibisce il CYP3A4.
Lomitapide non induce i CYP 1A2, 3A4 o 2B6 e non inibisce i CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1.
Lomitapide non è un substrato della P-gp ma non inibisce la P-gp.
Lomitapide non inibisce la proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi verificatesi durante il trattamento sono state anomalie delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comuni sono state effetti gastrointestinali.
Reazioni avverse gastrointestinali sono state riferite da 27 (93%) pazienti su 29 nello studio clinico di fase III.
Diarrea si è verificata nel 79% dei pazienti, nausea nel 65%, dispepsia nel 38% e vomito nel 34%.
Altre reazioni riferite da almeno il 20% dei pazienti includono dolore addominale, disagio addominale, distensione addominale, stipsi e flatulenza.
Le reazioni avverse gastrointestinali si sono verificate più frequentemente durante la fase di aumento graduale della dose e si sono ridotte quando i pazienti si sono stabilizzati con la dose massima tollerata di lomitapide.
Reazioni avverse gastrointestinali di grave intensità sono state riferite da 6 (21%) pazienti su 29 nello studio clinico di fase III, tra le quali le più comuni sono state diarrea (4 pazienti, 14%), vomito (3 pazienti, 10%) e dolore, distensione e/o disagio addominale (2 pazienti, 7%).
Le reazioni gastrointestinali hanno contribuito all’interruzione anticipata dallo studio per 4 (14%) pazienti.
Le reazioni avverse di grave intensità più comunemente riferite sono state diarrea (4 soggetti, 14%), vomito (3 pazienti, 10%), distensione addominale e aumento dell’ALT (2 soggetti ciascuna, 7%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti per prime.
La frequenza delle reazioni avverse è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
La Tabella 3 elenca le reazioni avverse riferite nei 35 pazienti trattati nello studio di fase II UP1001 e nello studio di fase III UP1002/AEGR-733-005 o nel suo studio di estensione AEGR-733-012.
Tabella 3: Frequenza delle reazioni avverse nei pazienti affetti da HoFH
La Tabella 4 elenca tutte le reazioni avverse per i soggetti che hanno ricevuto lomitapide in monoterapia (n = 291) in studi di fase II su soggetti con colesterolo LDL elevato (n = 462).Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Comune Gastroenterite Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito Non nota Disidratazione Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri, Cefalea, Emicrania Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, Nausea, Vomito, Disagio addominale, Dispepsia, Dolore addominale, Dolore all’addome superiore, Flatulenza, Distensione addominale, Stipsi Comune Gastrite, Tenesmo rettale, Aerofagia, Urgenza alla defecazione, Eruttazione, Movimenti intestinali frequenti, Dilatazione gastrica, Disturbo gastrico, Reflusso gastroesofageo, Emorragia emorroidale, Rigurgito Patologie epatobiliari Comune Steatosi epatica, Epatotossicità, Epatomegalia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Ecchimosi, Papule, Rash eritematoso, Xantoma Non nota Alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Mialgia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza Esami diagnostici Molto comune Aumento dell’alanina aminotransferasi, Aumento dell’aspartato aminotransferasi, Riduzione del peso Comune Aumento del rapporto internazionale normalizzato, Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, Riduzione del potassio nel sangue, Riduzione del carotene, Rapporto internazionale normalizzato anormale, Test di funzionalità epatica anormale, Allungamento del tempo di protrombina, Aumento delle transaminasi, Riduzione della vitamina E, Riduzione della vitamina K
Tabella 4: Frequenza delle reazioni avverse in pazienti con colesterolo LDL elevato
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Non comune Gastroenterite, Infezione gastrointestinale, Influenza, Nasofaringite, Sinusite Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diminuzione dell’appetito Non comune Disidratazione, Aumento dell’appetito Patologie del sistema nervoso Non comune Parestesia, Sonnolenza Patologie dell’occhio Non comune Gonfiore agli occhi Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigine Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Lesione faringea, Gocciolamento retronasale Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, Nausea, Flatulenza Comune Dolore all’addome superiore, Distensione addominale, Dolore addominale, Vomito, Disagio addominale, Dispepsia, Eruttazione, Dolore all’addome inferiore, Movimenti intestinali frequenti Non comune Secchezza delle fauci, Feci dure, Reflusso gastroesofageo, Sensibilità addominale, Disagio epigastrico, Dilatazione gastrica, Ematemesi, Emorragia gastrointestinale inferiore, Esofagite da reflusso Patologie epatobiliari Non comune Epatomegalia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Vesciche, Pelle secca, Iperidrosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Spasmi muscolari Non comune Artralgia, Mialgia, Dolore alle estremità, Gonfiore alle articolazioni, Contrazioni muscolari Patologie renali e urinarie Non comune Ematuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza, Astenia Non comune Dolore toracico, Brividi, Sazietà precoce, Disturbi dell’andatura, Malessere, Piressia Esami diagnostici Comune Aumento dell’alanina aminotransferasi, Aumento dell’aspartato aminotransferasi, Aumento degli enzimi epatici, Test di funzionalità epatica anormale, Riduzione della conta dei neutrofili, Riduzione della conta dei leucociti Non comune Riduzione del peso, Aumento della bilirubina nel sangue, Aumento della gamma-glutamiltransferasi, Aumento della percentuale di neutrofili, Proteine nelle urine, Allungamento del tempo di protrombina, Test di funzionalità polmonare anormale, Aumento della conta dei leucociti
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Uso nelle donne in età fertile Prima di iniziare il trattamento in donne in età fertile, deve essere confermata l’assenza di gravidanza, devono essere forniti consigli appropriati su metodi contraccettivi efficaci e deve essere iniziata una contraccezione efficace.
Le pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni devono essere avvisate di una possibile riduzione dell’efficacia dovuta a diarrea e/o vomito.
Misure contraccettive supplementari devono essere usate fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza Lojuxta è controindicato durante la gravidanza.
Non esistono dati affidabili relativi al suo uso in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo (teratogenicità, embriotossicità, vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Allattamento Non è noto se lomitapide sia escreto nel latte materno.
A causa dei potenziali effetti avversi osservati negli studi sugli animali con lomitapide (vedere paragrafo 5.3), deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con il medicinale, tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre.
Fertilità Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità di ratti di sesso maschile e femminile che avevano ricevuto lomitapide a esposizioni sistemiche (AUC) stimate da 4 a 5 volte superiori a quelle degli esseri umani alla massima dose raccomandata (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.
Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.