IMJUDO EV 1FL 1,25ML 20MG/ML
2.750,67 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: TREMELIMUMAB
Data ultimo aggiornamento: 18/02/2024
IMJUDO in associazione a durvalumab è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) avanzato o non resecabile. IMJUDO in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) metastatico in assenza di mutazioni sensibilizzanti di EGFR o di mutazioni di ALK.
Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di tremelimumab. Un flaconcino da 1,25 mL di concentrato contiene 25 mg di tremelimumab. Un flaconcino da 15 mL di concentrato contiene 300 mg di tremelimumab. Tremelimumab è un anticorpo monoclonale umano immunoglobulina G2 IgG2a diretto contro l’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4), prodotto in cellule mielomatose murine mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico con esperienza nel trattamento di tumori.
Posologia La dose raccomandata di IMJUDO è presentata nella Tabella 1.
IMJUDO è somministrato come infusione endovenosa nell'arco di 1 ora.
Quando IMJUDO viene somministrato in associazione ad altri agenti terapeutici, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) degli agenti terapeutici per ulteriori informazioni.
Tabella 1.
Dose raccomandata di IMJUDO
a Per IMJUDO, i pazienti con HCC con peso corporeo pari o inferiore a 40 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a IMJUDO 4 mg/kg fino a quando il peso non supera i 40 kg.Indicazione Dose raccomandata di IMJUDO Durata della terapia HCC avanzato o non resecabile IMJUDO 300 mga come dose singola, somministrato in associazione a durvalumab, 1 500 mga al Ciclo 1/Giorno 1, seguiti da durvalumab in monoterapia ogni 4 settimane. Fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. NSCLC metastatico Durante la chemioterapia a base di platino: 75 mgb in associazione a durvalumab 1 500 mg e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane (21 giorni) per 4 cicli (12 settimane).
Dopo la chemioterapia a base di platino: Durvalumab 1 500 mg ogni 4 settimane e terapia di mantenimento con pemetrexed c a seconda dell’istologia ogni 4 settimane.
Una quinta dose di IMJUDO 75 mgd,e deve essere somministrata alla settimana 16 assieme alla dose 6 di durvalumab.Fino a un massimo di 5 dosi.
I pazienti possono ricevere meno di cinque dosi di IMJUDO in associazione a durvalumab 1 500 mg e chemioterapia a base di platino in caso di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Per durvalumab, i pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a durvalumab 20 mg/kg fino a quando il peso non supera i 30 kg.
b Per IMJUDO, i pazienti con NSCLC metastatico con un peso corporeo inferiore o uguale a 34 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a 1 mg/kg di IMJUDO fino a quando il peso non supera i 34 kg.
Per durvalumab, i pazienti con un peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a durvalumab 20 mg/kg, fino a quando il peso non supera i 30 kg.
c Valutare la somministrazione della terapia di mantenimento di pemetrexed per i pazienti con tumori non squamosi che hanno ricevuto il trattamento con pemetrexed e carboplatino/cisplatino durante la fase della chemioterapia a base di platino.
d In caso di rinvio della somministrazione della/e dose/i, una quinta dose di IMJUDO può essere somministrata dopo la Settimana 16, assieme a durvalumab.
e Se i pazienti ricevono meno di 4 cicli di chemioterapia a base di platino, i rimanenti cicli di IMJUDO (fino a un totale di 5) assieme a durvalumab devono essere somministrati durante la fase successiva alla chemioterapia a base di platino.
Non sono raccomandati incrementi o riduzioni della dose per IMJUDO in associazione a durvalumab.
Può essere necessario sospendere o interrompere il trattamento sulla base della sicurezza e tollerabilità del singolo paziente.
Le linee guida per la gestione delle reazioni avverse immuno-mediate sono descritte nella Tabella 2 (fare riferimento al paragrafo 4.4 per ulteriori raccomandazioni per la gestione, monitoraggio e informazioni sulla valutazione).
Fare riferimento anche al RCP per durvalumab.
Tabella 2.
Modifiche del trattamento di IMJUDO in associazione a durvalumab
a Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE), versione 4.03.Reazioni avverse Severità a Modifica del trattamento Polmonite/malattia polmonare interstiziale immuno-mediate Grado 2 Sospendere la doseb Grado 3 o 4 Interrompere permanentemente Epatite immuno-mediata ALT o AST > 3 - ≤ 5 x ULN o bilirubina totale > 1,5 - ≤ 3 x ULN Sospendere la doseb ALT o AST > 5 - ≤ 10 x ULN Sospendere durvalumab e interrompere permanentemente IMJUDO (ove appropriato) Concomitanza di ALT o AST > 3 x ULN e bilirubina totale > 2 x ULNc Interrompere permanentemente ALT or AST > 10 x ULN o bilirubina totale > 3 x ULN Epatite immuno-mediata nell’HCC (o coinvolgimento tumorale secondario del fegato con valori al basale anomali)d ALT or AST > 2,5 - ≤ 5 x BLV e ≤ 20 x ULN Sospendere la doseb ALT or AST > 5 - 7 x BLV e ≤ 20 x ULN oppure concomitanza di ALT o AST 2,5 - 5 x BLV e ≤ 20 x ULN e bilirubina totale > 1,5 - < 2 x ULNc Sospendere durvalumab e interrompere permanentemente IMJUDO (ove appropriato) ALT or AST > 7 x BLV o > 20 x ULN a seconda di quale evento si verifichi prima o bilirubina > 3 x ULN Interrompere permanentemente Colite o diarrea immuno-mediate Grado 2 Sospendere la doseb Grado 3 o 4 Interrompere permanentemente Perforazione intestinale QUALSIASI grado Interrompere permanentementee Ipertiroidismo immuno-mediato, tiroidite Grado 2-4 Sospendere la dose fino a stabilità clinica Ipotiroidismo immuno-mediato Grado 2-4 Nessuna modifica Insufficienza surrenalica, ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati Grado 2-4 Sospendere la dose fino a stabilità clinica Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato Grado 2-4 Nessuna modifica Nefrite immuno-mediata Grado 2 con creatinina sierica > 1,5 - 3 x (ULN o basale) Sospendere la doseb Grado 3 con creatinina sierica > 3 x basale o > 3-6 x ULN; Grado 4 con creatinina sierica > 6 x ULN Interrompere permanentemente Eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate (incluso pemfigoide) Grado 2 per > 1 settimana o Grado 3 Sospendere la doseb Grado 4 Interrompere permanentemente Miocardite immuno-mediata Grado 2-4 Interrompere permanentemente Miosite/polimiosite immuno-mediate Grado 2 o 3 Sospendere la doseb,f Grado 4 Interrompere permanentemente Reazioni correlate a infusione Grado 1 o 2 Interrompere o rallentare la velocità di infusione Grado 3 o 4 Interrompere permanentemente Miastenia gravis immuno-mediata Grado 2-4 Interrompere permanentemente Meningite immuno-mediata Grado 2 Sospendere la doseb Grado 3 o 4 Interrompere permanentemente Encefalite immuno-mediata Grado 2-4 Interrompere permanentemente Sindrome di Guillain-Barré immuno-mediata Grado 2-4 Interrompere permanentemente Altre reazioni avverse immuno-mediateg Grado 2 o 3 Sospendere la doseb Grado 4 Interrompere permanentemente Reazioni avverse non immuno-mediate Grado 2 e 3 Sospendere la dose fino a ≤ Grado 1 o ritorno al valore basale Grado 4 Interrompere permanentementeh
ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore della norma; BLV: valore basale.
b Dopo la sospensione, IMJUDO e/o durvalumab possono essere ripresi entro 12 settimane se le reazioni avverse sono migliorate al Grado ≤ 1 e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
IMJUDO e durvalumab devono essere sospesi definitivamente per reazioni avverse di Grado 3 ricorrenti, come applicabile.
c Per i pazienti con causa alternativa, seguire le raccomandazioni per gli aumenti di AST o ALT senza concomitanti aumenti della bilirubina.
d Se AST e ALT sono inferiori o uguali a ULN al basale in pazienti con coinvolgimento epatico, sospendere o interrompere in modo permanente durvalumab sulla base delle raccomandazioni per l’epatite senza coinvolgimento epatico.
e Interrompere permanentemente IMJUDO per il Grado 3.
Tuttavia il trattamento con durvalumab può essere ripreso una volta che l’evento si è risolto.
f Interrompere permanentemente IMJUDO e durvalumab se la reazione avversa non si risolve a Grado ≤ 1 entro 30 giorni o se vi sono segni di insufficienza respiratoria.
g Include trombocitopenia immune, pancreatite, cistite non infettiva, artrite immuno-mediata, e uveite.
h Con l'eccezione dei risultati anomali degli esami di laboratorio di Grado 4, per i quali la decisione sull’interruzione del trattamento deve essere basata su segni/sintomi clinici concomitanti e sul giudizio clinico.
Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) (vedere paragrafo 5.2).
I dati sui pazienti di età pari o superiore a 75 anni con NSCLC metastatico sono limitati (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di IMJUDO.
I dati provenienti da pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre conclusioni su questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di IMJUDO.
IMJUDO non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di IMJUDO nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite per quanto riguarda HCC e NSCLC.
Non ci sono dati disponibili.
Al di fuori delle indicazioni autorizzate, IMJUDO in associazione a durvalumab è stato studiato nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con neuroblastoma, tumore solido e sarcoma, tuttavia i risultati dello studio non hanno consentito di concludere che i benefici di tale uso superino i rischi.
I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2.
Modo di somministrazione IMJUDO è per uso endovenoso, viene somministrato come infusione endovenosa dopo diluizione, nell'arco di 1 ora (vedere paragrafo 6.6).
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
IMJUDO in associazione a durvalumab Per il carcinoma epatocellulare avanzato o non resecabile (unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC), quando IMJUDO è somministrato in associazione a durvalumab, somministrare IMJUDO tramite infusione endovenosa separata prima di durvalumab nello stesso giorno.
Fare riferimento al RCP per informazioni relative alla somministrazione di durvalumab.
IMJUDO in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino Per NSCLC, quando IMJUDO è somministrato in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino, IMJUDO è somministrato per primo, seguito da durvalumab e successivamente dalla chemioterapia a base di platino nello stesso giorno di somministrazione.
Quando IMJUDO è somministrato come quinta dose in associazione a durvalumab e terapia di mantenimento a base di pemetrexed la settimana 16, IMJUDO è somministrato per primo, seguito da durvalumab e successivamente dalla terapia di mantenimento a base di pemetrexed nello stesso giorno di somministrazione.
IMJUDO, durvalumab e la chemioterapia a base di platino sono somministrati come infusioni endovenose separate.
IMJUDO e durvalumab sono somministrati ciascuno nell’arco di 1 ora.
Per la chemioterapia a base di platino, fare riferimento al RCP per informazioni relative alla somministrazione.
Per la terapia di mantenimento a base di pemetrexed, fare riferimento al RCP per informazioni relative alla somministrazione.
Per ciascuna infusione devono essere utilizzati sacche per infusione e filtri separati.
Durante il ciclo 1, IMJUDO deve essere seguito da durvalumab dopo approssimativamente 1 ora (massimo 2 ore) dalla fine dell’infusione di IMJUDO.
L’infusione della chemioterapia a base di platino deve iniziare approssimativamente 1 ora (massimo 2 ore) dopo la fine dell’infusione di durvalumab.
Se non ci sono preoccupazioni clinicamente significative durante il ciclo 1, a discrezione del medico, i cicli successivi di durvalumab potranno essere somministrati immediatamente dopo IMJUDO e il periodo di tempo tra la fine dell’infusione di durvalumab e l’inizio della chemioterapia può essere ridotto a 30 minuti. Avvertenze e precauzioni
- Fare riferimento al paragrafo 4.2, Tabella 2 per le modifiche del trattamento raccomandate.
In caso di reazioni sospette immuno-mediate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o escludere eziologie alternative.
In base alla severità della reazione avversa, il trattamento con IMJUDO o IMJUDO in associazione a durvalumab deve essere sospeso e somministrati i corticosteroidi.
Al miglioramento a Grado ≤ 1, avviare una riduzione graduale della terapia corticosteroidea e proseguirla per almeno 1 mese.
In caso di peggioramento o nessun miglioramento, considerare un aumento della dose di corticosteroidi e/o l’uso di immunosoppressori sistemici aggiuntivi.
Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Polmonite immuno-mediata Si sono verificate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia polmonite o malattia polmonare interstiziale immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di chiara eziologia alternativa, (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite.
Una sospetta polmonite deve essere confermata con valutazioni radiografiche, devono essere escluse altre eziologie infettive e correlate a malattie, e la polmonite deve essere gestita secondo le raccomandazioni del paragrafo 4.2.
Per eventi di Grado 2, deve essere avviato il trattamento con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose.
Per eventi di Grado 3 o 4, deve essere avviato il trattamento con una dose iniziale di 2-4 mg/kg/giorno di metilprednisone o equivalente, seguito da una riduzione graduale della dose.
Epatite immuno-mediata Si sono verificate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia epatiti immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di chiara eziologia alternativa, (vedere paragrafo 4.8).
Monitorare i valori di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina totale e i livelli di fosfatasi alcalina prima dell’inizio del trattamento e prima di ogni successiva infusione.
Ulteriore monitoraggio deve essere considerato in base alla valutazione clinica.
L’epatite immuno-mediata deve essere gestita come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per tutti i gradi.
Colite immuno-mediata Si sono verificati in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia coliti o episodi di diarrea immuno-mediate, definiti dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di chiara eziologia alternativa, (vedere paragrafo 4.8).
Perforazione intestinale e perforazione dell’intestino crasso sono state segnalate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di colite/diarrea e perforazione dell’intestino, e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4.
Consultare immediatamente un chirurgo se si sospetta una perforazione intestinale di QUALSIASI grado.
Endocrinopatie immuno-mediate Ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite immuno-mediati Si sono verificati in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite immuno-mediati e l’ipotiroidismo può far seguito all’ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per valori anomali dei test di funzionalità tiroidea prima e, periodicamente, durante il trattamento, e come indicato in base alla valutazione clinica.
Ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite immuno-mediati devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
In caso di ipotiroidismo immuno-mediato, iniziare una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.
In caso di ipertiroidismo immuno-mediato/tiroidite, può essere attutato un trattamento sintomatico per i Gradi 2-4.
Insufficienza surrenalica immuno-mediata Si è verificata in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia insufficienza surrenalica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di insufficienza surrenalica.
I pazienti devono essere gestiti per l’insufficienza surrenalica sintomatica come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose e dalla terapia ormonale sostitutiva come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.
Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato Si è verificato in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato, che può presentarsi inizialmente come chetoacidosi diabetica che può essere fatale se non individuata precocemente (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di diabete mellito di tipo 1.
I pazienti devono essere gestiti per il diabete mellito di tipo 1 sintomatico come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Puo essere iniziato il trattamento con insulina come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.
Ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati Si sono verificati in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia ipofisite o ipopituitarismo immuno-mediati (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di ipofisite o ipopituitarismo.
I pazienti devono essere gestiti per l’ipofisite o l’ipopituitarismo sintomatici come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose e dalla terapia ormonale sostitutiva come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.
Nefrite immuno-mediata Si è verificata in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia nefrite immuno-mediata, definita come necessità di usare corticosteroidi sistemici e assenza di chiara eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per valori anomali nei test di funzionalità renale prima e, periodicamente, durante il trattamento e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4.
Eruzione cutanea immuno-mediata Si sono verificate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate (compreso pemfigoide), definite come necessità di usare corticosteroidi sistemici e assenza di chiara eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8).
Eventi di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica sono stati riferiti in pazienti trattati con inibitori di PD-1 e CTLA-4.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di eruzione cutanea o dermatite e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per il Grado 2 > 1 settimana o i Gradi 3 e 4.
Miocardite immuno-mediata Si è verificata in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia miocardite immuno-mediata, che può essere fatale (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miocardite immuno-mediata e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4.
In assenza di miglioramento entro 2-3 giorni nonostante i corticosteroidi, iniziare tempestivamente una terapia immunosoppressiva aggiuntiva.
Alla risoluzione (Grado 0), deve essere iniziata una riduzione graduale della terapia dei corticosteroidi e proseguita per almeno 1 mese.
Pancreatite immuno-mediata Si è verificata in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia pancreatite immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di pancreatite immuno-mediata e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Altre reazioni avverse immuno-mediate Dato il meccanismo d’azione di tremelimumab in associazione a durvalumab, possono verificarsi altre potenziali reazioni avverse immuno-mediate.
Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state osservate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia: miastenia gravis, miosite, polimiosite, meningite, encefalite, sindrome di Guillain-Barré, trombocitopenia immune, cistite non infettiva, artrite immuno-mediata e uveite (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4.
Reazioni correlate all’infusione I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni correlate all'infusione.
Reazioni correlate all'infusione di grado severo sono state riportate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab (vedere paragrafo 4.8).
Le reazioni correlate all’infusione devono essere gestite come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Per la severità di Grado 1 o 2, si possono prendere in considerazione premedicazioni per la profilassi di successive reazioni in sede di infusione.
Per i Gradi 3 o 4, gestire le reazioni severe correlate all’infusione secondo lo standard istituzionale,le linee guida di pratica clinica appropriate e/o le linee guida aziendali Precauzione specifica per la malattia NSCLC metastatico Sono disponibili dati limitati nei pazienti anziani (≥ 75 anni) trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Si raccomanda un'attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio di questo regime su base individuale.
Pazienti esclusi dagli studi clinici HCC avanzato o non resecabile I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: punteggio di Child-Pugh B o C, trombosi della vena porta principale, trapianto di fegato, ipertensione non controllata, anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali in atto, compressione del midollo spinale, infezione concomitante da virus dell’epatite B e C, sanguinamento gastrointestinale (GI) attivo o documentato nei 12 mesi precedenti, ascite che abbia richiesto un intervento non farmacologico nei 6 mesi precedenti, encefalopatia epatica nei 12 mesi precedenti l’inizio del trattamento, patologie autoimmuni o infiammatorie pregresse o documentate.
In assenza di dati, tremelimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti, dopo un’attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale.
NSCLC metastatico I pazienti con le seguenti caratteristiche sono stati esclusi dagli studi clinici: malattia autoimmune attiva o pregressa documentata; metastasi cerebrali attive e/o non trattate; anamnesi di immunodeficienza; somministrazione di immunosoppressione sistemica entro 14 giorni prima dell’inizio di tremelimumab o durvalumab, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente); malattia intercorrente non controllata; tubercolosi attiva o epatite B o C o infezione da HIV o pazienti che hanno ricevuto vaccino vivo attenuato nei 30 giorni prima o dopo l’inizio di tremelimumab o durvalumab.
In assenza di dati, tremelimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti dopo un’attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale.
Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- L’utilizzo di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima di iniziare il trattamento con tremelimumab, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente), non è raccomandato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di tremelimumab.
Tuttavia, corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l'inizio di tremelimumab per il trattamento di reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacocinetica (PK) tra farmaci con tremelimumab.
Poiché le vie primarie di eliminazione di tremelimumab sono il catabolismo proteico attraverso il sistema reticolo-endoteliale o la disponibilità mediata dal target, non sono previste interazioni metaboliche tra farmaci.
Le interazioni PK tra tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino sono state valutate nello studio POSEIDON e non hanno evidenziato interazioni PK clinicamente significative tra tremelimumab, durvalumab, nab-paclitaxel, gemcitabina, pemetrexed, carboplatino o cisplatino nel trattamento concomitante. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza IMJUDO in associazione a durvalumab La sicurezza di tremelimumab 300 mg somministrato come singola dose in associazione a durvalumab si basa su dati aggregati in 462 pazienti con HCC (gruppo HCC) dello studio HIMALAYA e di un altro studio su pazienti HCC, lo Studio 22.
Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state eruzione cutanea (32,5%), prurito (25,5%), diarrea (25,3%), dolore addominale (19,7%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (18,0%), piressia (13,9%), ipotiroidismo (13,0%), tosse/tosse produttiva (10,8%) e edema periferico (10,4%) (vedere Tabella 3).
Le reazioni avverse severe (NCI CTCAE Grado ≥ 3) più comuni (> 3%) sono state aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (8,9%), lipasi aumentata (7,1%) amilasi aumentata (4,3%) e diarrea (3,9%).
Le reazioni avverse gravi più comuni (> 2%) sono state colite (2,6%), diarrea (2,4%) e infezione polmonare (2,2%).
La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è del 6,5%.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state epatite (1,5%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (1,3%).
IMJUDO in associazione a durvalumab e chemioterapia La sicurezza di tremelimumab somministrato in associazione a durvalumab e chemioterapia si basa sui dati provenienti da 330 pazienti con NSCLC metastatico.
Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state anemia (49,7%), nausea (41,5%), neutropenia (41,2%), stanchezza (36,1%), appetito ridotto (28,2%), eruzione cutanea (25,8%), trombocitopenia (24,5%), diarrea (21,5%), leucopenia (19,4%), stipsi (19,1%), vomito (18,2%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (17,6%), piressia (16,1%), infezioni delle vie respiratorie superiori (15,5%), infezione polmonare (14,8%), ipotiroidismo (13,3%), artralgia (12,4%), tosse/tosse produttiva (12,1%) e prurito (10,9%).
Le reazioni avverse severe (NCI CTCAE Grado ≥ 3) più comuni (> 3%) sono state neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), infezione polmonare (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), stanchezza (5,2%), lipasi aumentata (3,9%), amilasi aumentata (3,6%).
Le reazioni avverse gravi più comuni (> 2%) sono state infezione pomonare (11,5%), anemia (5,5%), trombocitopenia (3%), colite (2,4%), diarrea (2,4%), piressia (2,4%) e neutropenia febbrile (2,1%).
Tremelimumab è stato sospeso a causa di reazioni avverse nel 4,5% dei pazienti.
Le reazioni avverse più comuni, che hanno portato all’interruzione del trattamento, sono state infezione polmonare (1,2%) e colite (0,9%).
Tremelimumab è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 40,6% dei pazienti.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione della dose sono state neutropenia (13,6%), trombocitopenia (5,8%), leucopenia (4,5%), diarrea (3,0%), infezione polmonare (2,7%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (2,4%), stanchezza (2,4%), lipasi aumentata (2,4%), colite (2,1%), epatite (2,1%) ed eruzione cutanea (2,1%).
Tabella delle reazioni avverse In Tabella 3, se non diversamente indicato, sono elencate le incidenze delle reazioni avverse (ADR) in pazienti trattati con tremelimumab 300 mg in associazione a durvalumab nel gruppo HCC di 462 pazienti, e IMJUDO in associazione con durvalumab e chemioterapia a base di platino nello studio POSEIDON, nel quale 330 pazienti hanno ricevuto tremelimumab.
Nello studio POSEIDON, i pazienti sono stati esposti a tremelimumab durante un tempo mediano di 20 settimane.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi.
All’interno di ciascun raggruppamento per organi e sistemi, le ADR sono presentate in ordine di frequenza decrescente.
Per ogni ADR viene definita la corrispondente categoria di frequenza come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le ADR sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 3.
Reazioni avverse in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab
a Include laringite, nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheobronchite e infezione delle vie respiratorie superiori.Tremelimumab 75 mg in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino Tremelimumab 300 mg in associazione a durvalumab Qualsiasi Grado (%) Grado 3-4 (%) Qualsiasi Grado (%) Grado 3-4 (%) Infezioni ed infestazioni Infezioni delle vie respiratorie superioria Molto comune 15,5 0,6 Comune 8,4 0 Infezione polmonareb Molto comune 14,8 7,3 Comune 4,3 1,3 Influenza Comune 3,3 0 Comune 2,2 0 Candidiasi orale Comune 2,4 0,3 Non comune 0,6 0 Infezioni dentali e dei tessuti molli oralic Non comune 0,6 0,3 Comune 1,3 0 Patologie del sistema emolinfopoietico Anemiad Molto comune 49,7 20,6 Neutropeniad,e Molto comune 41,2 23,9 Trombocitopeniad,f Molto comune 24,5 8,2 Leucopeniad,g Molto comune 19,4 5,5 Neutropenia febbriled Comune 3,0 2,1 Pancitopeniad Comune 1,8 0,6 Trombocitopenia immune Non comune 0,3 0 Non comuneh 0,3 0 Patologie endocrine Ipotiroidismoi Molto comune 13,3 0 Molto comune 13,0 0 Ipertiroidismoj Comune 6,7 0 Comune 9,5 0,2 Insufficienza surrenalica Comune 2,1 0,6 Comune 1,3 0,2 Ipopituitarismo/ipofisite Comune 1,5 0,3 Non comune 0,9 0 Tiroiditek Comune 1,2 0 Comune 1,7 0 Diabete insipido Non comune 0,3 0,3 Rarol <0,1 0 Diabete mellito di tipo 1 Non comune 0,3 0,3 Non comunel 0,3 <0,1 Patologie dell’occhio Uveite Non comune 0,3 0 Rarol <0,1 0 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridottod Molto comune 28,2 1,5 Patologie del sistema nervoso Neuropatia perifericad,m Comune 6,4 0 Encefaliten Non comune 0,6 0,6 Rarol <0,1 0 Miastenia gravis Raro° <0,1 <0,1 Non comune 0,4 0 Sindrome di Guillain-Barré Rarop <0,1 0 Rarop <0,1 0 Meningite Raro° 0,1 0 Non comune 0,2 0,2 Patologie cardiache Miocarditeq Non comune 0,3 0 Non comune 0,4 0 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse/tosse produttiva Molto comune 12,1 0 Molto comune 10,8 0,2 Polmoniter Comune 4,2 1,2 Comune 2,4 0,2 Disfonia Comune 2,4 0 Non comune 0,9 0 Malattia polmonare interstiziale Non comune 0,6 0 Non comune 0,2 0 Patologie gastrointestinali Nausead Molto comune 41,5 1,8 Diarrea Molto comune 21,5 1,5 Molto comune 25,3 3,9 Stipsid Molto comune 19,1 0 Vomitod Molto comune 18,2 1,2 Stomatited,s Comune 9,7 0 Amilasi aumentata Comune° 8,5 3,6 Comune 8,9 4,3 Dolore addominalet Comune 7,3 0 Molto comune 19,7 2,2 Lipasi aumentata Comune° 6,4 3,9 Comune 10,0 7,1 Coliteu Comune 5,5 2,1 Comune 3,5 2,6 Pancreatitev Comune 2,1 0,3 Comune 1,3 0,6 Perforazione intestinale Rarop <0,1 <0,1 Rarop <0,1 <0,1 Perforazione dell’intestino crasso Non comunep 0,1 <0,1 Non comunep 0,1 <0,1 Malattia celiaca Rarop 0,03 0,03 Rarop 0,03 0,03 Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi aumentata/Alanina aminotransferasi aumentataw Molto comune 17,6 2,1 Molto comune 18,0 8,9 Epatitex Comune 3,9 0,9 Comune 5,0 1,7 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopeciad Molto comune 10,0 0 Eruzione cutaneay Molto comune 25,8 1,5 Molto comune 32,5 3,0 Prurito Molto comune 10,9 0 Molto comune 25,5 0 Dermatitez Non comune 0,6 0 Comune 1,3 0 Sudorazioni notturne Non comune 0,6 0 Comune 1,3 0 Pemfigoide Non comune 0,3 0,3 Non comune 0,2 0 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Molto comune 12,4 0,3 Mialgia Comune 4,2 0 Comune 3,5 0,2 Miosite Non comune 0,3 0,3 Non comune 0,6 0,2 Polimiosite Non comune 0,3 0,3 Non comune 0,2 0,2 Artrite immuno-mediata Non comune° 0,2 0 Non comune 0,6 0 Patologie renali e urinarie Creatinina ematica aumentata Comune 6,4 0,3 Comune 4,5 0,4 Disuria Comune 1,5 0 Comune 1,5 0 Nefriteaa Non comune 0,6 0 Non comune 0,6 0,4 Cistite non infettiva Non comune 0,3 0 Rarol <0,1 0 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezzad Molto comune 36,1 5,2 Piressia Molto comune 16,1 0 Molto comune 13,9 0,2 Edema perifericobb Comune 8,5 0 Molto comune 10,4 0,4 Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Reazione correlata a infusionecc Comune 3,9 0,3 Comune 1,3 0
b Include infezione polmonare da pneumocystis jirovecii, infezione polmonare e infezione polmonare batterica.
c Include periodontite, pulpite dentale, ascesso del dente e infezione dentale.
d La reazione avversa si applica solo alle ADR da chemioterapia nello studio POSEIDON.
e Include neutropenia e conta dei neutrofili ridotta.f Include conta piastrinica ridotta e trombocitopenia.
g Include leucopenia e conta dei globuli bianchi ridotta.
h Segnalato in studi al di fuori del gruppo HCC.
La frequenza si basa sullo studio POSEIDON.
i Include ormone tireostimolante ematico aumentato, ipotiroidismo e ipotiroidismo immuno-mediato.
j Include ormone tireostimolante ematico diminuito e ipertiroidismo.
k Include tiroidite autoimmune, tiroidite immuno-mediata, tiroidite e tiroidite subacuta.
l Segnalato in studi al di fuori del gruppo HCC.
La frequenza si basa su un set di dati aggregati di pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab.
m Include neuropatia periferica, parestesia e neuropatia sensoriale periferica.
n Include encefalite ed encefalite autoimmune.
° Segnalato in studi al di fuori dello studio POSEIDON.
La frequenza si basa su un set di dati aggregati di pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab.
p Segnalato in studi al di fuori dello studio POSEIDON e del gruppo HCC.
La frequenza si basa su un set di dati aggregati di pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab.
q Include miocardite autoimmune.
r Include polmonite immuno-mediata e polmonite.
s Include infiammazione della mucosa e stomatite.
t Include dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore al fianco.
u Include colite, enterite ed enterocolite.
v Include pancreatite autoimmune, pancreatite e pancreatite acuta.
w Include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate.
x Include epatite autoimmune, epatite, traumatismo epatocellulare, epatotossicità, epatite acuta ed epatite immuno-mediata.
y Include eczema, eritema, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa e esantema pustoloso.
z Include dermatite e dermatite immuno-mediata.
aa Include nefrite autoimmune e nefrite immuno-mediata.
bb Include edema periferico e tumefazione periferica.cc Include reazioni correlate a infusione e orticaria.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Tremelimumab è associato a reazioni avverse immuno-mediate.
La maggior parte di queste, incluse le reazioni severe, si è risolta dopo l’inizio di terapia medica appropriata o alla sospensione di tremelimumab.
I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-mediate sono basati su 2 280 pazienti da 9 studi su più tipi di tumore che hanno ricevuto tremelimumab 75 mg ogni 4 settimane o 1 mg/kg ogni 4 settimane in associazione a durvalumab 1 500 mg ogni 4 settimane, 20 mg/kg ogni 4 settimane o 10 mg/kg ogni 2 settimane.
Questo set di dati di sicurezza combinato esclude lo studio POSEIDON (e i pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino).
I dettagli delle reazioni avverse significative per tremelimumab quando somministrato in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino sono presentati se si sono osservate differenze clinicamente rilevanti rispetto a tremelimumab in associazione a durvalumab.
I dati di seguito rappresentano anche le informazioni per le reazioni avverse significative per tremelimumab 300 mg in associazione a durvalumab nel gruppo HCC (n=462).
Le linee guida per la gestione delle reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.
Polmonite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), si è verificata polmonite immuno-mediata in 86 (3,8%) pazienti, compresi Grado 3 in 30 (1,3%) pazienti, Grado 4 in 1 (< 0,1%) paziente e Grado 5 (fatale) in 7 (0,3%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 8-912 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 79 degli 86 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Sette pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 39 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 51 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 6 pazienti (1,3%), incluso il Grado 3 in 1 paziente (0,2%) e Grado 5 (fatale) in 1 paziente (0,2%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 29 giorni (intervallo: 5-774 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 5 dei 6 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Un paziente ha ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 3 pazienti.
Epatite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), si è verificata epatite immuno-mediata in 80 (3,5%) pazienti, compresi Grado 3 in 48 (2,1%) pazienti, Grado 4 in 8 (0,4%) pazienti e Grado 5 (fatale) in 2 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 36 giorni (intervallo: 1-533 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 68 degli 80 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Otto pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 27 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 47 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), l’epatite immuno-mediata si è manifestata in 34 pazienti (7,4%), incluso il Grado 3 in 20 pazienti (4,3%), il Grado 4 in 1 paziente (0,2%) e il Grado 5 (fatale) in 3 pazienti (0,6%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 29 giorni (intervallo: 13-313 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 32 dei 34 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Nove pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 10 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 13 pazienti.
Colite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), si è verificata colite o diarrea immuno-mediata in 167 (7,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 76 (3,3%) pazienti e Grado 4 in 3 (0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 3-906 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 151 dei 167 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Ventidue pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 54 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 141 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si sono manifestate colite o diarrea immuno-mediate in 31 pazienti (6,7%), incluso il Grado 3 in 17 pazienti (3,7%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 23 giorni (intervallo: 2-479 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 28 dei 31 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Quattro pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 5 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 29 pazienti.
In studi esterni al gruppo HCC, è stata osservata perforazione intestinale in pazienti che ricevevano tremelimumab in associazione a durvalumab (rara).
Endocrinopatie immuno-mediate Ipotiroidismo immuno-mediato Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), si è verificato ipotiroidismo immuno-mediato in 209 (9,2%) pazienti, compreso Grado 3 in 6 (0,3%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 1-624 giorni).
Tredici pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 8 dei 13 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 52 pazienti.
L’ipotiroidismo immuno-mediato è stato preceduto da ipertiroidismo immuno-mediato in 25 pazienti e da tiroidite immuno-mediata in 2 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestato ipotiroidismo in 46 pazienti (10,0%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 26-763 giorni).
Un paziente ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di altre terapie, inclusa la terapia ormonale sostitutiva.
La risoluzione si è verificata in 6 pazienti.
In 4 pazienti l’ipotiroidismo immuno-mediato è stato preceduto da ipertiroidismo immuno-mediato.
Ipertiroidismo immuno-mediato Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), l’ipertiroidismo immuno-mediato si è verificato in 62 (2,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 5 (0,2%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 33 giorni (intervallo: 4-176 giorni).
Diciotto pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 11 dei 18 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Cinquantatre pazienti hanno avuto bisogno di altre terapie (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonisti o betabloccanti).
Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa di ipertiroidismo.
La risoluzione si è verificata in 47 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestato ipertiroidismo immuno-mediato in 21 pazienti (4,5%), incluso il Grado 3 in 1 paziente (0,2%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 30 giorni (intervallo: 13-60 giorni).
Quattro pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e tutti e quattro hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Venti pazienti hanno avuto bisogno di altre terapie (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonisti o betabloccanti).
Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa dell’ipertiroidismo.
La risoluzione si è verificata in 17 pazienti.
Tiroidite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), la tiroidite immuno-mediata si è verificata in 15 (0,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 22-141 giorni).
Cinque pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 2 dei 5 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Tredici pazienti hanno avuto bisogno di altre terapie, tra cui terapia ormonale sostitutiva, tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonisti o betabloccanti.
Nessun paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa di tiroidite immuno-mediata.
La risoluzione si è verificata in 5 pazienti.Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata tiroidite immuno-mediata in 6 pazienti (1,3%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 56 giorni (intervallo: 7-84 giorni).
Due pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 2 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di altre terapie, inclusa la terapia ormonale sostitutiva.
la risoluzione si è verificata in 2 pazienti.
Insufficienza surrenalica immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), l’insufficienza surrenalica immuno-mediata si è verificata in 33 (1,4%) pazienti, compresi Grado 3 in 16 (0,7%) pazienti e Grado 4 in 1 (< 0,1%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 105 giorni (intervallo: 20-428 giorni).
Trentadue pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 10 dei 32 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in un paziente.
La risoluzione si è verificata in 11 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata insufficienza surrenalica immuno-mediata in 6 pazienti (1,3%), incluso il Grado 3 in 1 paziente (0,2%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 64 giorni (intervallo: 43-504 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 6 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
La risoluzione si è verificata in 2 pazienti.
Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), il diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato si è verificato in 6 (0,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente e Grado 4 in 2 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 58 giorni (intervallo: 7-220 giorni).
Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di insulina.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 1 paziente.
La risoluzione si è verificata in 1 paziente.
In studi esterni al gruppo HCC (n=462), è stato osservato diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato in pazienti che ricevevano IMJUDO in associazione a durvalumab (non comune).
Ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), l’ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati si sono verificati in 16 (0,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 8 (0,4%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi è stato di 123 giorni (intervallo: 63-388 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 8 dei 16 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Quattro pazienti hanno inoltre avuto bisogno di terapia endocrina.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 7 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si sono manifestati ipofisite/ipopituarismo immumo-mediati in 5 pazienti (1,1%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 149 giorni (intervallo: 27-242 giorni).
Quattro pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 4 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Tre pazienti hanno inoltre avuto bisogno di terapia endocrina.
La risoluzione si è verificata in 2 pazienti.
Nefrite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), la nefrite immuno-mediata si è verificata in 9 (0,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 79 giorni (intervallo: 39-183 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 7 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 5 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata nefrite immuno-mediata in 4 pazienti (0,9%), incluso il Grado 3 in 2 pazienti (0,4%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 53 giorni (intervallo: 26-242 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 3 dei 4 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 3 pazienti.
Eruzione cutanea immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate (compreso pemfigoide) si sono verificate in 112 (4,9%) pazienti, compreso Grado 3 in 17 (0,7%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 35 giorni (intervallo: 1-778 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 57 dei 112 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 10 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 65 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata eruzione cutanea o dermatite immuno-mediata (incluso pemfigoide) in 26 pazienti (5,6%), incluso il Grado 3 in 9 pazienti (1,9%) e il Grado 4 in 1 paziente (0,2%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 25 giorni (intervallo: 2-933 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 14 dei 26 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).
Un paziente ha ricevuto altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 19 pazienti.
Reazioni correlate a infusione Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), le reazioni correlate all’infusione si sono verificate in 45 (2,0%) pazienti, compreso Grado 3 in 2 (< 0,1%) pazienti.
Non sono stati osservati eventi di Grado 4 o 5.
Anomalie di laboratorio Nei pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino nello studio POSEIDON (n=330), la percentuale di pazienti che ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 6,2% per aumento di alanina aminotransferasi, 5,2% per aumento di aspartato aminotransferasi, 4,0% per aumento di creatinina nel sangue, 9,4% per aumento di amilasi e 13,6% per aumento di lipasi.
La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale da ≤ ULN a > ULN è stata del 24,8% e quella che ha presentato una variazione del TSH dal basale da ≥ LLN a < LLN è stata del 32,9%.
Effetti della classe di inibitori del checkpoint immunitario Durante il trattamento con altri inibitori del checkpoint immunitario sono stati segnalati casi delle seguenti reazioni avverse che potrebbero verificarsi anche durante il trattamento con tremelimumab: insufficienza esocrina pancreatica.
Immunogenicità Come per tutte le proteine terapeutiche, c’è un potenziale di immunogenicità.
L’immunogenicità di tremelimumab si basa sui dati aggregati in 2 075 pazienti trattati con tremelimumab 75 mg o 1 mg/kg e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA).
Duecentocinquantadue pazienti (12,1%) sono risultati positivi agli ADA emergenti dal trattamento.
Anticorpi neutralizzanti anti-tremelimumab sono stati rilevati nel 10,0% (208/2 075) dei pazienti.
La presenza degli ADA non ha influito sulla farmacocinetica di tremelimumab e non vi è stato alcun effetto apparente sulla sicurezza.
Nello studio HIMALAYA, dei 182 pazienti che sono stati trattati con tremelimumab 300 mg come singola dose in associazione a durvalumab, e valutabili per la presenza di ADA anti-tremelimumab, 20 (11,0%) pazienti sono risultati positivi agli ADA emergenti dal trattamento.
Anticorpi neutralizzanti anti-tremelimumab sono stati rilevati nel 4,4% (8/182) dei pazienti.
La presenza degli ADA non ha avuto alcun effetto apparente sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.
Nello studio POSEIDON, dei 278 pazienti che sono stati trattati con tremelimumab 75 mg in associazione a durvalumab 1 500 mg ogni 3 settimane e chemioterapia a base di platino ed erano valutabili per la presenza di ADA, 38 (13,7%) pazienti sono risultati positivi agli ADA emergenti dal trattamento.
Anticorpi neutralizzanti anti-tremelimumab sono stati rilevati nell’11,2% (31/278) dei pazienti.
La presenza degli ADA non ha avuto alcun effetto apparente sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.
Anziani I dati nei pazienti HCC di età pari o superiore a 75 anni sono limitati.
Nello studio POSEIDON in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino sono state riportate alcune differenze di sicurezza tra pazienti anziani (≥ 65 anni) e pazienti più giovani.
I dati di sicurezza provenienti da pazienti di età pari o superiore ai 75 anni sono limitati a un totale di 74 pazienti.
È stata osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi e interruzione permanente di qualsiasi trattamento dello studio a causa di reazioni avverse in 35 pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino (rispettivamente 45,7% e 28,6%) rispetto a 39 pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati solo con chemioterapia a base di platino (rispettivamente 35,9% e 20,5%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con tremelimumab e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di tremelimumab.
Gravidanza I dati relativi all’uso di tremelimumab in donne in gravidanza non esistono.
In base al suo meccanismo d’azione e all’attraversamento placentare delle IgG2 umane, tremelimumab ha il potenziale di incidere sul mantenimento della gravidanza e può causare danno fetale quando somministrato a una donna in stato di gravidanza.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
IMJUDO non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.
Allattamento Non vi sono informazioni riguardanti la presenza di tremelimumab nel latte umano, l’assorbimento e gli effetti sui lattanti allattati al seno o gli effetti sulla lattazione.
È noto che le IgG2 umane sono escrete nel latte materno.
Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso.
L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con IMJUDO e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.
Fertilità Non sono disponibili dati sui potenziali effetti di tremelimumab sulla fertilità nell’uomo o negli animali.
Tuttavia, in studi di tossicità a dosi ripetute è stata osservata l’infiltrazione di cellule mononucleate nella prostata e nell’utero (vedere paragrafo 5.3).
La rilevanza clinica di questi risultati per la fertilità non è nota. Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.