1.042,36 €
Prezzo indicativo

Principio attivo: DURVALUMAB

ATC: L01FF03
Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO
Presenza Glutine:
Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 01/01/2021

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) IMFINZI è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, non resecabile, negli adulti il cui tumore presenta un’espressione di PD-L1 ≥ 1% sulle cellule tumorali e la cui malattia non è progredita a seguito di chemioradioterapia a base di platino (vedere paragrafo 5.1). IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC metastatico, in assenza di mutazioni sensibilizzanti di EGFR (recettore del fattore di crescita dell’epidermide) o di mutazioni di ALK (chinasi del linfoma anaplastico). Carcinoma polmonare a piccole cellule (small cell lung cancer, SCLC) IMFINZI in associazione ad etoposide e carboplatino o cisplatino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC). Carcinoma delle vie biliari (biliary tract cancer, BTC) IMFINZI in associazione a gemcitabina e cisplatino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma delle vie biliari (BTC) non resecabile o metastatico. Carcinoma epatocellulare ( hepatocellular carcinoma , HCC) IMFINZI è indicato in monoterapia per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non resecabile. IMFINZI in associazione a tremelimumab è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non resecabile. Carcinoma dell’endometrio IMFINZI in associazione a carboplatino e paclitaxel è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulte con carcinoma dell’endometrio primario avanzato o recidivante che sono candidate alla terapia sistemica, seguito dal trattamento di mantenimento con: • IMFINZI in monoterapia nel carcinoma dell’endometrio mismatch repair deficient (dMMR); • IMFINZI in associazione a olaparib nel carcinoma dell’endometrio mismatch repair proficient (pMMR).
Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di durvalumab. Un flaconcino da 2,4 mL di concentrato contiene 120 mg di durvalumab. Un flaconcino da 10 mL di concentrato contiene 500 mg di durvalumab. Durvalumab è prodotto in cellule di mammiferi (ovaio di criceto cinese) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro.
Test per PD-L1 per pazienti con NSCLC localmente avanzatoI pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 confermato da un test validato (vedere paragrafo 5.1).
Test MMR per pazienti con carcinoma dell’endometrioLe pazienti affette da carcinoma dell'endometrio devono essere selezionate per il trattamento sulla base dello stato MMR del tumore confermato da un test validato (vedere paragrafo 5.1).
Posologia La dose raccomandata per IMFINZI in monoterapia e IMFINZI in terapia di associazione è presentata nella Tabella 1.
IMFINZI è somministrato tramite infusione endovenosa nell’arco di 1 ora.
Quando IMFINZI viene somministrato in associazione ad altri agenti terapeutici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) degli agenti terapeutici per ulteriori informazioni.
Tabella 1.
Dose raccomandata di IMFINZI in monoterapia e terapia di associazione

Indicazione	Dose raccomandata di IMFINZI	Durata della terapia
Monoterapia
NSCLC localmente avanzato	10 mg/kg ogni 2 settimane o 1 500 mg ogni 4 settimane^a	Fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o un massimo di 12 mesi^b
HCC	1 500 mg ogni 4 settimane^a	Fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile
Terapia di associazione
NSCLC metastatico	Durante la chemioterapia a base di platino: 1 500 mg^c in associazione a tremelimumab 75 mg^c e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane (21 giorni) per 4 cicli (12 settimane). Dopo la chemioterapia a base di platino: 1 500 mg ogni 4 settimane in monoterapia e terapia di mantenimento^d con pemetrexed a seconda dell’istologia ogni 4 settimane. Una quinta dose di tremelimumab 75 mg^e,f deve essere somministrata alla settimana 16 assieme a IMFINZI	Fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile
ES-SCLC	1 500 mg^g in associazione a chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni) per 4 cicli, seguiti da 1 500 mg ogni 4 settimane in monoterapia	Fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile
BTC	1 500 mg^h in associazione a chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni) per un massimo di 8 cicli, seguiti da 1 500 mg ogni 4 settimane in monoterapia	Fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile
HCC	IMFINZI 1 500 mgⁱ somministrato in associazione a 300 mgⁱ di tremelimumab come singola dose al Ciclo 1/Giorno 1, seguito da IMFINZI in monoterapia ogni 4 settimane	Fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile
Carcinoma dell’endometrio	1 120 mg in associazione a carboplatino e paclitaxel ogni 3 settimane (21 giorni) per un minimo di 4 cicli e fino a 6 cicli, seguiti da IMFINZI 1 500 mg^j ogni 4 settimane in monoterapia (pazienti dMMR) o in associazione a olaparib 300 mg due volte al giorno (pazienti pMMR)	Fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile

^a I pazienti con un peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a IMFINZI 10 mg/kg ogni 2 settimane o 20 mg/kg ogni 4 settimane in monoterapia fino a quando il peso non supera i 30 kg.
^b Si raccomanda di continuare il trattamento nei pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata.
^c I pazienti con NSCLC metastatico con un peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a IMFINZI 20 mg/kg fino a quando il peso non supera i 30 kg.
I pazienti con un peso corporeo inferiore o uguale a 34 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso equivalente a tremelimumab 1 mg/kg fino a quando il peso non supera i 34 kg.
^d Valutare la somministrazione della terapia di mantenimento a pemetrexed per i pazienti con tumori non squamosi che hanno ricevuto il trattamento con pemetrexed e carboplatino/cisplatino durante la fase della chemioterapia a base di platino.
^e Nel caso di rinvio della somministrazione della/e dose/i, una quinta dose di tremelimumab può essere somministrata dopo la Settimana 16, assieme a IMFINZI.
^f Se i pazienti ricevono meno di 4 cicli di chemioterapia a base di platino, i rimanenti cicli di tremelimumab (fino a un totale di 5) assieme a IMFINZI devono essere somministrati durante la fase successiva alla chemioterapia a base di platino.^g I pazienti con ES-SCLC con un peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg devono ricevere un dosaggio di IMFINZI basato sul peso pari a 20 mg/kg.
In associazione alla dose di chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni), seguiti da 20 mg/kg ogni 4 settimane in monoterapia fino a quando il peso non supera i 30 kg.
^h I pazienti con BTC con un peso corporeo inferiore o uguale a 36 kg devono ricevere un dosaggio di IMFINZI basato sul peso pari a 20 mg/kg.
In associazione alla dose di chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni), seguiti da 20 mg/kg ogni 4 settimane in monoterapia fino a quando il peso non supera i 36 kg.
ⁱ I pazienti con HCC con peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a IMFINZI 20 mg/kg fino a quando il peso non supera i 30 kg.
I pazienti con peso corporeo inferiore o uguale a 40 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a tremelimumab 4 mg/kg fino a quando il peso non supera i 40 kg.
^j Le pazienti con carcinoma dell’endometrio con un peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg durante la fase di mantenimento devono ricevere un dosaggio basato sul peso equivalente a IMFINZI 20 mg/kg fino a quando il peso non supera i 30 kg.
Non è raccomandato l'aumento o la riduzione della dose.
Può essere necessario sospendere o interrompere permanentemente il trattamento in base alla sicurezza ed alla tollerabilità individuali, vedere Tabella 2.
Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-mediate e non immuno-mediate sono descritte nella Tabella 2 (fare riferimento al paragrafo 4.4 per ulteriori raccomandazioni per la gestione, il monitoraggio e informazioni sulla valutazione).
Tabella 2.
Modifiche del trattamento di IMFINZI o IMFINZI in associazione ad altri medicinali

Reazioni avverse	Severità ^a	Modifica del trattamento
Reazioni avverse immuno-mediate
Polmonite/malattia polmonare interstiziale immuno-mediate	Grado 2	Sospendere la dose
Polmonite/malattia polmonare interstiziale immuno-mediate	Grado 3 o 4	Interrompere permanentemente
Epatite immuno-mediata	ALT o AST > 3 - ≤ 5 x ULN o bilirubina totale > 1,5 - ≤3 x ULN	Sospendere la dose
	ALT o AST > 5 - ≤ 10 x ULN	Sospendere IMFINZI e interrompere permanentemente tremelimumab (ove appropriato)
	Concomitanza di ALT o AST > 3 x ULN e bilirubina totale > 2 x ULN^b	Interrompere permanentemente
	ALT o AST > 10 x ULN o bilirubina totale > 3 x ULN	Interrompere permanentemente
Epatite immuno-mediata nell’HCC (o coinvolgimento tumorale secondario del fegato con valori al basale anomali)^c	ALT o AST > 2,5 - ≤ 5 x BLV e ≤ 20 x ULN	Sospendere la dose
	ALT o AST > 5 - 7 x BLV e ≤ 20 x ULN o concomitanza di ALT o AST 2,5 - 5 x BLV e ≤ 20 x ULN e bilirubina totale > 1,5 - < 2 x ULN^b	Sospendere IMFINZI e interrompere permanentemente tremelimumab (ove appropriato)
	ALT o AST > 7 x BLV o > 20 ULN, a seconda di quale evento si verifichi per primo o bilirubina > 3 x ULN	Interrompere permanentemente
Colite o diarrea immuno-mediate	Grado 2	Sospendere la dose
	Grado 3 per IMFINZI in monoterapia	Sospendere la dose
	Grado 3 per IMFINZI + tremelimumab	Interrompere permanentemente tremelimumab^e
	Grado 4	Interrompere permanentemente
Perforazione intestinale^d	Qualsiasi grado	Interrompere permanentemente
Ipertiroidismo immuno-mediato, tiroidite	Grado 2-4	Sospendere la dose fino a stabilità clinica
Ipotiroidismo immuno-mediato	Grado 2-4	Nessuna modifica
Insufficienza surrenalica o ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati	Grado 2-4	Sospendere la dose fino a stabilità clinica
Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato	Grado 2-4	Nessuna modifica
Nefrite immuno-mediata	Grado 2 con creatinina sierica > 1,5 - 3 x (ULN o basale)	Sospendere la dose
Nefrite immuno-mediata	Grado 3 con creatinina sierica > 3 x basale o > 3-6 ULN; Grado 4 con creatinina sierica > 6 x ULN	Interrompere permanentemente
Eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate (compreso il pemfigoide)	Grado 2 per > 1 settimana	Sospendere la dose
	Grado 3	Sospendere la dose
	Grado 4	Interrompere permanentemente
Miocardite immuno-mediata	Grado 2-4	Interrompere permanentemente
Miosite/polimiosite/rabdomiolisi immuno-mediate	Grado 2 o 3	Sospendere la dose^f
Miosite/polimiosite/rabdomiolisi immuno-mediate	Grado 4	Interrompere permanentemente
Reazioni correlate all’infusione	Grado 1 o 2	Interrompere l’infusione o rallentare la velocità di infusione
Reazioni correlate all’infusione	Grado 3 o 4	Interrompere permanentemente
Infezione	Grado 3 o 4	Sospendere la dose fino a stabilità clinica
Miastenia gravis immuno-mediata	Grado 2-4	Interrompere permanentemente
Mielite trasversa immuno-mediata	Qualsiasi grado	Interrompere permanentemente
Meningite immuno-mediata	Grado 2	Sospendere la dose
Meningite immuno-mediata	Grado 3 o 4	Interrompere permanentemente
Encefalite immuno-mediata	Grado 2-4	Interrompere permanentemente
Sindrome di Guillain-Barré immuno-mediata	Grado 2-4	Interrompere permanentemente
Altre reazioni avverse immuno-mediate^h	Grado 2 o 3	Sospendere la dose
Altre reazioni avverse immuno-mediate^h	Grado 4	Interrompere permanentemente
Reazioni avverse non immuno-mediate
Aplasia specifica della serie rossa (PRCA)ⁱ	Qualsiasi grado	Interrompere permanentemente
Altre reazioni avverse non immuno-mediate	Grado 2 e 3	Sospendere la dose fino a Grado ≤ 1 o al ritorno alla situazione basale
Altre reazioni avverse non immuno-mediate	Grado 4	Interrompere permanentemente^g

^a Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi, Versione 4.03.
ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore della norma; BLV: valore basale.
^b Per i pazienti con cause alternative, seguire le raccomandazioni per gli aumenti di AST o ALT senza concomitanti aumenti della bilirubina.
^c Se AST e ALT sono inferiori o uguali a ULN al basale in pazienti con coinvolgimento epatico, sospendere o interrompere permanentemente durvalumab sulla base delle raccomandazioni per l’epatite senza coinvolgimento epatico.
^d La reazione avversa al farmaco è associata solo a IMFINZI in associazione a tremelimumab.
^e Interrompere permanentemente tremelimumab per il Grado 3; tuttavia, il trattamento con durvalumab può essere ripreso una volta che l’evento si è risolto.
^f Interrompere permanentemente il trattamento con IMFINZI se la reazione avversa non si risolve a Grado ≤ 1 entro 30 giorni o se si manifestano segni di insufficienza respiratoria.
^g Fatta eccezione per risultati anomali degli esami di laboratorio di Grado 4, per i quali la decisione di interrompere il trattamento deve basarsi sui segni/sintomi clinici concomitanti e sul giudizio clinico.
^h Include trombocitopenia immune, pancreatite, artrite immuno-mediata, uveite e cistite non infettiva.
ⁱ La reazione avversa al farmaco è associata solo quando il trattamento di mantenimento con olaparib viene utilizzato in associazione ad IMFINZI, dopo il trattamento con IMFINZI in associazione a chemioterapia a base di platino.
In base alla severità della reazione avversa, IMFINZI e/o tremelimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi (fare riferimento al paragrafo 4.4).
Dopo la sospensione, il trattamento con IMFINZI e/o tremelimumab può essere ripreso entro 12 settimane se le reazioni avverse sono migliorate a Grado ≤ 1 e la dose dei corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
Il trattamento con IMFINZI e tremelimumab deve essere permanentemente interrotto per reazioni avverse immuno-mediate ricorrenti di Grado 3 (severe) e per qualsiasi reazione avversa immuno-mediata di Grado 4 (che mettono in pericolo la vita), ad eccezione delle endocrinopatie che sono controllate con ormoni sostitutivi.
Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di IMFINZI nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di IMFINZI nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.
I dati nei pazienti con compromissione epatica severa sono troppo limitati per trarre conclusioni in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di IMFINZI nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per quanto riguarda NSCLC, SCLC, BTC e HCC.
Non ci sono dati disponibili.
Al di fuori delle indicazioni autorizzate, IMFINZI in associazione a tremelimumab è stato studiato nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con neuroblastoma, tumore solido e sarcoma, tuttavia i risultati dello studio non hanno consentito di concludere che i benefici di tale uso superino i rischi.
I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2.
Modo di somministrazione IMFINZI è per uso endovenoso.
Deve essere somministrato come soluzione per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora (vedere paragrafo 6.6).
Per le istruzioni riguardanti la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
IMFINZI in associazione a chemioterapia Per NSCLC, ES-SCLC e BTC, quando IMFINZI viene somministrato in associazione a chemioterapia, somministrare IMFINZI prima della chemioterapia lo stesso giorno.
IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino Quando IMFINZI viene somministrato in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino, viene somministrato prima tremelimumab, seguito da IMFINZI e poi dalla chemioterapia a base di platino nello stesso giorno di somministrazione.
Quando IMFINZI viene somministrato in associazione a una quinta dose di tremelimumab e terapia di mantenimento con pemetrexed la settimana 16, viene somministrato prima tremelimumab, seguito da IMFINZI e poi dalla terapia di mantenimento con pemetrexed nello stesso giorno di somministrazione.
IMFINZI, tremelimumab e la chemioterapia a base di platino vengono somministrati come infusioni endovenose separate.
IMFINZI e tremelimumab sono entrambi somministrati nell’arco di 1 ora.
Per la chemioterapia a base di platino, fare riferimento al RCP per le informazioni sulla somministrazione.
Per la terapia di mantenimento con pemetrexed, fare riferimento al RCP per le informazioni sulla somministrazione.
Si devono utilizzare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione.
Durante il ciclo 1, tremelimumab deve essere seguito da IMFINZI iniziando la somministrazione circa 1 ora (al massimo 2 ore) dopo la fine dell’infusione di tremelimumab.
L’infusione della chemioterapia a base di platino deve iniziare circa 1 ora (al massimo 2 ore) dopo la fine dell’infusione di IMFINZI.
In assenza di problemi clinicamente significativi durante il ciclo 1, a discrezione del medico, i cicli successivi di IMFINZI possono essere somministrati immediatamente dopo tremelimumab e il periodo tra la fine dell’infusione di IMFINZI e l’inizio della chemioterapia può essere ridotto a 30 minuti.
IMFINZI in associazione a tremelimumab Per il carcinoma epatocellulare non resecabile (unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC), quando IMFINZI è somministrato in associazione a tremelimumab, somministrare tremelimumab prima di IMFINZI lo stesso giorno.
IMFINZI e tremelimumab sono somministrati come infusioni endovenose separate.
Per le informazioni sul dosaggio di tremelimumab, fare riferimento al RCP.

Avvertenze e precauzioni

Fare riferimento al paragrafo 4.2, Tabella 2 per le modifiche del trattamento raccomandate.
In caso di sospette reazioni avverse immuno-mediate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere eziologie alternative.
In base alla severità della reazione avversa, il trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab deve essere sospeso o interrotto permanentemente.
Deve essere iniziato il trattamento con corticosteroidi o una terapia endocrina.
Per gli eventi che richiedono la terapia con corticosteroidi, e dopo il miglioramento a Grado ≤ 1, deve essere iniziata una riduzione graduale dei corticosteroidi e proseguita per almeno 1 mese.
In caso di peggioramento o mancato miglioramento, si deve prendere in considerazione l’aumento della dose dei corticosteroidi e/o l’uso di immunosoppressori sistemici addizionali.
Tracciabilità Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere indicati chiaramente.
Polmonite immuno-mediata Polmonite o malattia polmonare interstiziale immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di una chiara eziologia alternativa, sono state osservate nei pazienti in trattamento con IMFINZI, IMFINZI in associazione a tremelimumab o IMFINZI in associazione a chemioterapia a base di platino seguito da IMFINZI in associazione ad olaparib (vedere paragrafo 4.8).
Per gli eventi di Grado 2, deve essere avviato il trattamento con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, seguito da una riduzione graduale della dose.
Per gli eventi di Grado 3 o 4, deve essere avviato il trattamento con una dose iniziale di 2-4 mg/kg/giorno di metilprednisolone o equivalente, seguito da una riduzione graduale della dose.
Polmonite e polmonite da radiazioni L’insorgenza di polmonite da radiazioni è osservata frequentemente nei pazienti sottoposti a radioterapia al polmone e la manifestazione clinica della polmonite e della polmonite da radiazioni è molto simile.
Nello studio PACIFIC, nei pazienti che avevano completato il trattamento con almeno 2 cicli di chemioradioterapia concomitante entro 1-42 giorni prima dell’inizio dello studio, sono stati riportati casi di polmonite o polmonite da radiazioni in 161 (33,9%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI e 58 (24,8%) nel gruppo placebo, compresi eventi di Grado 3 (3,4% vs.
3,0%) e Grado 5 (1,1% vs.
1,7%).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare la comparsa di segni e sintomi di polmonite o polmonite da radiazioni.
Il sospetto di polmonite deve essere confermato attraverso immagini radiografiche e altre infezioni ed eziologie correlate alla malattia devono essere escluse, e gestito come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Epatite immuno-mediata Epatite immuno-mediata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di un’eziologia alternativa chiara, è stata osservata nei pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8).
Prima di iniziare il trattamento e prima di ogni infusione successiva, monitorare i livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina totale e fosfatasi alcalina.
Considerare ulteriore monitoraggio sulla base della valutazione clinica.
L’epatite immuno-mediata deve essere gestita come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per tutti i gradi.
Colite immuno-mediata Colite o diarrea immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di una chiara eziologia alternativa, è stata osservata nei pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8).
Sono state segnalate reazioni avverse al farmaco di perforazione intestinale e perforazione dell’intestino crasso in pazienti che ricevevano IMFINZI in associazione a tremelimumab.
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di colite/diarrea e perforazione intestinale e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati a una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4.
Consultare immediatamente un chirurgo se si sospetta una perforazione intestinale di QUALSIASI grado.
Endocrinopatie immuno-mediate Ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite immuno-mediati L’ipotiroidismo, l’ipertiroidismo e la tiroidite immuno-mediati sono stati osservati in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab e l’ipotiroidismo può insorgere in seguito all’ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare risultati anomali dei test della funzionalità tiroidea prima di iniziare la terapia e periodicamente durante il trattamento con IMFINZI, secondo quanto indicato in base alla valutazione clinica.
L’ipotiroidismo, l’ipertiroidismo e la tiroidite immuno-mediati devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
In caso di ipotiroidismo immuno-mediato, iniziare la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.
In caso di ipertiroidismo immuno-mediato/tiroidite, può essere attuato un trattamento sintomatico per i Gradi 2-4.
Insufficienza surrenalica immuno-mediata Insufficienza surrenalica immuno-mediata è stata osservata in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di insufficienza surrenalica.
In caso di insufficienza surrenalica sintomatica, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose e dalla terapia ormonale sostitutiva come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.
Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato, che può presentarsi inizialmente come chetoacidosi diabetica che può essere fatale se non diagnosticata precocemente, è stato osservato in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di diabete mellito di tipo 1.
In caso di diabete mellito di tipo 1 sintomatico, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Può essere iniziato il trattamento con insulina come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.
Ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati Ipofisite o ipopituitarismo immuno-mediati sono stati osservati in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di ipofisite o ipopituitarismo.
In caso di ipofisite o ipopituitarismo sintomatici, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose e dalla terapia ormonale sostitutiva come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.
Nefrite immuno-mediata Nefrite immuno-mediata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di una chiara eziologia alternativa, è stata osservata in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare risultati anomali dei test della funzionalità renale prima di iniziare la terapia, periodicamente durante il trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4.
Eruzione cutanea immuno-mediata Eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate (compreso il pemfigoide), definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di una chiara eziologia alternativa, sono state osservate in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti trattati con inibitori PD-1 sono stati riportati casi di Sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi tossica epidermica.
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di eruzione cutanea o dermatiti e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per il Grado 2 > 1 settimana o i Gradi 3 e 4.
Miocardite immuno-mediata Miocardite immuno-mediata, che può essere fatale, è stata osservata in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di miocardite immuno-mediata e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 2-4 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4.
In assenza di miglioramento entro 2-3 giorni nonostante i corticosteroidi, iniziare tempestivamente una terapia immunosoppressiva aggiuntiva.
Alla risoluzione (Grado 0), deve essere iniziata una riduzione graduale dei corticosteroidi e proseguita per almeno 1 mese.
Pancreatite immuno-mediata Pancreatite immuno-mediata, è stata osservata in pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di pancreatite immuno-mediata e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Altre reazioni avverse immuno-mediate In considerazione del meccanismo d’azione di IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab, possono insorgere altre potenziali reazioni avverse immuno-mediate.
Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state osservate in pazienti trattati in monoterapia con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab: miastenia gravis, mielite trasversa, miosite, polimiosite, rabdomiolisi, meningite, encefalite, sindrome di Guillain-Barré, trombocitopenia immune, artrite immuno-mediata, uveite e cistite non infettiva (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i gradi 2-4.
Reazioni correlate all’infusione I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione.
Sono state segnalate reazioni severe correlate all’infusione in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8).
Le reazioni correlate all’infusione devono essere gestite come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Per la severità di Grado 1 o 2, si possono prendere in considerazione premedicazioni per la profilassi di successive reazioni in sede di infusione.
Per i Gradi 3 o 4, gestire le reazioni severe correlate all’infusione secondo lo standard istituzionale, le linee guida di pratica clinica appropriate e/o le linee guida aziendali.
Pazienti con malattia autoimmune preesistente Nei pazienti con malattia autoimmune preesistente (autoimmune disease, AID), i dati provenienti dagli studi osservazionali suggeriscono un rischio aumentato di reazioni avverse immuno-correlate in seguito a terapia con inibitori del checkpoint immunitario rispetto ai pazienti senza AID preesistente.
Inoltre, le riacutizzazioni dell'AID sottostante erano frequenti, ma la maggior parte erano lievi e gestibili.
Precauzione specifica per la malattia (BTC) Colangite e infezioni delle vie biliari La colangite e le infezioni delle vie biliari non sono rare nei pazienti con BTC avanzato.
Eventi di colangite sono stati segnalati in TOPAZ-1 in entrambi i gruppi di trattamento (14,5% [IMFINZI + chemioterapia] vs.
8,2% [placebo + chemioterapia]); questi eventi erano per lo più associati a stent biliari e non erano immuno-mediati nell’eziologia.
I pazienti con BTC (specialmente quelli con stent biliari) devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di colangite o infezioni delle vie biliari prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari.
Precauzione specifica per il trattamento (IMFINZI in associazione ad olaparib nel carcinoma dell'endometrio) Tossicità ematologica È stata segnalata aplasia specifica della serie rossa (Pure red cell aplasia, PRCA) (vedere paragrafo 4.8) quando il trattamento di mantenimento con olaparib è stato utilizzato in associazione ad IMFINZI, dopo il trattamento con IMFINZI in associazione a chemioterapia a base di platino.
Se la PRCA è confermata, il trattamento con IMFINZI e olaparib deve essere interrotto permanentemente.
È stata segnalata anemia emolitica autoimmune (Autoimmune haemolytic anemia, AIHA) quando il trattamento di mantenimento con olaparib è stato utilizzato in associazione ad IMFINZI, dopo il trattamento con IMFINZI in associazione a chemioterapia a base di platino.
Se l'AIHA è confermata, il trattamento con IMFINZI e olaparib deve essere interrotto permanentemente.
NSCLC metastatico Sono disponibili dati limitati nei pazienti anziani (≥ 75 anni) trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Si raccomanda un'attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio di questo regime su base individuale.
Pazienti esclusi dagli studi clinici Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti che presentavano le seguenti patologie: un punteggio basale del performance status secondo i criteri ECOG ≥ 2; una malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata entro 2 anni dall’inizio della sperimentazione; anamnesi positiva per immunodeficienza; anamnesi per reazioni avverse immuno-mediate severe; patologie che hanno richiesto l’immunosoppressione sistemica, eccetto la dose fisiologica di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente); malattie intercorrenti incontrollate; tubercolosi attiva, epatite B o C, infezione da HIV o pazienti che avevano ricevuto una vaccinazione con vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima o dopo l’inizio del trattamento con IMFINZI.
In assenza di dati, durvalumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio per ogni singolo soggetto.
La sicurezza dell’irradiazione profilattica dell’encefalo (PCI) concomitante con IMFINZI in pazienti affetti da ES-SCLC non è nota.
Per maggiori informazioni sui criteri di esclusione per ciascuno studio specifico, vedere paragrafo 5.1.

Interazioni

L’utilizzo di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima di iniziare durvalumab, eccetto la dose fisiologica di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente), non è raccomandato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di durvalumab.
Tuttavia, corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato durvalumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati condotti studi farmacocinetici (PK) ufficiali di interazioni farmacologiche con durvalumab.
Dato che le vie primarie di eliminazione di durvalumab sono il catabolismo proteico attraverso il sistema reticoloendoteliale o la disponibilità target-mediata, non sono previste interazioni farmacologiche metaboliche.
L’interazione farmacocinetica farmaco-farmaco tra durvalumab e la chemioterapia è stata valutata nello studio CASPIAN e ha dimostrato che un trattamento concomitante con durvalumab non ha avuto alcun effetto sulla PK di etoposide, carboplatino o cisplatino.
Inoltre, sulla base dell’analisi della PK di popolazione, il trattamento con chemioterapia concomitante non ha avuto un effetto significativo sulla PK di durvalumab.
Le interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco tra durvalumab in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino è stata valutata nello studio POSEIDON e non ha evidenziato interazioni PK clinicamente significative tra tremelimumab, durvalumab, nab-paclitaxel, gemcitabina, pemetrexed, carboplatino o cisplatino nel trattamento concomitante.
Inoltre, nello studio DUO-E, l'esposizione a durvalumab è stata simile in entrambi i bracci di trattamento, il che indica che non vi sono state interazioni PK farmaco-farmaco clinicamente significative tra durvalumab e olaparib, sebbene l'esposizione a olaparib non sia stata misurata durante lo studio.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza IMFINZI in monoterapia La sicurezza di IMFINZI in monoterapia si basa sui dati aggregati di 4 045 pazienti con diversi tipi di tumore.
IMFINZI è stato somministrato a una dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane, 20 mg/kg ogni 4 settimane o 1 500 mg ogni 4 settimane.
Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state tosse/tosse produttiva (18,7%), diarrea (16,1%), eruzione cutanea (15,5%), artralgia (13,8%), piressia (13,0%), dolore addominale (13,0%), infezioni delle vie respiratorie superiori (12,1%), prurito (11,4%) e ipotiroidismo (10,9%).
Le reazioni avverse di Grado NCI CTCAE ≥ 3 più comuni (> 2%) sono state infezione polmonare (3,6%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (2,9%).
IMFINZI è stato interrotto permanentemente a causa di reazioni avverse nel 3,7% dei pazienti.
Le reazioni avverse più comuni, che hanno portato all’interruzione permanente del trattamento, sono state polmonite (0,9%) e infezione polmonare (0,7%).
IMFINZI è stato rinviato o interrotto a causa di reazioni avverse nel 13,0% dei pazienti.
Le reazioni avverse più comuni, che hanno portato al rinvio o all’interruzione della dose sono state infezione polmonare (2,2%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (2,2%).
La sicurezza di IMFINZI in monoterapia in pazienti trattati per HCC si basa sui dati di 492 pazienti ed è risultata coerente con il profilo di sicurezza globale nel gruppo di trattamento con IMFINZI in monoterapia (N = 4 045).
Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state AST aumentata/ALT aumentata (20,3%), dolore addominale (17,9%), diarrea (15,9%), prurito (15,4%) ed eruzione cutanea (15,2%).
Le reazioni avverse di grado ≥ 3 più comuni (> 2%) sono state AST aumentata/ALT aumentata (8,1%) e dolore addominale (2,2%).
IMFINZI è stato interrotto permanentemente a causa di reazioni avverse nel 3,7% dei pazienti.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione permanente del trattamento sono state AST aumentata/ALT aumentata (0,8%) e epatite (0,6%).
IMFINZI è stato rinviato o interrotto a causa di reazioni avverse nell’11,6% dei pazienti.
La reazione avversa più comune che ha portato al rinvio o all’interruzione della dose è stata AST aumentata/ALT aumentata (5,9%).
IMFINZI in associazione a chemioterapia La sicurezza di IMFINZI in associazione a chemioterapia si basa sui dati aggregati di 838 pazienti da 3 studi (TOPAZ-1, CASPIAN e DUO-E).
Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state neutropenia (47,3%), anemia (44,9%), stanchezza (38,8%), nausea (38,4%), trombocitopenia (28,0%), alopecia (27,4%), stipsi (25,9%), appetito ridotto (21,2%), neuropatia periferica (21,2%), dolore addominale (20,3%), diarrea (19,1%), eruzione cutanea (18,5%), vomito (18,0%), leucopenia (17,2%), piressia (13,4%), artralgia (12,4%), tosse/tosse produttiva (12,4%), prurito (11,8%), ipotiroidismo (11,0%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (10,7%) ed edema periferico (10,1%).
Le reazioni avverse di Grado NCI CTCAE ≥ 3 più comuni (> 2%) sono state neutropenia (30,7%), anemia (17,1%), trombocitopenia (9,9%), leucopenia (6,4%), stanchezza (4,5%), neutropenia febbrile (2,9%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (2,1%) e infezione polmonare (2,0%).
IMFINZI è stato interrotto permanentemente a causa di reazioni avverse nel 3,6% dei pazienti.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento sono state anemia (0,5%), eruzione cutanea (0,5%) e stanchezza (0,5%).
IMFINZI è stato rinviato o interrotto a causa di reazioni avverse nel 31,0% dei pazienti.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato al rinvio o all'interruzione della dose sono state neutropenia (15,0%), trombocitopenia (6,8%), anemia (5,1%) e leucopenia (2,9%).
IMFINZI in associazione a tremelimumab 75 mg e chemioterapia a base di platino La sicurezza di IMFINZI somministrato in associazione a tremelimumab 75 mg e chemioterapia si basa sui dati di 330 pazienti con NSCLC metastatico.
Le reazioni avverse più comuni (> 20%) sono state anemia (49,7%), nausea (41,5%), neutropenia (41,2%), stanchezza (36,1%), eruzione cutanea (25,8%), trombocitopenia (24,5%) e diarrea (21,5%).
Le reazioni avverse di Grado NCI CTCAE ≥ 3 più comuni (> 2%) sono state neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), infezione polmonare (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), stanchezza (5,2%), lipasi aumentata (3,9%), amilasi aumentata (3,6%), neutropenia febbrile (2,4%), colite (2,1%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (2,1%).
Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente a causa di reazioni avverse nell’8,5% dei pazienti.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione permanente del trattamento sono state infezione polmonare (2,1%) e colite (1,2%).
Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 49,4% dei pazienti.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato a interruzioni della dose sono state neutropenia (16,1%), anemia (10,3%), trombocitopenia (7,3%), leucopenia (5,8%), infezione polmonare (5,2%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (4,8%), colite (3,3%) e polmonite (3,3%).
IMFINZI in associazione a tremelimumab 300 mg La sicurezza di IMFINZI somministrato in associazione ad una singola dose di tremelimumab 300 mg si basa su dati aggregati (gruppo HCC) in 462 pazienti con HCC dello studio HIMALAYA e di un altro studio su pazienti con HCC, lo studio 22.
Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state eruzione cutanea (32,5%), prurito (25,5%), diarrea (25,3%), dolore addominale (19,7%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (18,0%), piressia (13,9%), ipotiroidismo (13,0%), tosse/tosse produttiva (10,8%), edema periferico (10,4%) e lipasi aumentata (10,0%) (vedere Tabella 4).
Le reazioni avverse severe più comuni (Grado NCI CTCAE ≥ 3) sono state aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (8,9%), lipasi aumentata (7,1%) amilasi aumentata (4,3%) e diarrea (3,9%).
Le reazioni avverse severe più comuni sono state colite (2,6%), diarrea (2,4%), infezione polmonare (2,2%) ed epatite (1,7%).
La frequenza di interruzione permanente del trattamento a causa di reazioni avverse è stata del 6,5%.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione permanente del trattamento sono state epatite (1,5%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (1,3%).
La severità delle reazioni avverse al farmaco è stata valutata in base alla CTCAE che definisce il grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = severo, grado 4 = potenzialmente fatale e grado 5 = decesso.
IMFINZI in associazione a chemioterapia a base di platino seguito da IMFINZI in associazione a olaparib 300 mg due volte al giorno La sicurezza di IMFINZI somministrato in associazione a chemioterapia a base di platino seguito da IMFINZI in associazione a olaparib 300 mg due volte al giorno si basa sui dati di 238 pazienti con carcinoma dell'endometrio.
Le reazioni avverse più comuni (> 20%) sono state anemia (61,8%), nausea (54,6%), stanchezza (54,2%), neuropatia periferica (51,7%), alopecia (50,8%), neutropenia (39,5%), stipsi (32,8%), trombocitopenia (29,8%), diarrea (28,2%), vomito (25,6%), artralgia (24,4%), eruzione cutanea (23,5%), dolore addominale (23,5%), appetito ridotto (23,1%) e leucopenia (20,2%).
Le reazioni avverse più comuni (> 2%) NCI CTCAE di Grado ≥ 3 sono state neutropenia (25,2%), anemia (23,5%), leucopenia (6,7%), trombocitopenia (5,9%), stanchezza (5,5%), neutropenia febbrile (3,4%), nausea (2,9%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (2,9%) e neuropatia periferica (2,5%).
IMFINZI è stato interrotto permanentemente nel 4,6% delle pazienti.
La reazione avversa più comune che ha portato all'interruzione del trattamento è stata la polmonite (1,7%).
IMFINZI è stato interrotto nel 38,2% delle pazienti.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione della dose sono state anemia (13,4%), trombocitopenia (11,8%), neutropenia (10,1%), leucopenia (2,9%), ipotiroidismo (2,1%) e infezione delle vie respiratorie superiori (2,1%).
Tabella delle reazioni avverse La Tabella 3 riporta l’incidenza delle reazioni avverse nei dati aggregati di sicurezza di IMFINZI in monoterapia (N=4 045), nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione a chemioterapia (N=838) e nelle pazienti trattate con IMFINZI in associazione a chemioterapia a base di platino seguito da IMFINZI in associazione a olaparib (chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib) (N=238).
Salvo altrimenti indicato, la Tabella 4 riporta l’incidenza delle reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab 75 mg e chemioterapia a base di platino nello studio POSEIDON (N=330) e nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione ad una dose singola di tremelimumab 300 mg nel gruppo HCC (N=462).
Le reazioni avverse sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.
All’interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza.
La categoria corrispondente di frequenza per ogni ADR è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine di severità decrescente.
Tabella 3.
Reazioni avverse al farmaco osservate in pazienti trattati con IMFINZI

	IMFINZI in monoterapia	IMFINZI in associazione con chemioterapia	Chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib^*
Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Infezioni delle vie respiratorie superiori^a		Infezioni delle vie respiratorie superiori^a
Comune	Infezione polmonare^b,c, influenza, candidiasi orale, infezioni dentali e dei tessuti molli orali^d	Infezione polmonare^b,c, infezioni delle vie respiratorie superiori^a, infezioni dentali e dei tessuti molli orali^d	Infezione polmonare, candidiasi orale, infezioni dentali e dei tessuti molli orali^d
Non comune		Candidiasi orale, influenza	Influenza
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune		Anemia, leucopenia^e, neutropenia^f, trombocitopenia^g	Anemia^h, leucopenia^h, neutropenia^h, trombocitopenia^h
Comune		Neutropenia febbrile, pancitopenia^c	Aplasia specifica della serie rossa, neutropenia febbrile^h, linfopeniaⁱ
Non comune		Trombocitopenia immune	Pancitopenia^h
Raro	Trombocitopenia immune^c
Disturbi del sistema immunitario
Comune			Ipersensibilità^i,j
Patologie endocrine
Molto comune	Ipotiroidismo^k	Ipotiroidismo^k	Ipotiroidismo
Comune	Ipertiroidismo^l	Ipertiroidismo^l, tiroidite^m	Ipertiroidismo, tiroidite
Non comune	Tiroidite^m, insufficienza surrenalica	Insufficienza surrenalica, diabete mellito di tipo 1
Raro	Diabete mellito di tipo 1, ipofisite/ipopituitarismo, diabete insipido
Patologie dell’occhio
Non comune		Uveite	Uveite
Raro	Uveite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune		Appetito ridotto	Appetito ridotto^h
Patologie del sistema nervoso
Molto comune		Neuropatia perifericaⁿ	Neuropatia periferica, capogiroⁱ, cefaleaⁱ, disgeusia^i,o
Non comune		Miastenia gravis
Raro	Miastenia gravis, meningite^p
Non nota	Encefalite non infettiva^q, sindrome di Guillain-Barré, mielite trasversa^r
Patologie vascolari
Comune			Eventi tromboembolici venosi^i,s
Patologie cardiache
Non comune	Miocardite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Tosse/tosse produttiva	Tosse/tosse produttiva	Tosse/tosse produttiva, dispnea^i,t
Comune	Polmonite^c, disfonia	Polmonite	Polmonite, disfonia
Non comune	Malattia polmonare interstiziale	Malattia polmonare interstiziale, disfonia	Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, dolore addominale^u	Diarrea, dolore addominale^u, stipsi, nausea, vomito	Diarrea, dolore addominale^u, stipsi^h, nausea^h, vomito^h, stomatite^h
Comune		Stomatite^v	Dispepsiaⁱ, colite^w
Non comune	Colite^w, pancreatite^x	Colite^w, pancreatite^x
Raro	Malattia celiaca^r	Malattia celiaca^r
Patologie epatobiliari
Molto comune		Aspartato aminotransferasi aumentata o alanina aminotransferasi aumentata^y	Aspartato aminotransferasi aumentata o alanina aminotransferasi aumentata
Comune	Epatite^c,z, aspartato aminotransferasi aumentata o alanina aminotransferasi aumentata^c,y	Epatite^c,z
Non comune			Epatite^z
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea^aa, prurito	Eruzione cutanea^aa, alopecia, prurito	Eruzione cutanea^aa, alopecia^h, prurito
Comune	Sudorazioni notturne	Dermatite	Dermatite^bb
Non comune	Dermatite, psoriasi, pemfigoide^cc	Pemfigoide^cc, sudorazioni notturne, psoriasi	Sudorazioni notturne
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Artralgia	Artralgia	Artralgia^h, mialgia
Comune	Mialgia	Mialgia
Non comune	Miosite^dd	Artrite immuno-mediata, miosite	Miosite
Raro	Polimiosite^ee, artrite immuno-mediata
Patologie renali e urinarie
Molto comune			Creatinina ematica aumentata
Comune	Creatinina ematica aumentata, disuria	Creatinina ematica aumentata, disuria	Disuria
Non comune	Nefrite^ff	Cistite non infettiva	Cistite non infettiva^h
Raro	Cistite non infettiva
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia	Piressia, stanchezza^gg, Edema periferico^hh	Piressia, stanchezza^h, Edema periferico^hh
Comune	Edema periferico^hh
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Comune	Reazione correlata a infusioneⁱⁱ	Reazione correlata a infusioneⁱⁱ	Reazione correlata a infusione

Le frequenze delle reazioni avverse potrebbero non essere dovute completamente al solo durvalumab, ma possono includere il contributo della malattia sottostante o di altri medicinali usati in associazione.
* studio complessivo del trattamento con un massimo di sei cicli di 21 giorni con chemioterapia a base di platino in associazione ad IMFINZI, seguiti da IMFINZI in associazione ad olaparib.
^a include laringite, nasofaringite, ascesso peritonsillare, faringite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheobronchite e infezione delle vie respiratorie superiori.
^b include polmonite da pneumocystis jirovecii, infezione polmonare, polmonite da adenovirus, polmonite batterica, polmonite da citomegalovirus, polmonite da haemophilus, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite da candida e polmonite da legionella.
^c include esito fatale.
^d include gengivite, infezione orale, periodontite, pulpite dentale, ascesso del dente e infezione dentaria.
^e include leucopenia e conta dei leucociti diminuita.^f include neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.
^g include trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.
^h la reazione avversa si applica solo alle reazioni avverse correlate alla chemioterapia nello studio DUO-E.
ⁱ la reazione avversa si applica solo alle reazioni avverse correlate ad olaparib nello studio DUO-E.
^j include ipersensibilità al farmaco e ipersensibilità.
^k include ipotiroidismo autoimmune, ipotiroidismo, ipotiroidismo immuno-mediato, aumento dei livelli di ormone stimolante la tiroide nel sangue.
^l include ipertiroidismo, malattia di Basedow, ipertiroidismo immuno-mediato e riduzione dei livelli di ormone stimolante la tiroide nel sangue.
^m include tiroidite autoimmune, tiroidite immuno-mediata, tiroidite e tiroidite subacuta.
ⁿ include neuropatia periferica, parestesia e neuropatia sensitiva periferica.
° include disgeusia e disturbo del gusto.
^p include meningite e meningite non infettiva.
^q la frequenza riportata da studi clinici in corso promossi da AstraZeneca al di fuori dell’insieme di dati aggregati è rara e include esito fatale.
^r eventi riportati dai dati post-marketing.
^s comprende trombosi venosa profonda, embolia, embolia venosa, trombosi venosa pelvica, trombosi di vena superficiale e trombosi.
^t include dispnea e dispnea da sforzo.
^u include dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore al fianco.
^v include stomatite e infiammazione delle mucose.
^w include colite, enterite, enterocolite, e proctite.^x include pancreatite e pancreatite acuta.
^y include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate.
^z include epatite, epatite autoimmune, epatite tossica, danno epatocellulare, epatite acuta, epatotossicità ed epatite immuno-mediata.
^aa include eruzione eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, eritema, eczema ed eruzione cutanea.
^bb include dermatite e dermatite immuno-mediata.
^cc include pemfigoide, dermatite bollosa e pemfigo.
In sperimentazioni completate e in corso, la frequenza riportata è non comune.
^dd include rabdomiolisi, miosite, e polimiosite.
^ee è stata osservata polimiosite (fatale) in un paziente trattato con IMFINZI in uno studio clinico sponsorizzato in corso al di fuori dell’insieme dei dati aggregati.
^ff include nefrite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale, nefrite, glomerulonefrite e glomerulonefrite membranosa.^gg include stanchezza e astenia.
^hh include edema periferico e tumefazione periferica.ⁱⁱ include reazione correlata all’infusione e orticaria con esordio il giorno della somministrazione o 1 giorno dopo la somministrazione.
Tabella 4.
Reazioni avverse al farmaco osservate in pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab

	IMFINZI in associazione a tremelimumab 75 mg e chemioterapia a base di platino	IMFINZI in associazione a tremelimumab 300 mg
Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Infezioni delle vie respiratorie superiori^a, infezione polmonare^b
Comune	Influenza, candidiasi orale	Infezioni delle vie respiratorie superiori^a, infezione polmonare^b, influenza, infezioni dentali e dei tessuti molli orali^c
Non comune	Infezioni dentali e dei tessuti molli orali^c	Candidiasi orale
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Anemia^d, neutropenia^d,e, trombocitopenia^d,f, leucopenia^d,g
Comune	Neutropenia febbrile^d, pancitopenia^d
Non comune	Trombocitopenia immune
Non nota		Trombocitopenia immune^h
Patologie endocrine
Molto comune	Ipotiroidismoⁱ	Ipotiroidismoⁱ
Comune	Ipertiroidismo^j, insufficienza surrenalica, ipopituitarismo/ipofisite, tiroidite^k	Ipertiroidismo^j, tiroidite^k, insufficienza surrenalica
Non comune	Diabete insipido, diabete mellito di tipo 1	Ipopituitarismo/ipofisite
Non nota		Diabete insipido^h, diabete mellito di tipo 1^h
Patologie dell’occhio
Non comune	Uveite
Raro		Uveite^h
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Appetito ridotto^d
Patologie del sistema nervoso
Comune	Neuropatia periferica^d,l
Non comune	Encefalite^m	Miastenia gravis, meningite
Non nota	Miastenia gravisⁿ, sindrome di Guillain-Barréⁿ, meningiteⁿ	Sindrome di Guillain-Barré^h, encefalite^h
Patologie cardiache
Non comune	Miocardite°	Miocardite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Tosse/tosse produttiva	Tosse/tosse produttiva
Comune	Polmonite^p, disfonia	Polmonite^p
Non comune	Malattia polmonare interstiziale	Disfonia, malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea^d, diarrea, stipsi^d, vomito^d	Diarrea, dolore addominale^q
Comune	Stomatite^d,r, amilasi aumentata, dolore addominale^q, lipasi aumentata, colite^s, pancreatite^t	Lipasi aumentata, amilasi aumentata, colite^s, pancreatite^t
Raro	Malattia celiacaⁿ	Malattia celiaca^h
Non nota	Perforazione intestinaleⁿ, perforazione dell’intestino crassoⁿ	Perforazione intestinale^h, perforazione dell’intestino crasso^h
Patologie epatobiliari
Molto comune	Aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata^u	Aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata^u
Comune	Epatite^v	Epatite^v
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Alopecia^d, eruzione cutanea^w, prurito	Eruzione cutanea^w, prurito
Comune		Dermatite^x, sudorazioni notturne
Non comune	Dermatite, sudorazioni notturne, pemfigoide	Pemfigoide
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Artralgia
Comune	Mialgia	Mialgia
Non comune	Miosite^y, polimiosite^y, artrite immuno-mediataⁿ	Miosite^y, polimiosite^y, artrite immuno-mediata
Patologie renali e urinarie
Comune	Creatinina ematica aumentata, disuria	Creatinina ematica aumentata, disuria
Non comune	Nefrite, cistite non infettiva	Nefrite^z
Non nota		Cistite non infettiva^h
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Stanchezza^d, piressia	Piressia, edema periferico^aa
Comune	Edema periferico^aa
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Comune	Reazione correlata a infusione^bb	Reazione correlata a infusione^bb

^a Include laringite, rinofaringite, faringite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheobronchite e infezione delle vie respiratorie superiori.
^b Include infezione polmonare da pneumocystis jirovecii, infezione polmonare e polmonite batterica.
^c Include periodontite, pulpite dentale, ascesso del dente e infezione dentaria.
^d La reazione avversa si applica solo alle ADR da chemioterapia nello studio POSEIDON.
^e Include neutropenia e conta dei neutrofili ridotta.^f Include conta piastrinica ridotta e trombocitopenia.
^g Include leucopenia e conta dei globuli bianchi ridotta.
^h La reazione avversa non è stata osservata nel gruppo HCC, ma è stata segnalata in pazienti trattati con IMFINZI o IMFINZI+tremelimumab negli studi clinici sponsorizzati da AstraZeneca.
ⁱ Include ormone stimolante la tiroide nel sangue aumentato, ipotiroidismo e ipotiroidismo immuno-mediato.
^j Include ormone stimolante la tiroide nel sangue diminuito e ipertiroidismo.
^k Include tiroidite autoimmune, tiroidite immuno-mediata, tiroidite e tiroidite subacuta.
^l Include neuropatia periferica, parestesia e neuropatia sensoriale periferica.
^m Include encefalite ed encefalite autoimmune.
ⁿ La reazione avversa non è stata osservata nello studio POSEIDON ma è stata segnalata in pazienti trattati con IMFINZI o IMFINZI+tremelimumab in studi clinici al di fuori del dataset dello studio POSEIDON.
° Include miocardite autoimmune.
^p Include polmonite immuno-mediata e polmonite.
^q Include dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore al fianco.
^r Include infiammazione delle mucose e stomatite.
^s Include colite, enterite ed enterocolite.
^t Include pancreatite autoimmune, pancreatite e pancreatite acuta.
^u Include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate.
^v Include epatite autoimmune, epatite, danno epatocellulare, epatotossicità, epatite acuta ed epatite immuno-mediata.
^w Include eczema, eritema, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa e eruzione cutanea pustolosa.
^x Include dermatite e dermatite immuno-mediata.
^y Include rabdomiolisi, miosite, e polimiosite.
^z Include nefrite autoimmune e nefrite immuno-mediata.
^aa Include edema periferico e tumefazione periferica.^bb Include reazioni correlate all'infusione e orticaria.
Descrizione di reazioni avverse selezionate IMFINZI è associato a reazioni avverse immuno-mediate.
La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica e/o modifiche del trattamento.
I dati riportati di seguito per reazioni avverse immuno-mediate rispecchiano il database di sicurezza combinato per IMFINZI in monoterapia di 4 045 pazienti inclusi nello studio PACIFIC e studi aggiuntivi in pazienti con vari tumori solidi, in indicazioni per le quali durvalumab non è approvato.
In tutti gli studi, IMFINZI è stato somministrato a una dose pari a 10 mg/kg ogni 2 settimane, 20 mg/kg ogni 4 settimane o 1 500 mg ogni 3 o 4 settimane.
Sono presentati i dettagli relativi alle reazioni avverse per IMFINZI quando viene somministrato in associazione a chemioterapia se si osservano differenze clinicamente rilevanti rispetto a IMFINZI in monoterapia.
I dati relativi alle reazioni avverse immuno-mediate seguenti sono basati anche su 2 280 pazienti che hanno ricevuto IMFINZI 20 mg/kg ogni 4 settimane in associazione a tremelimumab 1 mg/kg oppure IMFINZI 1 500 mg/kg in associazione a tremelimumab 75 mg ogni 4 settimane.
I dettagli delle reazioni avverse significative di IMFINZI somministrato in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino sono presentati se sono state osservate differenze clinicamente significative rispetto a IMFINZI in associazione a tremelimumab.
I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-mediate riflettono anche il database di sicurezza combinato per IMFINZI in associazione a tremelimumab 300 mg dei 462 pazienti con HCC (il gruppo HCC).
In questi due studi, IMFINZI è stato somministrato a una dose di 1 500 mg in associazione a tremelimumab 300 mg ogni 4 settimane.
Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nei paragrafi 4.2 e 4.4.
Polmonite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia (n=4 045, diversi tipi di tumori), la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 103 (2,5%) pazienti, compresi Grado 3 in 27 (0,7%) pazienti, Grado 4 in 2 (< 0,1%) pazienti e Grado 5 in 7 (0,2%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 56 giorni (intervallo: 2-814 giorni).
Settantacinque pazienti su 103 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno), 2 pazienti hanno ricevuto anche infliximab e 1 paziente ha ricevuto anche ciclosporina.
Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in 40 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 61 pazienti.
La polmonite immuno-mediata si è manifestata più frequentemente nei pazienti reclutati nello studio PACIFIC che avevano completato la chemioradioterapia concomitante entro 1-42 giorni prima dell’inizio dello studio (10,7%), rispetto a quanto riscontrato nei pazienti inclusi nel database di sicurezza combinato (1,0%).
Nello studio PACIFIC (n=475 nel braccio di trattamento con IMFINZI e n=234 nel braccio di trattamento con placebo) la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 47 (9,9%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI e in 14 (6,0%) pazienti nel gruppo placebo, compresi Grado 3 in 9 (1,9%) pazienti trattati con IMFINZI vs.
6 (2,6%) pazienti nel gruppo trattato con placebo e Grado 5 (fatale) in 4 (0,8%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI vs.
3 (1,3%) pazienti nel gruppo trattato con il placebo.
Il tempo mediano all’insorgenza nel gruppo trattato con IMFINZI è stato di 46 giorni (intervallo: 2-342 giorni) vs.
57 giorni (intervallo: 26-253 giorni) nel gruppo placebo.
Nel gruppo trattato con IMFINZI, tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, compresi 30 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e 2 pazienti hanno ricevuto anche infliximab.
Nel gruppo placebo, tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, compresi 12 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e 1 paziente ha ricevuto anche ciclofosfamide e tacrolimus.
La risoluzione si è verificata in 29 pazienti del gruppo di trattamento con IMFINZI vs.
6 nel gruppo placebo.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 86 (3,8%) pazienti, compresi Grado 3 in 30 (1,3%) pazienti, Grado 4 in 1 (< 0,1%) paziente e Grado 5 (fatale) in 7 (0,3%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 8-912 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 79 degli 86 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Sette pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 39 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 51 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 6 (1,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 1 (0,2%) paziente e Grado 5 (fatale) in 1 (0,2%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 29 giorni (intervallo: 5-774 giorni).
Sei pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 5 dei 6 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Un paziente ha ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 3 pazienti.
Nello studio DUO-E, su 238 pazienti trattati con chemioterapia a base di platino in associazione ad IMFINZI, seguito da IMFINZI in associazione a olaparib (braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib), si è manifestata una polmonite immuno-mediata in 5 (2,1%) pazienti, compreso Grado 3 in 3 (1,3%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 65-321 giorni).
Cinque pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, inclusi 4 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
La risoluzione si è verificata in tutti e 5 i pazienti.
Epatite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’epatite immuno-mediata si è manifestata in 112 (2,8%) pazienti, compresi Grado 3 in 65 (1,6%) pazienti, Grado 4 in 8 (0,2%) pazienti e Grado 5 (fatale) in 6 (0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 31 giorni (intervallo: 1-644 giorni).
Ottantasei pazienti su 112 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Sette pazienti hanno ricevuto anche micofenolato.
Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente in 26 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 54 pazienti.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l’epatite immuno-mediata si è manifestata in 80 (3,5%) pazienti, compresi Grado 3 in 48 (2,1%) pazienti, Grado 4 in 8 (0,4%) pazienti e Grado 5 (fatale) in 2 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 36 giorni (intervallo: 1-533 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 68 degli 80 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Otto pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 27 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 47 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), l’epatite immuno-mediata si è manifestata in 34 (7,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 20 (4,3%) pazienti, Grado 4 in 1 (0,2%) paziente e Grado 5 (fatale) in 3 (0,6%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 29 giorni (intervallo: 13-313 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 32 dei 34 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Nove pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 10 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 13 pazienti.
Colite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, la colite o la diarrea immuno-mediate si sono manifestate in 77 (1,9%) pazienti, compresi Grado 3 in 15 (0,4%) pazienti e Grado 4 in 2 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 71 giorni (intervallo: 1-920 giorni).
Cinquantacinque pazienti su 77 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Due pazienti hanno ricevuto anche infliximab e 1 paziente ha ricevuto anche micofenolato.
Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente in 13 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 54 pazienti.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), la colite o la diarrea immuno-mediate si sono manifestate in 167 (7,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 76 (3,3%) pazienti e Grado 4 in 3 (0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 3-906 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 151 dei 167 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Ventidue pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 54 pazienti.
La risoluzione è avvenuta in 141 pazienti.
La perforazione intestinale e la perforazione dell’intestino crasso sono state segnalate raramente nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab.
Nel gruppo HCC (n=462), si sono manifestate colite o diarrea immuno-mediate in 31 (6,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 17 (3,7%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 23 giorni (intervallo: 2-479 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 28 dei 31 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Quattro pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 5 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 29 pazienti.
La perforazione intestinale è stata osservata in pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab (raro) in studi al di fuori del gruppo HCC.
Endocrinopatie immuno-mediate Ipotiroidismo immuno-mediato Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’ipotiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 307 (7,6%) pazienti, compreso Grado 3 in 3 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 86 giorni (intervallo: 1-951 giorni).
Dei 307 pazienti, 303 hanno ricevuto la terapia ormonale sostitutiva e 5 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) per ipotiroidismo immuno-mediato.
Nessun paziente ha interrotto permanentemente il trattamento con IMFINZI a causa di ipotiroidismo immuno-mediato.
La risoluzione si è verificata in 61 pazienti.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l’ipotiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 209 (9,2%) pazienti, compreso Grado 3 in 6 (0,3%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 1-624 giorni).
Tredici pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 8 dei 13 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti.
La risoluzione è avvenuta in 52 pazienti.
L’ipotiroidismo immuno-mediato è stato preceduto da ipertiroidismo immuno-mediato in 25 pazienti o da tiroidite immuno-mediata in 2 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestato ipotiroidismo immuno-mediato in 46 (10,0%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 26-763 giorni).
Un paziente ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di un’altra terapia, inclusa la terapia ormonale sostitutiva.
La risoluzione si è verificata in 6 pazienti.
In 4 pazienti l’ipotiroidismo immuno-mediato è stato preceduto da ipertiroidismo immuno-mediato.
Ipertiroidismo immuno-mediato Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’ipertiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 64 (1,6%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 paziente (< 0,1%).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 43 giorni (intervallo: 1-253 giorni).
Cinquantanove pazienti su 64 hanno ricevuto una terapia medica (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcioantagonista o beta-bloccante), 13 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 5 pazienti su 13 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi sistemici (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento con IMFINZI a causa di ipertiroidismo immuno-mediato.
La risoluzione si è verificata in 47 pazienti.
Ventidue pazienti hanno manifestato ipotiroidismo in seguito a ipertiroidismo.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l’ipertiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 62 (2,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 5 (0,2%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 33 giorni (intervallo: 4-176 giorni).
Diciotto pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 11 dei 18 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Cinquantatré pazienti hanno avuto bisogno di un’altra terapia (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonista o beta-bloccante).
Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa di ipertiroidismo.
La risoluzione si è verificata in 47 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestato ipertiroidismo immuno-mediato in 21 (4,5%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (0,2%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 30 giorni (intervallo: 13-60 giorni).
Quattro pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e tutti e quattro hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Venti pazienti hanno avuto bisogno di un’altra terapia (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonista o betabloccante).
Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa dell’ipertiroidismo.
La risoluzione si è verificata in 17 pazienti.
Tiroidite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, la tiroidite immuno-mediata si è manifestata in 16 (0,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 2 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 49 giorni (intervallo: 14-217 giorni).
Dei 16 pazienti, 13 pazienti hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva e 3 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento con IMFINZI a causa di tiroidite immuno-mediata.
La risoluzione si è verificata in 5 pazienti.
Tre pazienti hanno manifestato ipotiroidismo in seguito a tiroidite.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), la tiroidite immuno-mediata si è manifestata in 15 (0,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 22-141 giorni).
Cinque pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 2 dei 5 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Tredici pazienti hanno avuto bisogno di un’altra terapia, inclusi la terapia ormonale sostitutiva, tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonista o beta-bloccante.
Nessun paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa di tiroidite immuno-mediata.
La risoluzione si è verificata in 5 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata tiroidite in 6 (1,3%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 56 giorni (intervallo: 7-84 giorni).
Due pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 2 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di un’altra terapia, inclusa la terapia ormonale sostitutiva.
La risoluzione si è verificata in 2 pazienti.
Insufficienza surrenalica immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’insufficienza surrenalica immuno-mediata si è manifestata in 20 (0,5%) pazienti, compreso Grado 3 in 6 (0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 157,5 giorni (intervallo: 20-547 giorni).
Tutti i 20 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici; 7 dei 20 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Nessun paziente ha interrotto permanentemente il trattamento con IMFINZI a causa di insufficienza surrenalica immuno-mediata.
La risoluzione si è verificata in 6 pazienti.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l’insufficienza surrenalica immuno-mediata si è manifestata in 33 (1,4%) pazienti, compresi Grado 3 in 16 (0,7%) pazienti e Grado 4 in 1 (< 0,1%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 105 giorni (intervallo: 20-428 giorni).
Trentadue pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 10 dei 32 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in un paziente.
La risoluzione si è verificata in 11 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata insufficienza surrenalica immuno-mediata in 6 (1,3%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (0,2%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 64 giorni (intervallo: 43-504 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 6 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
La risoluzione si è verificata in 2 pazienti.
Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, il diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato si è manifestato in 3 (< 0,1%) pazienti, compreso Grado 3 in 2 (< 0,1%) pazienti e Grado 4 in 1 (< 0,1%) paziente.
Il tempo all’insorgenza è stato di 43 giorni (intervallo: 42-518 giorni).
Tutti e tre i pazienti hanno richiesto una terapia insulinica a lungo termine.
IMFINZI è stato interrotto permanentemente in un paziente.
Un paziente è guarito e un paziente è guarito con sequele.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), il diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato si è manifestato in 6 (0,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente e Grado 4 in 2 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 58 giorni (intervallo: 7-220 giorni).
Per tutti i pazienti è stata necessaria insulina.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 1 paziente.
La risoluzione si è verificata in 1 paziente.
Ipofisite/Ipopituitarismo immuno-mediati Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati si sono manifestati in 4 (< 0,1%) pazienti, compreso Grado 3 in 3 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo all’insorgenza degli eventi è stato di 74 giorni (intervallo: 44-225 giorni).
Due pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno), due pazienti hanno interrotto permanentemente il trattamento con IMFINZI a causa di ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati e la risoluzione si è verificata in 1 paziente.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l’ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati si sono manifestati in 16 (0,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 8 (0,4%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi è stato di 123 giorni (intervallo: 63-388 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 8 dei 16 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Quattro pazienti hanno avuto bisogno anche di terapia endocrina.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 7 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si sono manifestati ipofisite/ipopituarismo immuno-mediati in 5 (1,1%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 149 giorni (intervallo: 27-242 giorni).
Quattro pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 4 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Tre pazienti hanno avuto bisogno anche di terapia endocrina.
La risoluzione si è verificata in 2 pazienti.
Nefrite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, la nefrite immuno-mediata si è manifestata in 18 (0,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 4 (< 0,1%) pazienti e Grado 4 in 1 (< 0,1%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 77,5 giorni (intervallo: 4-393 giorni).
Tredici pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e 1 paziente ha ricevuto anche micofenolato.
Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente in 7 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 9 pazienti.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), la nefrite immuno-mediata si è manifestata in 9 (0,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 79 giorni (intervallo: 39-183 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 7 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 5 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata nefrite immuno-mediata in 4 (0,9%) pazienti, compreso Grado 3 in 2 (0,4%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 53 giorni (intervallo: 26-242 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 3 dei 4 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 3 pazienti.
Eruzione cutanea immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’eruzione cutanea o la dermatite immuno-mediate (compreso il pemfigoide) si sono manifestate in 65 (1,6%) pazienti, compreso Grado 3 in 17 (0,4%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 54 giorni (intervallo: 4-576 giorni).
Trentatré pazienti su 65 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente in 5 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 43 pazienti.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l’eruzione cutanea o la dermatite (incluso pemfigoide) immuno-mediate si sono verificate in 112 (4,9%) pazienti, compreso Grado 3 in 17 (0,7%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 35 giorni (intervallo: 1-788 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 57 dei 112 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 10 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 65 pazienti.
Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate (incluso pemfigoide) in 26 (5,6%) pazienti, compresi Grado 3 in 9 (1,9%) pazienti e Grado 4 in 1 (0,2%) paziente.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 25 giorni (intervallo: 2-933 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 14 dei 26 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
Un paziente ha ricevuto altri immunosoppressori.
Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti.
La risoluzione si è verificata in 19 pazienti.
Nello studio DUO-E, su 238 pazienti trattati con chemioterapia a base di platino in associazione a IMFINZI, seguita da IMFINZI in associazione a olaparib (braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib), si è manifestata eruzione cutanea immuno-mediata in 8 (3,4%) pazienti, compreso il Grado 3 in 2 (0,8%) pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 155 giorni (intervallo: 2-308 giorni).
Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno).
La risoluzione si è verificata in tutti gli 8 pazienti.
Reazioni correlate all’infusione Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, reazioni correlate all’infusione si sono manifestate in 55 (1,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 5 (0,1%) pazienti.
Non si sono verificati eventi di Grado 4 o 5.
Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), reazioni correlate all’infusione si sono manifestate in 45 (2,0%) pazienti, compreso Grado 3 in 2 (< 0,1%) pazienti.
Non si sono verificati eventi di Grado 4 o 5.
Nello studio DUO-E, su 238 pazienti trattati con chemioterapia a base di platino in associazione a IMFINZI, seguita da IMFINZI in associazione a olaparib (braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib), le reazioni correlate a infusione si sono manifestate in 13 (5,5%) pazienti, compreso il Grado 3 in 1 (0,4%) paziente.
Non si sono verificati eventi di Grado 4 o 5.
Aplasia specifica della serie rossa È stata segnalata aplasia specifica della serie rossa (PRCA) quando IMFINZI è stato utilizzato in associazione a olaparib.
In uno studio clinico su pazienti con carcinoma dell’endometrio trattate con IMFINZI in associazione a olaparib, l’incidenza di PRCA è stata dell’1,6%.
Tutti gli eventi erano di Grado CTCAE 3 o 4.
Gli eventi sono stati gestibili dopo l’interruzione permanente sia di IMFINZI che di olaparib.
La maggior parte degli eventi è stata gestita con trasfusioni di sangue e immunosoppressione e si è risolta; non si sono verificati eventi fatali.
Per la gestione vedere paragrafo 4.4.
Risultati anomali degli esami di laboratorio Nei pazienti trattati con durvalumab in monoterapia, la percentuale dei pazienti che ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,8% per alanina aminotransferasi aumentata, 6,1% per aspartato aminotransferasi aumentata, 0,9% per creatinina nel sangue aumentata, 5,4% per amilasi aumentata e 8,4% per lipasi aumentata.
La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≤ ULN a qualsiasi grado > ULN è stata del 19,3% e quella che ha presentato una variazione di TSH dal basale che andava da ≥ LLN a qualsiasi grado < LLN è stata del 17,5%.
Nei pazienti trattati con durvalumab in associazione a chemioterapia, la percentuale di pazienti che ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 6,4% per alanina aminotransferasi aumentata, 6,5% per aspartato aminotransferasi aumentata, 4,2% per creatinina ematica aumentata, 6,4% per amilasi aumentata e 11,7% per lipasi aumentata.
La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≤ ULN a qualsiasi grado > ULN è stata del 20,3% e quella che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≥ LLN a qualsiasi grado < LLN è stata del 24,1%.
Nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino, la percentuale di pazienti che ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 6,2% per alanina aminotransferasi aumentata, 5,2% per aspartato aminotransferasi aumentata, 4,0% per creatinina ematica aumentata, 9,4% per amilasi aumentata e 13,6% per lipasi aumentata.
La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≤ ULN a > ULN è stata del 24,8% e quella che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≥ LLN a < LLN è stata del 32,9%.
Nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab, la percentuale di pazienti che ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 5,1% per alanina aminotransferasi aumentata, 5,8% per aspartato aminotransferasi aumentata, 1,0% per creatinina ematica aumentata, 5,9% per amilasi aumentata e 11,3% per lipasi aumentata.
La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≤ ULN a > ULN è stata del 4,2% e quella che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≥ LLN a < LLN è stata del 17,2%.
Nei pazienti trattati con chemioterapia a base di platino in associazione ad IMFINZI, seguito da IMFINZI in monoterapia (chemioterapia a base di platino + braccio IMFINZI) o in associazione a olaparib (chemioterapia a base di platino + IMFINZI + braccio olaparib), la percentuale di pazienti che nel braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,5% per alanina aminotransferasi aumentata, 3,0% per aspartato aminotransferasi aumentata e 0,4% per creatinina ematica aumentata, e come segue nel braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib: 3,8% alanina aminotransferasi aumentata, 3,4% aspartato aminotransferasi aumentata e 1,7% per creatinina ematica aumentata.
La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale da ≤ ULN a > ULN è stata del 27,2% e una variazione del TSH dal basale da ≥ LLN a < LLN è stata del 24.3% nel braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI e la percentuale dei pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale da ≤ ULN a > ULN è stata del 28,6% e una variazione del TSH dal basale da ≥ LLN a < LLN è stata del 20,1% nel braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib.
Effetti della classe di inibitori del checkpoint immunitario Durante il trattamento con altri inibitori del checkpoint immunitario sono stati segnalati casi delle seguenti reazioni avverse che potrebbero verificarsi anche durante il trattamento con durvalumab: insufficienza esocrina pancreatica.
Immunogenicità L’immunogenicità di IMFINZI come monoterapia si basa su dati aggregati in 3 069 pazienti che sono stati trattati con 10 mg/kg di IMFINZI ogni 2 settimane o 20 mg/kg ogni 4 settimane come singolo agente e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA).
Ottantaquattro pazienti (2,7%) sono risultati positivi al test per ADA emergenti dal trattamento.
Anticorpi neutralizzanti (nAb) diretti contro durvalumab sono stati rilevati nello 0,5% (16/3 069) dei pazienti.
La presenza di ADA non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.
Il numero di pazienti è insufficiente per determinare l’impatto di ADA sull’efficacia.
Nel corso di diversi studi di fase III, tra i pazienti trattati con IMFINZI in associazione ad altri agenti terapeutici, dallo 0% al 10,1% dei pazienti ha sviluppato ADA emergenti dal trattamento.
Anticorpi neutralizzanti contro durvalumab sono stati rilevati in una percentuale da 0% a 1,7% dei pazienti trattati con IMFINZI in associazione ad altri agenti terapeutici.
La presenza degli ADA non ha avuto un effetto evidente sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.
Anziani Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani.
Negli studi PACIFIC, CASPIAN, TOPAZ-1 e HIMALAYA i dati sulla sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per trarre una conclusione su questa popolazione.
Nei pazienti con NSCLC metastatico in trattamento di prima linea dello studio POSEIDON sono state segnalate alcune differenze nella sicurezza tra pazienti anziani (≥ 65 anni) e pazienti più giovani.
I dati di sicurezza dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono limitati a un totale di 74 pazienti.
È stata osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse severe e un maggior tasso di interruzione permanente di qualsiasi trattamento dello studio a causa di reazioni avverse nei 35 pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino (rispettivamente 45,7% e 28,6%) rispetto ai 39 pazienti di età pari o superiore a 75 anni che hanno ricevuto solo chemioterapia a base di platino (rispettivamente 35,9% e 20,5%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con durvalumab e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di durvalumab.
Gravidanza I dati relativi all’uso di durvalumab in donne in gravidanza non esistono.
In base al suo meccanismo d’azione, durvalumab può avere un impatto potenziale sul mantenimento della gravidanza e, in un modello murino di gravidanza allogenica, è stato riscontrato che l’interruzione del segnale di PD-L1 dà luogo ad un aumento di perdite fetali.
Studi condotti su animali con durvalumab non indicano alcuna forma di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
È noto che l’IgG1 umana attraversa la barriera placentare e il trasferimento di durvalumab nella placenta è stato confermato in studi condotti su animali.
Durvalumab quando somministrato durante la gravidanza può causare danno fetale, pertanto durvalumab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di durvalumab.
Allattamento Non è noto se durvalumab sia escreto nel latte materno.
Dati tossicologici disponibili, ricavati in scimmie cynomolgus, hanno mostrato livelli bassi di durvalumab nel latte materno al giorno 28 dopo la nascita (vedere paragrafo 5.3).
Nell’uomo, gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, ma il potenziale di assorbimento e danno nel neonato non sono noti.
Tuttavia, non può essere escluso un potenziale rischio per il lattante.
Una decisione deve essere presa se interrompere l’allattamento, interrompere la terapia o astenersi dalla terapia con durvalumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono disponibili dati sui potenziali effetti di durvalumab sulla fertilità nell’uomo o negli animali.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

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