ZONISAMIDE MY 28CPS 50MG
7,39 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: ZONISAMIDE
Data ultimo aggiornamento: 25/06/2017
ZONISAMIDE MYLAN è indicato come: • monoterapia nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in adulti con epilessia di nuova diagnosi (vedere paragrafo 5.1); • terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in adulti, adolescenti e bambini a partire da 6 anni di età.
ZONISAMIDE MYLAN 25 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 25 mg di zonisamide. ZONISAMIDE MYLAN 50 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 50 mg di zonisamide. ZONISAMIDE MYLAN 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 100 mg di zonisamide. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai sulfamidici.
Posologia
- Posologia - adulti Incremento della dose e dose di mantenimento ZONISAMIDE MYLAN può essere assunto in monoterapia o essere aggiunto alla terapia esistente negli adulti.
La dose deve essere titolata in base all'effetto clinico.
Gli incrementi della dose e le dosi di mantenimento raccomandati sono riportati nella Tabella 1.
Alcuni pazienti, soprattutto quelli che non assumono agenti induttori del CYP3A4, possono rispondere a dosi inferiori.
Sospensione Nel caso in cui sia necessario interrompere il trattamento con Zonisamide Mylan, la sospensione deve essere effettuata gradualmente (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici in pazienti adulti, è stata applicata una riduzione delle dosi di 100 mg a intervalli settimanali, con contemporaneo aggiustamento delle dosi degli altri farmaci antiepilettici (ove necessario).
Tabella 1.
Adulti - Incremento della dose e regime di mantenimento raccomandati
Raccomandazioni posologiche generali per ZONISAMIDE MYLAN in popolazioni di pazienti speciali Popolazione pediatrica (a partire da 6 anni di età) Incremento della dose e dose di mantenimento ZONISAMIDE MYLAN deve essere aggiunto alla terapia esistente nei pazienti pediatrici a partire da 6 anni età.Regime di trattamento Fase di titolazione Dose di mantenimento abituale Monoterapia Settimana 1 + 2 Settimana 3 + 4 Settimana 5 + 6 300 mg al giorno (una volta al giorno).
Se è necessaria una dose più elevata: aumentare ad intervalli di due settimane, con incrementi di 100 mg, fino a un massimo di 500 mg.- Pazienti adulti di nuova diagnosi 100 mg/die (una volta al giorno) 200 mg/die (una volta al giorno) 300 mg/die (una volta al giorno) Terapia aggiuntiva Settimana 1 Settimana 2 Settimana da 3 a 5 da 300 a 500 mg al giorno (una volta al giorno o divisi in due volte al giorno). - con agenti induttori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) 50 mg/die (divisi in due dosi) 100 mg/die (divisi in due dosi) Aumentare ad intervalli settimanali con incrementi di 100 mg - senza agenti induttori del CYP3A4; o con insufficienza renale o epatica Settimana 1 + 2 Settimana 3 + 4 Settimana da 5 a 10 da 300 a 500 mg al giorno (una volta al giorno o divisi in due volte al giorno).
Alcuni pazienti possono rispondere a dosi più basse.50 mg/die (divisi in due dosi) 100 mg/die (divisi in due dosi) Aumentare ad intervalli di due settimane con incrementi fino a 100 mg
La dose deve essere titolata in base all'effetto clinico.
Gli incrementi della dose e le dosi di mantenimento raccomandati sono riportati nella Tabella 2.
Alcuni pazienti, soprattutto quelli che non assumono agenti induttori del CYP3A4, possono rispondere a dosi inferiori.
I medici devono portare all'attenzione dei pazienti pediatrici e dei loro genitori/delle persone che si prendono cura di loro la Sezione di avvertimento per i pazienti (nel foglio illustrativo) relativamente alla prevenzione dei colpi di calore (vedere paragrafo 4.4: Popolazione pediatrica).
Tabella 2.
Popolazione pediatrica (a partire da 6 anni di età) - Incremento della dose e regime di mantenimento raccomandati
Nota: a Per assicurare il mantenimento di una adeguata dose terapeutica, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino ed aggiustare la dose ad ogni variazione, fino a un peso corporeo di 55 kg.Regime di trattamento Fase di titolazione Dose di mantenimento abituale Terapia aggiuntiva Settimana 1 Settimana da 2 a 8 Pazienti di peso da 20 a 55 kga Pazienti di peso >55 kg - con agenti induttori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) 1 mg/kg/die (una volta al giorno) Aumentare a intervalli settimanali con incrementi di 1 mg/kg da 6 a 8 mg/kg/die (una volta al giorno) 300-500 mg/die (una volta al giorno) Settimana 1 + 2 Settimane ≥3 - senza agenti induttori del CYP3A4 1 mg/kg/die (una volta al giorno) Aumentare a intervalli di due settimane con incrementi di 1 mg/kg da 6 a 8 mg/kg/die (una volta al giorno) 300-500 mg/die (una volta al giorno)
La posologia è 6-8 mg/kg/die fino a una dose massima di 500 mg/die.
La sicurezza e l'efficacia della zonisamide nei bambini di età inferiore a 6 anni, o di peso corporeo inferiore a 20 kg, non sono state ancora stabilite.
Esistono dati limitati in studi clinici in pazienti di peso corporeo inferiore a 20 kg.
Pertanto, i bambini a partire da 6 anni di età e con peso corporeo inferiore a 20 kg devono essere trattati con cautela.
Non è sempre possibile ottenere con precisione la dose calcolata con il dosaggio delle capsule di zonisamide in commercio.
In questi casi si raccomanda di arrotondare la dose totale di zonisamide per eccesso o per difetto alla dose disponibile più vicina che si può ottenere con il dosaggio (25 mg, 50 mg e 100 mg) delle capsule di zonisamide in commercio.
Sospensione Nel caso in cui sia necessario interrompere il trattamento con la zonisamide, la sospensione deve essere effettuata gradualmente (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici in pazienti pediatrici, la riduzione graduale della dose è stata completata riducendo la posologia a intervalli settimanali con decrementi di circa 2 mg/kg (ossia coerentemente con il programma illustrato nella Tabella 3).
Tabella 3.
Popolazione pediatrica (a partire da 6 anni di età) - Programma di riduzione graduale della dose raccomandato
Nota: * Tutte le dosi sono da intendersi una volta al giorno.Peso Riduzione a intervalli settimanali con decrementi di: 20-28 kg da 25 a 50 mg / die* 29-41 kg da 50 a 75 mg / die* 42-55 kg 100 mg / die* >55 kg 100 mg / die*
Anziani Si deve usare cautela all'inizio del trattamento con la zonisamide in pazienti anziani, in quanto esistono informazioni limitate sull'uso della zonisamide in questi pazienti.
I medici che prescrivono il farmaco devono tenere conto anche del profilo di sicurezza della zonisamide (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione della funzione renale Occorre prestare cautela nel trattamento con ZONISAMIDE MYLAN di pazienti con una ridotta funzionalità renale, in quanto per tali pazienti esistono informazioni limitate per cui potrebbe essere necessaria una più lenta titolazione.
Dato che la zonisamide e i suoi metaboliti vengono escreti per via renale, il trattamento deve essere interrotto in pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta o laddove si osservi un aumento sostenuto, clinicamente significativo, della creatinina sierica.
Nei soggetti con funzione renale compromessa, la clearance renale delle singole dosi di zonisamide era positivamente correlata alla clearance della creatinina.
L'AUC plasmatica della zonisamide risultava aumentata del 35% nei soggetti con clearance della creatinina <20 ml/min.
Compromissione della funzione epatica L'uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è stato studiato.
L'uso nei pazienti con grave insufficienza epatica non è pertanto raccomandato.
Occorre avere cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata nei quali potrebbe essere necessaria una più lenta titolazione di Zonisamide Mylan.
Modo di somministrazione ZONISAMIDE MYLAN capsule rigide è per uso orale.
Effetto del cibo ZONISAMIDE MYLAN può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Avvertenze e precauzioni
- Rash di natura inspiegabile In associazione alla terapia con la zonisamide possono verificarsi rash gravi, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson.
Deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere la somministrazione della zonisamide in pazienti che sviluppano rash di natura inspiegabile.
Tutti i pazienti che sviluppano rash durante l'assunzione della zonisamide devono essere sottoposti ad attenta osservazione, con particolare attenzione ai pazienti a cui vengono somministrati farmaci antiepilettici concomitanti che potrebbero indipendentemente indurre rash cutanei.
Crisi epilettiche al momento della sospensione In accordo con la pratica clinica attuale, l'interruzione della zonisamide nei pazienti con epilessia deve essere effettuata attraverso un graduale decremento della dose, al fine di ridurre la possibilità di comparsa di crisi epilettiche al momento della sospensione.
Vi sono dati insufficienti circa la sospensione degli altri farmaci antiepilettici concomitanti, una volta ottenuto il controllo delle crisi con la zonisamide somministrata come farmaco in aggiunta, al fine di realizzare la monoterapia con la zonisamide.
La sospensione di medicinali antiepilettici concomitanti pertanto deve essere effettuata con cautela.
Reazioni ai sulfamidici La zonisamide è un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico.
Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, molto raramente fatali.
Sono stati segnalati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi.
Vi sono informazioni insufficienti per valutare l'eventuale relazione tra dose /durata del trattamento e questi eventi.
Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario In pazienti adulti e pediatrici che hanno ricevuto zonisamide si è osservata una sindrome caratterizzata da miopia acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario.
I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva e/o dolore oculare.
Riscontri oftalmologici possono includere miopia, riduzione di profondità della camera anteriore, iperemia oculare (arrossamento) e pressione intraoculare aumentata.
Questa sindrome può essere associata a versamento a livello sopraccigliare che porta a dislocamento anteriore del cristallino e dell'iride con glaucoma ad angolo chiuso secondario.
I sintomi possono manifestarsi a distanza di ore o settimane dall'inizio della terapia.
Il trattamento include interruzione dell'assunzione di zonisamide il più rapidamente possibile secondo il giudizio del medico e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare.
La pressione intraoculare alta di qualsiasi eziologia, se non trattata, può portare a gravi sequele che includono la perdita permanente della vista.
Zonisamide deve essere utilizzato con prudenza nel trattamento di pazienti con anamnesi di patologie dell'occhio.
Ideazione e comportamento suicidari Ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni.
Anche una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati verso placebo, condotti su medicinali antiepilettici, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di comparsa di ideazione e comportamento suicidari.
Non è noto il meccanismo di questo rischio e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio per la zonisamide.
I pazienti devono essere pertanto monitorati per rilevare segni di ideazione e comportamento suicidari ed eventualmente deve considerarsi un trattamento appropriato.
I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere informati della necessità di consultare il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
Calcoli renali In alcuni pazienti, particolarmente quelli con predisposizione allo sviluppo di nefrolitiasi, può esservi un rischio maggiore di calcolosi renale e di segni e sintomi correlati, quali colica renale, dolore renale o dolore al fianco.
La nefrolitiasi può causare danni renali cronici.
I fattori di rischio di nefrolitiasi includono pregressa formazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria.
Nessuno di tali fattori di rischio può essere un predittore affidabile dell'esordio di calcolosi durante il trattamento con zonisamide.
I pazienti che assumono altre terapie a rischio di sviluppo di nefrolitiasi possono presentare un rischio maggiore.
Un aumento dell'assunzione di liquidi e della diuresi può contribuire a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, in particolar modo nei soggetti con fattori di rischio predisponenti.
Acidosi metabolica Il trattamento con la zonisamide è associato ad acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico (ossia una riduzione del bicarbonato sierico al di sotto del range di normalità, in assenza di alcalosi respiratoria cronica).
Tale acidosi metabolica è causata da perdita di bicarbonato a livello renale, dovuta all'effetto inibitorio della zonisamide sull'anidrasi carbonica.
Questo squilibrio elettrolitico è stato osservato con l'uso della zonisamide in studi clinici controllati verso placebo e nel periodo post- marketing.
Generalmente l'acidosi metabolica indotta dalla zonisamide si verifica all'inizio del trattamento, sebbene possano manifestarsi casi in qualsiasi momento durante il trattamento.
La riduzione dei livelli di bicarbonato è solitamente lieve-moderata (riduzione media di circa 3,5 mEq/L a dosi giornaliere di 300 mg negli adulti); raramente nei pazienti possono manifestarsi riduzioni più gravi.
Le condizioni mediche o le terapie che predispongono ad acidosi (quali malattia renale, gravi disturbi respiratori, stato di male epilettico, diarrea, intervento chirurgico, dieta chetogenica o medicinali) possono potenziare gli effetti di riduzione del bicarbonato della zonisamide.
Il rischio di acidosi metabolica indotta dalla zonisamide sembra essere più frequente e grave nei pazienti più giovani.
I livelli sierici di bicarbonato devono essere opportunamente valutati e monitorati nei pazienti trattati con zonisamide che hanno condizioni cliniche che predispongono ad un aumento del rischio di acidosi, nei pazienti che presentano un maggiore rischio di sviluppare reazioni avverse dell'acidosi metabolica e nei pazienti con sintomi indicativi di acidosi metabolica.
In caso di sviluppo e di persistenza di acidosi metabolica, occorre considerare la possibilità di ridurre la dose o di sospendere la zonisamide (con una graduale riduzione del farmaco), perché tale condizione può comportare lo sviluppo di osteopenia.
Se si decide di continuare la somministrazione della zonisamide nonostante la persistenza di acidosi, deve essere considerato un trattamento con alcali.
L’acidosi metabolica può portare a iperammoniemia, che è stata riportata con o senza encefalopatia durante il trattamento con zonisamide.
Il rischio di iperammoniemia può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono causare iperammoniemia (ad esempio, valproato) o che presentano un disturbo del ciclo dell’urea sottostante o una ridotta attività mitocondriale epatica.
Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o cambiamenti dello stato mentale durante il trattamento con zonisamide, si raccomanda di considerare l’encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammoniaca.
La zonisamide deve essere utilizzata con cautela nei pazienti adulti sottoposti a trattamento concomitante con inibitori dell'anidrasi carbonica, quali topiramato o acetazolamide, in quanto non vi sono dati sufficienti per escludere un'interazione farmacodinamica (vedere anche paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica e paragrafo 4.5).
Colpo di calore Casi di riduzione della sudorazione e innalzamento della temperatura corporea sono stati segnalati principalmente nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica per l'avvertenza completa).
Occorre avere cautela negli adulti, nel prescrivere la zonisamide in concomitanza con altri medicinali che predispongono i pazienti a disturbi legati al caldo; questi comprendono inibitori dell'anidrasi carbonica e medicinali con attività anticolinergica (vedere anche paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica).
Pancreatite Nei pazienti che assumono la zonisamide e che sviluppano segni e sintomi clinici di pancreatite, si raccomanda di tenere sotto osservazione i livelli di lipasi e amilasi pancreatiche.
Se c'è evidenza di pancreatite, in assenza di un'altra causa ovvia, si raccomanda di considerare l'interruzione della zonisamide e istituire un trattamento appropriato.
Rabdomiolisi Nei pazienti che assumono la zonisamide nei quali si sviluppano grave dolore e/o debolezza muscolare, in presenza o assenza di febbre, si raccomanda una valutazione dei marker di danno muscolare, inclusi i livelli sierici di creatinfosfochinasi e aldolasi.
In caso di aumento di tali parametri, in assenza di un'altra causa ovvia, quale trauma o crisi di grande male, si raccomanda di considerare l'interruzione della zonisamide e istituire un trattamento appropriato.
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono fare uso di contraccezione efficace durante il trattamento con la zonisamide e per un mese dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.6).
La zonisamide non deve essere utilizzata nelle donne in età fertile che non utilizzino metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di evidente necessità e solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto.
Il medico specialista deve informare le donne in età fertile trattate con zonisamide.
La donna deve essere pienamente informata e comprendere i possibili effetti di zonisamide sul feto e tali rischi devono essere discussi con la paziente in relazione ai benefici prima di iniziare il trattamento.
Prima dell’inizio del trattamento con ZONISAMIDE MYLAN nelle donne in età fertile, si deve considerare un test di gravidanza.
Le donne che stanno pianificando una gravidanza devono discutere con il proprio specialista la rivalutazione del trattamento con la zonisamide e prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.
Alle donne in età fertile si deve consigliare di contattare immediatamente il proprio medico se iniziano la gravidanza o se pensano di essere in gravidanza e stanno assumendo ZONISAMIDE MYLAN.
I medici che sottopongono i pazienti a trattamento con la zonisamide devono accertarsi che i pazienti siano pienamente consapevoli della necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci e appropriate e di valutare, sulla base del giudizio clinico, se i contraccettivi orali, o i dosaggi dei componenti dei contraccettivi orali, siano adeguati rispetto alla condizione clinica del singolo paziente.
Peso corporeo La zonisamide può causare dimagrimento.
Può essere considerata l'assunzione di un integratore alimentare o un maggiore apporto alimentare, se il paziente mostra calo ponderale o se è sottopeso nel corso della terapia.
Se si verifica un dimagrimento indesiderato cospicuo, deve essere considerata l'interruzione della zonisamide.
La perdita di peso è potenzialmente più grave nei bambini (vedere paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica).
Popolazione pediatrica Le suddette avvertenze e precauzioni sono valide anche per i pazienti adolescenti e pediatrici.
Le avvertenze e preoccupazioni che seguono concernono maggiormente i pazienti pediatrici ed adolescenti.
Colpo di calore e disidratazione Prevenzione dell'ipertermia e della disidratazione nei bambini La zonisamide può ridurre i livelli di sudorazione nei bambini e portare ad ipertermia e se il bambino non viene opportunamente trattato, può causare danno cerebrale e morte.
I bambini sono maggiormente a rischio, soprattutto quando la temperatura esterna è elevata.
Mentre un bambino assume la zonisamide: • Il bambino deve mantenersi fresco, specialmente in presenza di temperature molto alte; • Il bambino deve evitare qualsiasi attività fisica intensa, specialmente in caso di temperature elevate; • Il bambino deve bere abbondante acqua fredda; • Il bambino non deve assumere questi medicinali: inibitori dell'anidrasi carbonica (come topiramato e acetazolamide) e farmaci anticolinergici (come clomipramina, idrossizina, difenidramina, aloperidolo, imipramina e ossibutinina).
IN PRESENZA DI UNA DELLA SITUAZIONI SEGUENTI, IL BAMBINO RICHIEDE URGENTE ATTENZIONE MEDICA: La pelle è molto calda ma la sudorazione è scarsa o assente, oppure il bambino avverte confusione, oppure crampi muscolari o i suoi battiti del cuore o la sua respirazione risultano accelerati.
• Portare il bambino in un luogo fresco e all'ombra; • Tenere la pelle del bambino fresca con dell'acqua; • Dare da bere acqua fredda al bambino.
Casi di ridotta sudorazione ed innalzamento della temperatura corporea sono stati segnalati principalmente nei pazienti pediatrici.
In alcuni casi è stato diagnosticato colpo di calore che ha richiesto il trattamento ospedaliero.
È stato riferito colpo di calore che ha richiesto trattamento ospedaliero e ha portato al decesso.
La maggior parte delle segnalazioni si è verificata durante periodi di caldo.
I medici devono discutere con i pazienti, o con coloro che se ne prendono cura, della potenziale gravità dei colpi di calore, delle situazioni in cui essi possono verificarsi, nonché delle iniziative da prendere nell'eventualità della comparsa di segni o sintomi.
I pazienti, o coloro che se ne prendono cura, devono essere avvertiti della necessità di mantenere l'idratazione ed evitare l'esposizione a temperature eccessive e sforzi fisici intensi, a seconda delle condizioni del paziente.
I prescrittori devono portare all'attenzione dei pazienti pediatrici e dei loro genitori/delle persone che si prendono cura di loro i consigli forniti nel Foglio illustrativo relativamente alla prevenzione dei colpi di calore e dell'ipertermia nei bambini.
Nell'eventualità di segni o sintomi di disidratazione, oligoidrosi o temperature corporee elevate, considerare l'interruzione della zonisamide.
La zonisamide non deve essere usata come farmaco concomitante nei pazienti pediatrici, con altri medicinali che predispongono i pazienti a disturbi legati al caldo; questi comprendono inibitori dell'anidrasi carbonica e medicinali con attività anticolinergica.
Peso corporeo La perdita di peso, con conseguente deterioramento delle condizioni generali e la mancata assunzione dei farmaci antiepilettici, è stata correlata a un esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
La zonisamide non è raccomandata nei pazienti pediatrici sottopeso (definizione in conformità con le categorie OMS per l'IMC regolato in base all'età) o inappetenti.
L'incidenza della riduzione ponderale è coerente nelle varie fasce di età (vedere paragrafo 4.8).
Tuttavia, considerata la potenziale gravità della perdita di peso corporeo nei bambini, è necessario il monitoraggio ponderale in questa popolazione.
Considerare la somministrazione di integratori alimentari o l'aumento dell'assunzione di cibo se il peso del paziente non aumenta in modo congruo con le tabelle di crescita, altrimenti la zonisamide deve essere interrotta.
Vi sono dati limitati da studi clinici in pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg.
Pertanto, è necessario trattare con cautela i bambini a partire da 6 anni di età con peso corporeo al di sotto di 20 kg.
Non è noto l'effetto a lungo termine del calo ponderale sulla crescita e lo sviluppo nella popolazione pediatrica.
Acidosi metabolica Il rischio di acidosi metabolica indotta dalla zonisamide sembra essere più frequente e grave nei pazienti pediatrici e adolescenti.
E' necessario procedere una valutazione e a un monitoraggio opportuni dei livelli sierici di bicarbonato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4 - Acidosi metabolica per l'avvertenza completa; vedere paragrafo 4.8 per l'incidenza dei bassi livelli di bicarbonato).
Non è noto l'effetto a lungo termine di bassi livelli di bicarbonato sulla crescita e lo sviluppo.
La zonisamide non deve essere usata come farmaco concomitante nei pazienti pediatrici, con altri inibitori dell'anidrasi carbonica quali topiramato e acetazolamide (vedere paragrafo 4.5).
Calcoli renali Si è verificata calcolosi nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4 Calcoli renali per l'avvertenza completa).
Alcuni pazienti, particolarmente quelli con predisposizione a nefrolitiasi, possono presentare un rischio maggiore di calcolosi renale e di segni e sintomi correlati, quali colica renale, dolore renale o dolore al fianco.
La nefrolitiasi può causare danni renali cronici.
I fattori di rischio di nefrolitiasi includono pregressa formazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria.
Nessuno di tali fattori di rischio può essere un predittore affidabile dell'esordio di calcolosi durante il trattamento con zonisamide.
L'aumento dell'assunzione di liquidi e dell'escrezione urinaria possono aiutare a ridurre il rischio di calcolosi, particolarmente nei pazienti con fattori di rischio predisponenti.
L'ecografia renale deve essere eseguita a discrezione del medico.
Se si rileva la presenza di calcoli renali, interrompere il trattamento con la zonisamide.
Disfunzione epatica Livelli elevati di parametri epatobiliari quali alanina aminotransferasi (ALT), aspartato amino transferasi (AST), gamma-glutamiltransferasi (GGT) e bilirubina sono stati osservati in pazienti pediatrici e adolescenti, senza alcun andamento coerente nelle osservazioni di valori oltre il limite superiore della norma.
Tuttavia, se si sospetta un evento epatico, valutare la funzionalità epatica e considerare l'interruzione della zonisamide.Cognizione La compromissione cognitiva nei pazienti epilettici è stata associata alla patologia di fondo e/o alla somministrazione delle terapie antiepilettiche.
In uno studio controllato verso placebo sulla somministrazione di zonisamide a pazienti pediatrici e adolescenti, la percentuale di pazienti con compromissione cognitiva è stata numericamente maggiore nel gruppo zonisamide, rispetto al gruppo placebo.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Effetto della zonisamide sugli enzimi del citocromo P450 Gli studi in vitro con utilizzo di microsomi epatici umani hanno dimostrato assenza o scarsa (<25%) inibizione degli isoenzimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 del citocromo P450, a livelli di zonisamide circa raddoppiati o superiori alle concentrazioni sieriche non legate clinicamente rilevanti.
Pertanto, non si prevede che la zonisamide influisca sulla farmacocinetica di altri medicinali attraverso meccanismi mediati dal citocromo P450, come dimostrato in vivo per carbamazepina, fenitoina, etinilestradiolo e desipramina.
Potenziale influenza della zonisamide su altri medicinaliMedicinali antiepilettici In pazienti epilettici, la somministrazione allo steady-state della zonisamide non ha prodotto effetti farmacocinetici clinicamente rilevanti su carbamazepina, lamotrigina, fenitoina o valproato di sodio.
Contraccettivi orali Negli studi clinici su soggetti sani, la somministrazione allo steady-state della zonisamide non ha influito sulle concentrazioni sieriche di etinilestradiolo o noretisterone in un contraccettivo orale combinato.
Inibitori dell'anidrasi carbonica La zonisamide deve essere utilizzata con cautela nei pazienti adulti sottoposti a trattamento concomitante con inibitori dell'anidrasi carbonica, quali topiramato e acetazolamide, in quanto non vi sono dati sufficienti per escludere una possibile interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.4).
La zonisamide non deve essere usata come farmaco concomitante nei pazienti pediatrici, con altri inibitori dell'anidrasi carbonica quali topiramato e acetazolamide (vedere paragrafo 4.4: Popolazione pediatrica).
Substrati della P–gp Uno studio in vitro dimostra che la zonisamide è un debole inibitore della P-gp (MDR1) con una CI50 di 267 mcmol/L ed esiste il potenziale teorico che la zonisamide influisca sulla farmacocinetica delle sostanze che sono substrati della P-gp.
Si consiglia cautela quando si inizia o si interrompe il trattamento con la zonisamide o quando si modifica la dose di zonisamide nei pazienti che assumono anche medicinali substrati della P-gp (ad es.
digossina, chinidina).
Potenziali interazioni di medicinali che influiscono sulla zonisamide Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di lamotrigina non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica della zonisamide.
L'associazione della zonisamide con altri medicinali che presentano già un rischio di urolitiasi può potenziare tale rischio, pertanto la somministrazione concomitante di tali medicinali deve essere evitata.
La zonisamide viene metabolizzata in parte dal CYP3A4 (scissione riduttiva) e anche da N-acetil- transferasi e coniugazione con acido glucuronico; pertanto, le sostanze che possono indurre o inibire questi enzimi possono influire sulla farmacocinetica della zonisamide: - Induzione enzimatica: L'esposizione alla zonisamide è inferiore nei pazienti epilettici che ricevono agenti induttori del CYP3A4, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital.
È improbabile che questi effetti siano clinicamente significativi se la zonisamide è aggiunta alla terapia esistente; tuttavia, possono verificarsi variazioni nelle concentrazioni di zonisamide se, in concomitanza, vengono sospesi o introdotti antiepilettici o altri medicinali induttori del CYP3A4, o se ne viene aggiustato il dosaggio; in tal caso potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose della zonisamide.
La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4.
Se è necessaria la co-somministrazione, il paziente deve essere sottoposto a stretta osservazione e la dose della zonisamide e degli altri substrati del CYP3A4 aggiustata secondo necessità.
- Inibizione del CYP3A4: Sulla base dei dati clinici, sembra che gli inibitori noti del CYP3A4, specifici e non specifici, non abbiano effetti clinicamente rilevanti sui parametri di esposizione farmacocinetica della zonisamide.
La somministrazione allo steady-state di ketoconazolo (400 mg/die) o cimetidina (1200 mg/die) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dopo dose singola di zonisamide somministrata a soggetti sani.
Pertanto, non dovrebbe essere necessaria una modificazione del dosaggio della zonisamide in caso di co- somministrazione con noti inibitori del CYP3A4.
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riepilogo del profilo di sicurezza La zonisamide è stata somministrata a oltre 1.200 pazienti in studi clinici, più di 400 dei quali hanno assunto la zonisamide per almeno 1 anno.
Inoltre, vi è un'ampia esperienza post-marketing con la zonisamide in Giappone dal 1989 e negli Stati Uniti dal 2000.
Va notato che la zonisamide è un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico.
Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, che molto raramente possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comuni, negli studi controllati di terapia aggiuntiva, sono state sonnolenza, vertigini e anoressia.
Le reazioni avverse più comuni, osservate in uno studio clinico in monoterapia randomizzato e controllato, che ha confrontato la zonisamide con carbamazepina a rilascio prolungato, sono state riduzione dei livelli di bicarbonato, riduzione dell'appetito e calo ponderale.
L'incidenza di riduzione anomala marcata dei livelli sierici di bicarbonato (una riduzione a un valore inferiore a 17 mEq/L e di più di 5 mEq/L) è stata del 3,8%.
L'incidenza di un marcato calo ponderale del 20% o più è stata dello 0,7%.
Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse associate alla zonisamide, ottenute da studi clinici e dalla sorveglianza post- marketing, sono riassunte nelle tabelle seguenti.
La frequenza è riportata secondo lo schema seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 4 Reazioni avverse associate alla zonisamide, ottenute da studi clinici di terapia aggiuntiva e dalla sorveglianza post-marketing
Inoltre, vi sono stati casi isolati di morte improvvisa inspiegata nei pazienti epilettici (SUDEP) che assumevano la zonisamide. Tabella 5 Reazioni avverse in uno studio clinico in monoterapia randomizzato e controllato, che ha confrontato zonisamide con carbamazepina a rilascio prolungatoClassificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA) Molto comune Comune Non comune Molto raro Infezioni ed infestazioni Polmonite, Infezioni del tratto urinario Patologie del sistema emolinfopoietico Ecchimosi Agranulocitosi, Anemia aplastica, Leucocitosi, Leucopenia, Linfoadenopatia, Pancitopenia, Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Sindrome di ipersensibilità da farmaci, Rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Ipokaliemia Acidosi metabolica, Acidosi renale tubulare Disturbi psichiatrici Agitazione, Irritabilità, Stato confusionale, Depressione Labilità affettiva, Ansia, Insonnia, Disturbo psicotico Rabbia, Aggressività, Ideazione suicidaria, Tentativo di suicidio Allucinazioni Patologie del sistema nervoso Atassia, Vertigini, Deficit della memoria, Sonnolenza Bradifrenia, Disturbo dell'attenzione, Nistagmo, Parestesia, Disturbo del linguaggio, Tremore Convulsioni Amnesia, Coma, Crisi di grande male, Sindrome miastenica, Sindrome Neurolettica Maligna, Stato di male epilettico Patologie dell'occhio Diplopia Glaucoma ad angolo chiuso, Dolore oculare, Miopia, Visione offuscata, Acuità visiva ridotta Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, Polmonite da aspirazione, Disturbo respiratorio, Polmonite da ipersensibilità Patologie gastrointestinali Dolori addominali, Costipazione, Diarrea, Dispepsia, Nausea Vomito Pancreatite Patologie epatobiliari Colecistite, Colelitiasi Danno epatocellulare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Alopecia Anidrosi, Eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi epidermica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Nefrolitiasi Calcoli urinari Idronefrosi, Insufficienza renale, Anomalia nelle urine Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, Sindrome influenzale, Piressia, Edema periferico Esami diagnostici Riduzione dei bicarbonati Dimagrimento Aumento della creatinfosfochinasi ematica, Aumento della creatininemia, Aumento dell'azotemia, Anomalie nei test di funzionalità epatica Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Colpo di calore
† MedDRA versione 13.1.Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA†) Molto comune Comune Non comune Infezioni ed infestazioni Infezione del tratto urinario, Polmonite Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Trombocitopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell'appetito Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Agitazione, Depressione, Insonnia, Sbalzi di umore, Ansia Stato confusionale, Psicosi acuta, Aggressività, Ideazione suicidaria, Allucinazioni Patologie del sistema nervoso Atassia, Capogiri, Deficit della memoria, Sonnolenza, Bradifrenia, Disturbo dell'attenzione, Parestesia Nistagmo, Disturbo del linguaggio, Tremore, Convulsioni Patologie dell'occhio Diplopia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disturbo respiratorio Patologie gastrointestinali Costipazione, Diarrea, Dispepsia, Nausea, Vomito Dolore addominale Patologie epatobiliari Colecistite acuta Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito, Ecchimosi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, Piressia, Irritabilità Esami diagnostici Riduzione dei bicarbonati Calo ponderale, Aumento della creatinfosfochinasi ematica, Aumento dell'alanina aminotransferasi, Aumento dell'aspartato aminotransferasi Esame delle urine anormale
Informazioni supplementari su popolazioni speciali Anziani Un'analisi combinata dei dati di sicurezza su 95 soggetti anziani ha evidenziato una frequenza di segnalazione di edema periferico e prurito relativamente più elevata rispetto alla popolazione adulta.
Il riesame dei dati post-marketing indica che, rispetto alla popolazione generale, i pazienti di 65 anni di età e oltre segnalano con una maggiore frequenza gli eventi seguenti: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e sindrome di ipersensibilità da farmaci (DIHS).
Popolazione pediatrica Il profilo degli eventi avversi di zonisamide nei pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 17 anni, in studi clinici controllati verso placebo, è stato coerente con quello degli adulti.
Fra 465 soggetti nel database di sicurezza pediatrica (compresi altri 67 soggetti dalla fase di estensione dello studio clinico controllato), vi sono stati 7 decessi (1,5%; 14,6/1000 persone-anno): 2 casi di stato epilettico, di cui uno correlato con grave calo ponderale (10% entro 3 mesi) in un soggetto sottopeso, e successiva mancata assunzione della terapia farmacologica; 1 caso di trauma cranico/ematoma, e 4 decessi in soggetti con deficit neurologici funzionali pregressi, per varie cause (2 casi di sepsi indotta da polmonite/insufficienza d'organo, 1 SUDEP e 1 trauma cranico).
Un totale di 70,4% dei pazienti pediatrici che hanno ricevuto ZNS nello studio controllato, o nella sua estensione in aperto, ha evidenziato almeno una misurazione di bicarbonato emergente dal trattamento inferiore a 22 mmol/L.
Anche la persistenza di livelli ridotti di bicarbonato è stata lunga (mediana 188 giorni).
Un'analisi in pool dei dati di sicurezza su 420 soggetti pediatrici (183 soggetti di età compresa fra 6 e 11 anni, e 237 soggetti di età compresa fra 12 e 16 anni, con una durata media di esposizione pari a 12 mesi circa), ha mostrato una frequenza di segnalazione relativamente maggiore di polmonite, disidratazione, ridotta sudorazione, anomalie nei test di funzionalità epatica, otite media, faringite, sinusite e infezione delle vie respiratorie superiori, tosse, epistassi e rinite, dolore addominale, vomito, rash, eczema e febbre, rispetto alla popolazione adulta (in particolare nei soggetti di età inferiore a 12 anni), e inoltre bassa incidenza di amnesia, aumento della creatinina, linfadenopatia e trombocitopenia.
L'incidenza di un calo ponderale pari a 10% o più è stata del 10,7% (vedere paragrafo 4.4).
In alcuni casi di riduzione del peso corporeo, vi è stato un ritardo nel passaggio allo stadio di Tanner successivo e nella maturazione ossea.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con la zonisamide e per un mese dopo la sua interruzione.
La zonisamide non deve essere utilizzata in donne in età fertile che non utilizzino metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di evidente necessità e solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto.
Il medico specialista deve informare le donne in età fertile trattate con la zonisamide.
La donna deve essere pienamente informata e comprendere i possibili effetti di ZONISAMIDE MYLAN sul feto e tali rischi devono essere discussi con la paziente in relazione ai benefici prima di iniziare il trattamento.
Prima dell’inizio del trattamento con ZONISAMIDE MYLAN si deve considerare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.
Le donne che stanno pianificando una gravidanza devono discutere con il proprio specialista la rivalutazione del trattamento con la zonisamide e prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.
Come tutti i medicinali antiepilettici, l'interruzione improvvisa di zonisamide deve essere evitata poiché può scatenare crisi convulsive improvvise con gravi conseguenze per la donna e per il nascituro.
Il rischio di difetti alla nascita è aumentato di un fattore 2-3 nella progenie di madri trattate con medicinali antiepilettici.
I difetti più frequentemente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale.
La terapia con medicinali antiepilettici multipli può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia.
Gravidanza I dati relativi all'uso della zonisamide in donne in gravidanza sono limitati.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Nella donna, il rischio potenziale di malformazioni congenite maggiori e disturbi del neurosviluppo non è noto.
I dati provenienti da uno studio di registro suggeriscono un aumento della percentuale di bambini nati con basso peso alla nascita (LBW), nati pre-termine oppure piccoli per l'età gestazionale (SGA).
Tali aumenti variano dal 5% all'8% per LBW, dall'8% al 10% per i nati pre-termine e dal 7% al 12% per SGA, tutti in confronto a madri trattate con lamotrigina in monoterapia.
La zonisamide non deve essere utilizzata durante la gravidanza, tranne in casi di evidente necessità e solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto.
Se la zonisamide viene prescritta durante la gravidanza, le pazienti devono essere pienamente consapevoli del potenziale pericolo per il feto ed è consigliabile utilizzare la dose minima efficace associata a un attento monitoraggio.
Allattamento La zonisamide è escreta nel latte materno; la concentrazione nel latte materno è simile a quella del plasma materno.
Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con la zonisamide.
A causa del lungo tempo di ritenzione della zonisamide nell'organismo, l'allattamento non deve essere ripreso fino a un mese dopo il completamento della terapia con la zonisamide.
Fertilità Non vi sono dati clinici disponibili sugli effetti della zonisamide sulla fertilità nell'uomo.
Gli studi sugli animali hanno mostrato cambiamenti nei parametri della fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.