ZEPOSIA 28CPS 0,92MG
1.878,92 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: OZANIMOD CLORIDRATO
Data ultimo aggiornamento: 07/09/2021
Sclerosi multipla Zeposia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) con malattia in fase attiva, come definito da caratteristiche cliniche o di imaging. Colite ulcerosa Zeposia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa (CU) in fase attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, una perdita di risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o ad un agente biologico.
Zeposia 0,23 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene ozanimod cloridrato equivalente a 0,23 mg di ozanimod. Zeposia 0,46 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene ozanimod cloridrato equivalente a 0,46 mg di ozanimod. Zeposia 0,92 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene ozanimod cloridrato equivalente a 0,92 mg di ozanimod. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Stato di immunodeficienza (vedere paragrafo 4.4).
• Pazienti che nei 6 mesi precedenti hanno avuto infarto miocardico (MI), angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata che ha richiesto il ricovero ospedaliero o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la New York Heart Association (NYHA).
• Pazienti con anamnesi o presenza di blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II o blocco AV di terzo grado o sindrome del seno malato, a meno che non abbiano un pacemaker in funzione.
• Infezioni severe in atto, infezioni croniche in atto quali epatite e tubercolosi (vedere paragrafo 4.4).
• Tumori maligni in atto.
• Compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C).
• Durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla (SM) o della colite ulcerosa (CU).
Posologia La dose raccomandata è di 0,92 mg di ozanimod una volta al giorno.
Il regime di aumento graduale della dose iniziale di ozanimod deve essere seguito dal giorno 1 al giorno 7 ed è illustrato di seguito nella Tabella 1.
Dopo i 7 giorni di aumento graduale della dose, la dose una volta al giorno è di 0,92 mg, a partire dal giorno 8.
Tabella 1: Regime di aumento graduale della dose
Ripresa della terapia dopo l’interruzione del trattamento Lo stesso regime di aumento graduale della dose descritto nella Tabella 1 è raccomandato in caso di interruzione del trattamento per: • 1 giorno o più durante i primi 14 giorni di trattamento • più di 7 giorni consecutivi tra il giorno 15 e il giorno 28 di trattamento • più di 14 giorni consecutivi dopo il giorno 28 di trattamento.Giorni 1-4 0,23 mg una volta al giorno Giorni 5-7 0,46 mg una volta al giorno Giorno 8 e successivamente 0,92 mg una volta al giorno
Qualora la durata dell’interruzione del trattamento sia inferiore a quanto sopra riportato, il trattamento deve continuare con la dose successiva, come previsto.
Popolazioni speciali Adulti di età superiore ai 55 anni e popolazione anziana I dati disponibili riguardo ai pazienti con SMRR di età > 55 anni e ai pazienti con CU di età ≥ 65 anni sono limitati.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore ai 55 anni.
Si deve usare cautela nei pazienti con SM di età superiore ai 55 anni e nei pazienti con CU di età superiore ai 65 anni in considerazione dei dati disponibili limitati e del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse in questa popolazione, in particolare con il trattamento a lungo termine (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale.
Compromissione epatica Ai pazienti con compromissione epatica cronica lieve o moderata (Child-Pugh classe A o B) si raccomanda di completare il regime di aumento graduale della dose di 7 giorni e successivamente assumere 0,92 mg a giorni alterni (vedere paragrafo 5.2).
Ozanimod non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica severa.
Pertanto, i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) non devono essere trattati con ozanimod (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Zeposia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Avvertenze e precauzioni
- Bradiaritmia Inizio del trattamento con ozanimod Prima di iniziare il trattamento con ozanimod, un ECG deve essere richiesto in tutti i pazienti al fine di rilevare eventuali anomalie cardiache preesistenti.
In pazienti con determinate patologie preesistenti si raccomanda il monitoraggio della prima dose (vedere di seguito).
L’inizio del trattamento con ozanimod può provocare riduzioni transitorie della frequenza cardiaca (FC) (vedere paragrafi 4.8 e 5.1) e pertanto, il regime di aumento graduale della dose iniziale deve essere seguito per raggiungere la dose di mantenimento (0,92 mg) al giorno 8 (vedere paragrafo 4.2).
Dopo la dose iniziale di ozanimod 0,23 mg, la riduzione della FC ha avuto inizio alla quarta ora, con riduzione media massima alla quinta ora per ritornare a valori prossimi al basale alla sesta ora.
Con la continuazione dell’aumento graduale della dose non vi sono state diminuzioni clinicamente rilevanti della FC.
Non è stata osservata una frequenza cardiaca inferiore a 40 battiti al minuto.
Se necessario, la riduzione della FC indotta da ozanimod è reversibile con dosi parenterali di atropina o isoprenalina.
Si deve usare cautela nell’iniziare ozanimod in pazienti sottoposti a trattamento con un beta-bloccante o un bloccante dei canali del calcio (ad esempio, diltiazem e verapamil), a causa dei potenziali effetti additivi sulla riduzione della FC.
Il trattamento con beta-bloccanti e bloccanti dei canali del calcio può essere iniziato in pazienti che ricevono dosi stabili di ozanimod.
La co-somministrazione di ozanimod in pazienti trattati con un beta-bloccante in associazione con un bloccante dei canali del calcio non è stata studiata (vedere paragrafo 4.5).
Monitoraggio della prima dose in pazienti con determinate patologie cardiache preesistenti.
A causa del rischio di diminuzioni transitorie della FC con l’inizio del trattamento con ozanimod, un monitoraggio di 6 ore dopo la prima dose per rilevare eventuali segni e sintomi di bradicardia sintomatica è raccomandato nei pazienti con FC a riposo < 55 bpm, blocco AV di secondo grado [tipo I di Mobitz] o anamnesi positiva per infarto miocardico o insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti devono essere monitorati con misurazione del battito e della pressione arteriosa ogni ora durante questo periodo di 6 ore.
Prima e al termine di questo periodo di 6 ore si raccomanda di effettuare un ECG.
Un monitoraggio supplementare è raccomandato nei pazienti se a 6 ore dopo la dose: • la frequenza cardiaca è inferiore a 45 bpm • la frequenza cardiaca è al valore più basso dopo la somministrazione, il che suggerisce la possibilità che la riduzione massima della FC non si sia ancora verificata • vi è evidenza di nuova insorgenza di blocco AV di secondo grado o superiore all’ECG eseguito 6 ore dopo la somministrazione • intervallo QTc ≥ 500 ms In questi casi si deve iniziare una gestione appropriata e l’osservazione deve essere continuata fino alla risoluzione dei sintomi/risultati.
Se è necessario un trattamento medico, il monitoraggio deve proseguire durante la notte e il monitoraggio di 6 ore deve essere ripetuto dopo la seconda dose di ozanimod.
Si deve consultare un cardiologo prima di iniziare il trattamento con ozanimod nei pazienti che presentano le caratteristiche seguenti al fine di decidere se sia sicuro iniziare il trattamento con ozanimod e per stabilire la strategia di monitoraggio più adatta: • anamnesi positiva per arresto cardiaco, patologia cerebrovascolare, ipertensione non controllata o apnea del sonno severa non trattata, anamnesi positiva per sincope o bradicardia sintomatica ricorrente; • prolungamento significativo dell’intervallo QT preesistente (QTc maggiore di 500 ms) o altri rischi di prolungamento del QT, e pazienti trattati con medicinali diversi da beta-bloccanti e bloccanti dei canali del calcio che possono potenziare la bradicardia; • i pazienti trattati con medicinali antiaritmici di classe Ia (ad esempio, chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo), che sono stati associati a casi di torsioni di punta in pazienti con bradicardia, non sono stati studiati con ozanimod.
Funzionalità epatica Aumenti delle aminotransferasi possono verificarsi nei pazienti trattati con ozanimod (vedere paragrafo 4.8).
Prima dell’inizio del trattamento con ozanimod devono essere disponibili i valori recenti (cioè rilevati negli ultimi 6 mesi) dei livelli di transaminasi e bilirubina.
In assenza di sintomi clinici, i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina devono essere monitorati ai mesi 1, 3, 6, 9 e 12 durante la terapia e in seguito periodicamente.
Se le transaminasi epatiche raggiungono valori oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN), si deve istituire un monitoraggio più frequente.
Se si confermano valori delle transaminasi epatiche oltre 5 volte l’ULN, il trattamento con ozanimod deve essere sospeso e ripreso solo quando tali valori saranno tornati alla normalità.
Nei pazienti che sviluppano sintomi indicativi di disfunzione epatica, come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, stanchezza, anoressia o ittero e/o urine scure, devono essere controllati i livelli degli enzimi epatici e, qualora sia confermato un danno epatico significativo, il trattamento con ozanimod deve essere interrotto.
La terapia potrà essere ripresa, qualora sia determinata una causa diversa per il danno epatico e in funzione dei benefici della ripresa della terapia per il paziente rispetto ai rischi di ricomparsa della disfunzione epatica.
Nei pazienti con epatopatia preesistente il rischio di aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con ozanimod può essere più elevato (vedere paragrafo 4.2).
Ozanimod non è stato studiato in pazienti con danno epatico severo preesistente (Child-Pugh classe C) e non deve essere usato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Effetti immunosoppressivi Ozanimod ha un effetto immunosoppressivo che predispone i pazienti al rischio di infezione, incluse le infezioni opportunistiche, e può aumentare il rischio di sviluppare tumori maligni, compresi quelli cutanei.
I medici devono monitorare attentamente i pazienti, in particolare quelli che presentano patologie concomitanti o fattori noti, come ad esempio una precedente terapia immunosoppressiva.
Se sospetta questo rischio, il medico deve considerare l’interruzione del trattamento su base individuale (vedere paragrafo 4.3).
Infezioni Ozanimod provoca una riduzione media della conta linfocitaria nel sangue periferico a circa il 45% dei valori basali a causa della ritenzione reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi.
Ozanimod può, pertanto, aumentare la predisposizione alle infezioni (vedere paragrafo 4.8).
Prima di iniziare il trattamento con ozanimod, deve essere disponibile un esame emocromocitometrico (CBC) recente (ossia eseguito negli ultimi 6 mesi o dopo l’interruzione della precedente terapia per la SM o la CU), compresa la conta linfocitaria.
Sono inoltre raccomandate valutazioni periodiche del CBC durante il trattamento.
Una conta linfocitaria assoluta < 0,2 x 109/L, se confermata, deve portare all’interruzione della terapia con ozanimod fino al ritorno di tale livello a un valore > 0,5 x 109/L, quando si può prendere in considerazione la ripresa del trattamento.
Nei pazienti con qualsiasi infezione in corso, l’inizio della somministrazione di ozanimod deve essere rinviato fino alla risoluzione dell’infezione.
I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente i sintomi di infezione al proprio medico.
Strategie diagnostiche e terapeutiche efficaci devono essere attuate nei pazienti che durante la terapia presentano sintomi di infezione.
Se un paziente sviluppa un’infezione grave, si deve considerare la sospensione del trattamento con ozanimod.
Poiché l’eliminazione di ozanimod dopo l’interruzione del trattamento può richiedere fino a 3 mesi, il monitoraggio delle infezioni deve continuare per tutto questo periodo.
Trattamento precedente e concomitante con terapie antineoplastiche, immunosoppressive non a base di corticosteroidi o immunomodulatorie Negli studi clinici condotti nella SM e nella CU, i pazienti trattati con ozanimod non dovevano ricevere terapie concomitanti antineoplastiche, immunosoppressive non a base di corticosteroidi (ad es.
azatioprina e 6-mercaptopurina nella CU) o immunomodulatorie utilizzate per il trattamento della SM e della CU.
L’uso concomitante di ozanimod con una qualsiasi di queste terapie aumenterebbe il rischio di immunosoppressione e deve essere evitato.
Negli studi clinici sulla CU, l’uso concomitante di corticosteroidi era consentito e non è sembrato influire sulla sicurezza o sull’efficacia di ozanimod, tuttavia, i dati a lungo termine sull’uso concomitante di ozanimod e di corticosteroidi sono ancora limitati.
Nel passaggio da medicinali immunosoppressori a ozanimod si devono considerare l’emivita e il meccanismo d’azione per evitare un effetto immunitario additivo riducendo al contempo il rischio di riattivazione della malattia.
In genere, il trattamento con ozanimod può essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione dell’interferone (IFN) o del glatiramer.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) La PML è un’infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus di John Cunningham (JCV) che si manifesta in genere nei pazienti immunocompromessi e che può avere un esito fatale o provocare disabilità severa.
La PML è stata riportata in pazienti trattati con modulatori del recettore S1P, incluso ozanimod, ed altre terapie per la SM e la CU.
L’infezione da JCV con conseguente PML è stata associata ad alcuni fattori di rischio (ad esempio, politerapia con immunosoppressori, pazienti gravemente immunocompromessi).
I sintomi tipici associati alla PML sono diversi, progrediscono da giorni a settimane e comprendono debolezza progressiva di un lato del corpo o scarsa coordinazione degli arti, disturbi della vista e alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento che provocano confusione e cambiamenti della personalità.
I medici devono prestare attenzione ai sintomi clinici o ai risultati della risonanza magnetica (RM) che possono essere indicativi di PML.
I risultati della RM possono essere evidenti prima dei segni o dei sintomi clinici.
In caso di sospetta PML, il trattamento con ozanimod deve essere sospeso fino a quando non sia stata esclusa tale eventualità.
In caso di conferma, il trattamento con ozanimod deve essere interrotto.
Vaccinazioni Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e sulla sicurezza delle vaccinazioni nei pazienti trattati con ozanimod.
L’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato durante il trattamento con ozanimod e nei 3 mesi successivi.
Se è richiesta la vaccinazione con vaccini vivi attenuati, questi ultimi devono essere somministrati almeno 1 mese prima dell’inizio del trattamento con ozanimod.
Nei pazienti senza immunità documentata al virus varicella-zoster (VZV) si raccomanda la vaccinazione anti-VZV prima di iniziare il trattamento con ozanimod.
Neoplasie cutanee Metà delle neoplasie segnalate con ozanimod negli studi clinici controllati di fase 3 sulla SM era costituita da tumori cutanei maligni non-melanoma, laddove il carcinoma basocellulare ha rappresentato la neoplasia cutanea più comune ed è stato segnalato con tassi di incidenza simili nei gruppi trattati con ozanimod (0,2%, 3 pazienti) e IFN β-1a (0,1%, 1 paziente) combinati.
Nei pazienti trattati con ozanimod negli studi clinici controllati sulla CU, un paziente (0,2%) ha sviluppato un carcinoma a cellule squamose della pelle, nel periodo di induzione, e un paziente (0,4%) ha sviluppato un carcinoma basocellulare, nel periodo di mantenimento.
Non vi sono stati casi nei pazienti trattati con placebo.
Dato il potenziale rischio di neoplasie cutanee maligne, i pazienti trattati con ozanimod devono essere avvertiti di non esporsi alla luce solare senza protezione.
Questi pazienti non devono essere sottoposti a fototerapia concomitante con radiazioni UVB o fotochemioterapia PUVA.
Edema maculare Edema maculare con o senza sintomi visivi è stato osservato con ozanimod (vedere paragrafo 4.8) in pazienti con fattori di rischio preesistenti o condizioni di comorbilità.
I pazienti con anamnesi positiva per uveite o diabete mellito o retinopatia di base/coesistente presentano un rischio maggiore di edema maculare (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con diabete mellito, uveite o anamnesi positiva per retinopatia si raccomanda una valutazione oftalmologica prima di iniziare il trattamento con ozanimod, nonché valutazioni di follow-up durante la terapia.
I pazienti che presentano sintomi visivi di edema maculare devono essere sottoposti a valutazione e, in caso di conferma, il trattamento con ozanimod deve essere interrotto.
La decisione in merito alla ripresa del trattamento con ozanimod dopo la risoluzione dei sintomi deve tener conto dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) La PRES è una sindrome caratterizzata dalla comparsa improvvisa di cefalea severa, confusione, crisi convulsive e perdita della vista.
I sintomi della PRES sono in genere reversibili, ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale.
Negli studi clinici controllati condotti con ozanimod sulla SM, un caso di PRES è stato riferito in un paziente affetto da sindrome di Guillain-Barré.
In caso di sospetta PRES, il trattamento con ozanimod deve essere interrotto.
Effetti sulla pressione arteriosa Negli studi clinici controllati sulla SM e sulla CU, l’ipertensione è stata segnalata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con ozanimod, rispetto ai pazienti trattati con IFN β-1a i.m.
(SM) o placebo (CU), e nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con ozanimod e SSRI o SNRI (vedere paragrafo 4.8).
La pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con ozanimod.
Effetti respiratori Ozanimod deve essere usato con cautela nei pazienti con patologia respiratoria severa, fibrosi polmonare e broncopneumopatia cronica ostruttiva.
Medicinali concomitanti La co-somministrazione di inibitori delle monoaminossidasi (MAO) o di un induttore del CYP2C8 (rifampicina) con ozanimod non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Donne in età fertile A causa del rischio per il feto, ozanimod è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.
Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate di questo rischio per il feto, devono risultare negative al test di gravidanza e devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi all’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.6 e le informazioni contenute nella Lista di controllo per gli operatori sanitari).
Ritorno dell’attività della malattia nella SM dopo l’interruzione di ozanimod Una severa esacerbazione della malattia, incluso il rebound della malattia, è stata segnalata in casi rari dopo l’interruzione di un altro modulatore del recettore S1P.
Nello studio di estensione a lungo termine con ozanimod, dopo l’interruzione permanente di ozanimod sono state segnalate recidive cliniche nel 3,3% dei pazienti, nessuna con una severa esacerbazione della malattia o un severo aumento della disabilità.
I pazienti devono essere monitorati per il ritorno dell’attività della malattia dopo l’interruzione di ozanimod, e un trattamento appropriato deve essere istituito, se necessario.
Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Effetto degli inibitori della proteina di resistenza del cancro alla mammella (BCRP) su ozanimod La co-somministrazione di ozanimod con ciclosporina, un forte inibitore della BCRP, non ha avuto effetti sull’esposizione a ozanimod e ai suoi principali metaboliti attivi (CC112273 e CC1084037).
Effetto degli inibitori del CYP2C8 su ozanimod La co-somministrazione di gemfibrozil (un forte inibitore del CYP2C8) 600 mg due volte al giorno allo stato stazionario e di una dose singola di ozanimod 0,46 mg ha aumentato l’esposizione (AUC) dei principali metaboliti attivi di circa il 47%-69%.
La co-somministrazione di ozanimod con inibitori forti del CYP2C8 (ad esempio, gemfibrozil, clopidogrel) richiede cautela.
Effetto degli induttori del CYP2C8 su ozanimod La co-somministrazione di rifampicina (un forte induttore del CYP3A e della P-gp e moderato induttore del CYP2C8) 600 mg una volta al giorno allo stato stazionario e di una dose singola di ozanimod 0,92 mg ha ridotto l’esposizione (AUC) dei principali metaboliti attivi di circa il 60% mediante induzione del CYP2C8, il che può provocare una riduzione della risposta clinica.
La co-somministrazione di induttori del CYP2C8 (ossia rifampicina) e ozanimod non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Effetto degli inibitori delle monoaminossidasi (MAO) su ozanimod Il potenziale di interazione clinica con gli inibitori delle MAO non è stato studiato.
Tuttavia, la co-somministrazione di inibitori delle MAO-B può ridurre l’esposizione dei principali metaboliti attivi, con conseguente possibile riduzione della risposta clinica.
La co-somministrazione di inibitori delle MAO (ad esempio, selegilina, fenelzina) e ozanimod non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di ozanimod sui medicinali che rallentano la frequenza cardiaca o la conduzione atrioventricolare (ad esempio, beta-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio) Nei soggetti sani, una dose singola di ozanimod 0,23 mg con propranololo, ad azione prolungata allo stato stazionario, 80 mg una volta al giorno, o diltiazem 240 mg una volta al giorno, non ha comportato ulteriori variazioni clinicamente significative nella frequenza cardiaca e nell’intervallo PR, rispetto al propranololo o al diltiazem da soli.
Si deve usare cautela nell’iniziare il trattamento con ozanimod nei pazienti sottoposti a trattamento con un beta-bloccante o un bloccante dei canali del calcio (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti trattati con altri medicinali che inducono bradicardia e con medicinali antiaritmici (che sono stati associati a casi di torsioni di punta in pazienti con bradicardia) non sono stati studiati con ozanimod.
Vaccinazione Durante il trattamento con ozanimod e nei 3 mesi successivi la sua interruzione, la vaccinazione può essere meno efficace.
L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare il rischio di infezioni e deve pertanto essere evitato durante il trattamento con ozanimod e nei 3 mesi successivi (vedere paragrafo 4.4) l’interruzione del trattamento.
Terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive non a base di corticosteroidi Le terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive non a base di corticosteroidi non devono essere somministrate contemporaneamente, a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate (> 5%) nei periodi controllati degli studi clinici sulla SM e sulla CU negli adulti sono nasofaringite, alanina aminotransferasi (ALT) aumentata e gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento erano correlate ad aumenti degli enzimi epatici (1,1%) negli studi clinici sulla SM.
Negli studi clinici controllati sulla CU si sono verificati aumenti degli enzimi epatici che hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,4% dei pazienti.
Il profilo di sicurezza complessivo è risultato simile per i pazienti con sclerosi multipla e i pazienti con colite ulcerosa.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con ozanimod sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza per tutte le reazioni avverse.
All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi e classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Tabella 2: Riassunto delle reazioni avverse segnalate negli studi clinici sulla SM e sulla CU
* Almeno una di queste reazioni avverse è stata segnalata come grave † Comprende ipertensione, ipertensione essenziale e pressione arteriosa aumentata (vedere paragrafo 4.4).Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Molto comune Nasofaringite Comune Faringite, infezione virale delle vie respiratorie, infezione delle vie urinarie*, herpes zoster, herpes simplex Raro Leucoencefalopatia multifocale progressiva Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Linfopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità (incluse eruzione cutanea e orticaria*) Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Patologie dell’occhio Non comune Edema maculare** Patologie cardiache Comune Bradicardia* Patologie vascolari Comune Ipertensione*†, ipotensione ortostatica Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema periferico Esami diagnostici Comune Alanina aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, test di funzione polmonare anormale***
** Per pazienti con fattori preesistenti (vedere paragrafo 4.4) *** Compresi test di funzionalità polmonare diminuito, spirometria anormale, capacità vitale forzata diminuita, capacità di diffusione del monossido di carbonio diminuita, volume espiratorio forzato ridotto Descrizione di reazioni avverse selezionate Enzimi epatici elevati Negli studi clinici sulla SM, aumenti dell’ALT fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o maggiori si sono verificati nell’1,6% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e nell’1,3% dei pazienti trattati con IFN β-1a i.m.
Aumenti pari a 3 volte l’ULN o maggiori si sono verificati nel 5,5% dei pazienti trattati con ozanimod e nel 3,1% dei pazienti trattati con IFN β-1a i.m.
Il tempo mediano all’aumento pari a 3 volte l’ULN è stato di 6 mesi.
La maggior parte dei pazienti (79%) ha continuato il trattamento con ozanimod, con ritorno dei valori a < 3 volte l’ULN entro circa 2-4 settimane.
Ozanimod è stato interrotto per un aumento confermato maggiore di 5 volte l’ULN.
Nel complesso, il tasso di interruzione dovuto ad aumenti degli enzimi epatici è stato dell’1,1% nei pazienti con SM trattati con ozanimod 0,92 mg e dello 0,8% nei pazienti trattati con IFN β-1a i.m.
Negli studi clinici sulla CU, durante il periodo di induzione, si sono verificati aumenti dell’ALT fino a 5 volte l’ULN o maggiori nello 0,9% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo; nel periodo di mantenimento, gli aumenti si sono verificati rispettivamente nello 0,9% dei pazienti e in nessun paziente.
Nel periodo di induzione, aumenti dell’ALT fino a 3 volte l’ULN o maggiori si sono verificati nel 2,6% dei pazienti affetti da CU trattati con ozanimod 0,92 mg e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo; nel periodo di mantenimento, tali aumenti si sono verificati rispettivamente nel 2,3% dei pazienti e in nessun paziente.
Negli studi clinici controllati e non controllati sulla CU, la maggior parte dei pazienti (96%) con ALT superiore a 3 volte l’ULN ha continuato il trattamento con ozanimod, con ritorno dei valori a meno di 3 volte l’ULN entro circa 2-4 settimane.
Nel complesso, il tasso di interruzione dovuto ad aumenti degli enzimi epatici è stato dello 0,4% nei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg, e di nessun paziente tra quelli trattati con placebo negli studi clinici controllati sulla CU.
Bradiaritmia Dopo la dose iniziale di ozanimod 0,23 mg, la massima diminuzione media rispetto al basale della FC in posizione seduta/supina si è verificata alla quinta ora del giorno 1 (diminuzione di 1,2 bpm negli studi clinici sulla SM e di 0,7 bpm negli studi clinici sulla CU), con ritorno a valori prossimi al basale alla sesta ora.
Con il continuo aumento graduale della dose non vi sono state diminuzioni clinicamente rilevanti della FC.
Negli studi clinici sulla SM, la bradicardia è stata segnalata nello 0,5% dei pazienti trattati con ozanimod, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con IFN β-1a i.m., il giorno dell’inizio del trattamento (giorno 1).
Dopo il giorno 1, l’incidenza di bradicardia è stata dello 0,8% con ozanimod, rispetto allo 0,7% con IFN β-1a i.m.
(vedere paragrafo 5.1).
I pazienti che hanno manifestato bradicardia erano in genere asintomatici.
Non è stata osservata una frequenza cardiaca inferiore a 40 battiti al minuto.
Negli studi clinici sulla SM, un blocco atrioventricolare di primo grado è stato segnalato nello 0,6% (5/882) dei pazienti trattati con ozanimod, rispetto allo 0,2% (2/885) dei pazienti trattati con IFN β-1a i.m.
Dei casi segnalati con ozanimod, lo 0,2% è stato riferito il giorno 1 e lo 0,3% dopo il giorno 1.
Negli studi clinici sulla CU, durante il periodo di induzione, la bradicardia è stata segnalata il giorno di inizio del trattamento (giorno 1) nello 0,2% dei pazienti trattati con ozanimod e in nessuno dei pazienti trattati con placebo.
Dopo il giorno 1, la bradicardia è stata segnalata nello 0,2% dei pazienti trattati con ozanimod.
Durante il periodo di mantenimento non è stata segnalata bradicardia.
Aumento della pressione arteriosa Negli studi clinici sulla SM, i pazienti trattati con ozanimod hanno manifestato un aumento medio di circa 1-2 mmHg della pressione sistolica, rispetto a IFN β-1a i.m., e di circa 1 mmHg della pressione diastolica, rispetto a IFN β-1a i.m.
L’aumento della pressione sistolica è stato rilevato per la prima volta dopo circa 3 mesi dall’inizio del trattamento ed è rimasto stabile per tutta la sua durata.
Eventi correlati all’ipertensione (ipertensione, ipertensione essenziale e aumento della pressione arteriosa) sono stati segnalati come reazione avversa nel 4,5% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e nel 2,3% dei pazienti trattati con IFN β-1a i.m.
Negli studi clinici sulla CU, durante il periodo di induzione, i pazienti trattati con ozanimod hanno avuto un aumento medio di 1,4 mmHg della pressione sistolica rispetto al placebo (3,7 vs 2,3 mmHg) e di 1,7 mmHg della pressione diastolica rispetto al placebo (2,3 vs 0,6 mmHg).
Durante il periodo di mantenimento, i pazienti trattati con ozanimod hanno avuto un aumento medio di 3,6 mmHg della pressione sistolica rispetto al placebo (5,1 vs 1,5 mmHg) e di 1,4 mmHg della pressione diastolica rispetto al placebo (2,2 vs 0,8 mmHg).
L’ipertensione è stata segnalata come reazione avversa nell’1,2% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e in nessuno dei pazienti trattati con placebo, nel periodo di induzione.
Nel periodo di mantenimento, l’ipertensione è stata segnalata nel 2,2% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento.
Una crisi ipertensiva è stata riportata in due pazienti trattati con ozanimod, che sono guariti senza l’interruzione del trattamento, e in un paziente trattato con placebo.
Riduzione della conta linfocitaria Sono state rilevate conte leucocitarie inferiori a 0,2 x 109/L nel 3,3% dei pazienti negli studi clinici sulla SM, nel 3% dei pazienti negli studi clinici controllati sulla CU, con ritorno in genere dei valori a più di 0,2 x 109/L durante la continuazione del trattamento con ozanimod.
Infezioni Negli studi clinici sulla SM, il tasso complessivo di infezioni (35%) con ozanimod 0,92 mg è stato simile a quello osservato con IFN β-1a i.m.
Il tasso complessivo di infezioni gravi è risultato simile tra ozanimod (1%) e IFN β-1a i.m.
(0,8%) negli studi clinici sulla SM.
Negli studi clinici sulla CU, durante il periodo di induzione, il tasso complessivo di infezioni e il tasso di infezioni gravi nei pazienti trattati con ozanimod o placebo sono risultati simili (rispettivamente 9,9% vs 10,7% e 0,8% vs 0,4%).
Durante il periodo di mantenimento, il tasso complessivo di infezioni nei pazienti trattati con ozanimod è stato più elevato rispetto a quello dei pazienti trattati con placebo (23% vs 12%), e il tasso di infezioni gravi è risultato simile (0,9% vs 1,8%).
Ozanimod ha aumentato il rischio di infezioni da herpes, infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni delle vie urinarie.
Infezioni erpetiche Negli studi clinici sulla SM, l’herpes zoster è stato segnalato come reazione avversa nello 0,6% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e nello 0,2% dei pazienti trattati con IFN β-1a i.m.
Negli studi clinici sulla CU, l'herpes zoster è stato segnalato nello 0,4% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e in nessuno dei pazienti che hanno ricevuto placebo nel periodo di induzione.
Nel periodo di mantenimento, l'herpes zoster è stato riportato nel 2,2% nei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e nello 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
In nessuno di questi casi l’herpes è stato grave o disseminato.
Apparato respiratorio Lievi riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e della capacità vitale forzata (FVC) sono state osservate con il trattamento con ozanimod.
Ai mesi 3 e 12 di trattamento negli studi clinici sulla SM, le variazioni mediane rispetto al basale del FEV1 (FVC) nel gruppo ozanimod 0,92 mg sono state pari rispettivamente a -0,07 L e -0,1 L (-0,05 L e -0,065 L), con variazioni rispetto al basale di minore entità nel gruppo IFN β-1a (FEV1: 0,01 L e -0,04 L, FVC: 0,00 L e -0,02 L).
Analogamente agli studi clinici sulla SM, lievi riduzioni medie nei test della funzionalità polmonare sono state osservate con ozanimod, rispetto a placebo, (FEV1 e FVC) durante gli studi clinici sulla CU, nel periodo di induzione.
Non si sono osservate ulteriori riduzioni con il trattamento a più lungo termine con ozanimod, nel periodo di mantenimento, e tali lievi riduzioni nei test della funzionalità polmonare sono state reversibili nei pazienti ri-randomizzati a placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Zeposia è controindicato nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3).
Pertanto, prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile si deve disporre di un test di gravidanza con esito negativo ed esse devono ricevere consulenza riguardo al rischio per il feto.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con ozanimod e per 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Misure specifiche sono riportate anche nella Lista di controllo per gli operatori sanitari.
Queste misure devono essere attuate prima di prescrivere ozanimod a pazienti di sesso femminile e durante il trattamento.
Quando si interrompe la terapia con ozanimod per programmare una gravidanza, si deve considerare il possibile ritorno dell’attività della malattia (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza I dati relativi all’uso di ozanimod in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, incluse perdita fetale e anomalie, in particolare malformazioni dei vasi sanguigni, edema generalizzato (anasarca), malposizione testicolare e vertebrale (vedere paragrafo 5.3).
È noto che la sfingosina-1-fosfato è coinvolta nella formazione vascolare durante l’embriogenesi (vedere paragrafo 5.3).
Pertanto, Zeposia è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Zeposia deve essere interrotto 3 mesi prima di programmare una gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Se una donna inizia una gravidanza nel corso del trattamento, la terapia con Zeposia deve essere interrotta.
Deve essere fornita una consulenza medica riguardo al rischio di effetti dannosi per il feto associati al trattamento e devono essere eseguiti esami ecografici.
Allattamento Ozanimod/metaboliti sono escreti nel latte degli animali trattati durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.3).
A causa delle potenziali reazioni avverse gravi a ozanimod/metaboliti nei lattanti, le donne trattate con ozanimod non devono allattare con latte materno.
Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani.
Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.