XARELTO OS1MG/ML 5,25G BB>=4KG
34,56 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: RIVAROXABAN
Data ultimo aggiornamento: 24/09/2022
Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione delle recidive di TEV nei neonati a termine, nei lattanti e bambini piccoli, nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale.
I granuli contengono 19,7 mg di rivaroxaban per grammo. Ogni flacone contiene 51,7 mg di rivaroxaban o 103,4 mg di rivaroxaban. Dopo la ricostituzione, la sospensione orale contiene 1 mg di rivaroxaban per mL. Eccipiente con effetti noti Ogni mL della sospensione orale ricostituita contiene 1,8 mg di sodio benzoato (E 211), vedere paragrafo 4.4. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Emorragie clinicamente significative in atto.
Lesione o condizione tale da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore.
Questo può includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Posologia
- Posologia La dose e la frequenza di somministrazione sono determinate in base al peso corporeo (Tabella 1).
Tabella 1: Dose raccomandata di Xarelto in pazienti pediatrici dai neonati a termine (dopo almeno 10 giorni di nutrizione orale e di peso pari ad almeno 2,6 kg) ai bambini di età inferiore a 18 anni
Il peso del bambino deve essere monitorato e la dose riesaminata regolarmente, specialmente per i bambini di peso inferiore a 12 kg al fine di garantire il mantenimento di una dose terapeutica.Peso corporeo [kg] Regime Dose di rivaroxaban Dose giornaliera totale Siringa blu adatta (1 mg di rivaroxaban corrisponde a 1 mL di sospensione) Min Max una volta al giorno 2 volte al giorno 3 volte al giorno 2,6 < 3 0,8 mg 2,4 mg 1 mL 3 < 4 0,9 mg 2,7 mg 1 mL 4 < 5 1,4 mg 4,2 mg 5 mL 5 < 7 1,6 mg 4,8 mg 5 mL 7 < 8 1,8 mg 5,4 mg 5 mL 8 < 9 2,4 mg 7,2 mg 5 mL 9 < 10 2,8 mg 8,4 mg 5 mL 10 < 12 3,0 mg 9,0 mg 5 mL 12 < 30 5 mg 10 mg 5 mL o 10 mL 30 < 50 15 mg 15 mg 10 mL ≥ 50 20 mg 20 mg 10 mL
Gli aggiustamenti della dose devono essere fatti solo in base ai cambiamenti del peso corporeo.
Frequenza di somministrazione: • Per il regime di una volta al giorno Le dosi devono essere prese a distanza di 24 ore circa l’una dall’altra.
• Per il regime di due volte al giorno Le dosi devono essere prese a distanza di 12 ore circa l’una dall’altra.
• Per il regime di tre volte al giorno Le dosi devono essere prese a distanza di 8 ore circa l’una dall’altra.
Per i pazienti di peso corporeo superiore a 2,6 kg e inferiore a 30 kg, deve essere usata solo la sospensione orale.
Non suddividere le compresse di Xarelto o usare le compresse di Xarelto a dosaggio più basso nel tentativo di fornire dosi ai bambini di peso corporeo inferiore a 30 kg.
Per i pazienti di peso corporeo pari ad almeno 30 kg, possono essere somministrate una volta al giorno la sospensione orale o le compresse di Xarelto da 15 mg o 20 mg di dosaggio.
La sospensione orale di Xarelto è fornita con le siringhe blu da 1 mL, 5 mL o 10 mL (siringa di somministrazione orale) con il relativo adattatore.
Per garantire un dosaggio accurato si raccomanda di usare le siringhe blu nel modo seguente (vedere Tabella 1): • La siringa blu da 1 mL (con tacche di misura ogni 0,1 mL) può essere usata in pazienti di peso inferiore a 4 kg • La siringa blu da 5 mL (con tacche di misura ogni 0,2 mL) può essere usata in pazienti di peso superiore a 4 kg e inferiore a 30 kg • La siringa blu da 10 mL (con tacche di misura ogni 0,5 mL) è raccomandata solo per l’uso in pazienti di peso pari o superiore a 12 kg Per i pazienti di peso superiore a 12 kg e inferiore a 30 kg possono essere usate le siringhe blu da 5 mL o da 10 mL.
Si raccomanda all'operatore sanitario di consigliare al paziente o al caregiver quale siringa blu utilizzare per assicurarsi che venga somministrato il volume corretto.
L’opuscolo delle Istruzioni per l’uso è fornito insieme al medicinale.
Inizio del trattamento • Pazienti pediatrici da neonati a termine a meno di 6 mesi di età Il trattamento dei pazienti pediatrici da neonati a termine a meno di 6 mesi di età, che sono nati ad almeno 37 settimane di gestazione, di un peso di almeno 2,6 kg e sono stati nutriti per via orale per almeno 10 giorni, devono iniziare seguendo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Xarelto è dosato in base al peso corporeo usando la fomulazione in sospensione orale (vedere Tabella 1).
• Pazienti pediatrici da 6 mesi a meno di 18 anni di età Il trattamento dei pazienti pediatrici da 6 mesi a meno di 18 anni di età deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1).
Xarelto è dosato in base al peso corporeo (vedere Tabella 1).
Durata del trattamento • Tutti i bambini, eccetto quelli di età inferiore a 2 anni con trombosi correlata al catetere La terapia deve essere continuata per almeno 3 mesi.
Il trattamento può essere esteso fino a un massimo di 12 mesi quando clinicamente necessario.
Non ci sono dati disponibili nei bambini a supporto di una riduzione della dose dopo 6 mesi di trattamento.
Il rapporto beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 3 mesi deve essere valutato su base individuale tenendo conto del rischio di trombosi ricorrente rispetto al potenziale rischio di sanguinamento.
• Bambini di età inferiore a 2 anni con trombosi correlata al catetere La terapia deve essere continuata per almeno 1 mese.
Il trattamento può essere esteso fino a un massimo di 3 mesi quando clinicamente necessario.
Il rapporto beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 1 mese deve essere valutato su base individuale tenendo conto del rischio di recidiva di trombosi rispetto al potenziale rischio di sanguinamento.
Dosi dimenticate • Regime di una volta al giorno Se assunta una volta al giorno, una dose dimenticata deve essere presa non appena possibile dopo essersene accorti, ma solo se nello stesso giorno.
Se ciò non fosse possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la successiva come prescritto.
Il paziente non deve prendere due dosi per compensare la dose dimenticata.
• Regime di due volte al giorno Se assunta due volte al giorno, una dose mattutina dimenticata deve essere presa immediatamente dopo essersene accorti, anche insieme alla dose serale.
Una dose serale dimenticata può solo essere persa la sera stessa, il paziente non deve prendere due dosi il mattino successivo.
• Regime di tre volte al giorno Se assunta tre volte al giorno, il programma di somministrazione tre volte al giorno a circa 8 ore di intervallo deve semplicemente essere ripreso alla successiva dose programmata senza compensare la dimenticanza della dose.
Il giorno successivo, il bambino deve continuare il proprio regime normale di una, due o tre volte al giorno.
Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Xarelto Per i pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, iniziare la terapia con Xarelto da 0 a 2 ore prima del momento in cui era programmata la somministrazione successiva del medicinale parenterale (ad es.
eparina a basso peso molecolare) o del momento dell’interruzione di un medicinale parenterale somministrato in modo continuo (ad es.
eparina non frazionata endovenosa).
Passaggio da Xarelto agli anticoagulanti parenterali Interrompere Xarelto e somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Xarelto avrebbe dovuto essere somministrata.
Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Xarelto Il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Xarelto iniziata quando l’International Normalised Ratio (INR) è ≤ 2,5.
Nei pazienti che passano dagli AVK a Xarelto, dopo l’assunzione di Xarelto i valori dell’INR saranno falsamente elevati.
L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Xarelto e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da Xarelto agli antagonisti della vitamina K (AVK) Durante la transizione da Xarelto agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato.
Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo.
Si noti che Xarelto può contribuire a innalzare l’INR.
I bambini che passano da Xarelto agli AVK devono continuare Xarelto per 48 ore dopo la prima dose di AVK.
Dopo 2 giorni di co-somministrazione, si deve effettuare un esame dell’INR prima della successiva dose programmata di Xarelto.
Si consiglia di continuare la co-somministrazione di Xarelto e AVK finché l’INR non è ≥ 2,0.
Una volta che Xarelto è stato interrotto, l’esame dell’INR può essere effettuato in modo affidabile 24 ore dopo l’ultima dose (vedere sopra e paragrafo 4.5).
Popolazioni particolari Compromissione renale • Bambini di età pari o superiore a 1 anno con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare 50 - 80 mL/min/1,73 m²): non è richiesto alcun aggiustamento della dose, in base ai dati ottenuti negli adulti e ai dati limitati sui pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2).
• Bambini di età pari o superiore a 1 anno con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m²): Xarelto non è raccomandato in quanto non ci sono dati clinici disponibili (vedere paragrafo 4.4).
• Bambini di età inferiore a 1 anno: la funzione renale deve essere determinata soltanto usando la creatinina sierica.
Xarelto non è raccomandato in bambini di età inferiore a 1 anno con creatinina sierica al di sopra del 97,5° percentile (vedere Tabella 2), in quanto non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).
Tabella 2: Valori di riferimento della creatinina sierica in bambini di età inferiore a 1 anno (Boer et al, 2010)
Compromissione epatica Non ci sono dati clinici disponibili in bambini con compromissione epatica.Età 97,5° percentile di creatinina (mcmol/L) 97,5° percentile di creatinina (mg/dL) Giorno 1 81 0,92 Giorno 2 69 0,78 Giorno 3 62 0,70 Giorno 4 58 0,66 Giorno 5 55 0,62 Giorno 6 53 0,60 Giorno 7 51 0,58 Settimana 2 46 0,52 Settimana 3 41 0,46 Settimana 4 37 0,42 Mese 2 33 0,37 Mese 3 30 0,34 Mese 4-6 30 0,34 Mese 7-9 30 0,34 Mese 10-12 32 0,36
Xarelto è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Peso corporeo Per i bambini la dose è determinata in base al peso corporeo (vedere sopra Posologia).
Sesso Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2) Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state stabilite in indicazioni diverse dal trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e della prevenzione delle recidive di TEV.
Non ci sono o sono insufficienti i dati disponibili per le altre indicazioni (vedere anche paragrafo 5.1).
Pertanto, l’uso di Xarelto nei bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in indicazioni diverse dal trattamento del TEV e dalla prevenzione delle recidive di TEV.
Modo di somministrazione Xarelto è per uso orale.
La sospensione orale deve essere assunta con l’alimentazione o con del cibo (vedere paragrafo 5.2).
Per dettagli sulla preparazione e la somministrazione della sospensiore orale vedere paragrafo 6.6.
La sospensione orale può essere somministrata tramite sonda nasogastrica o gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).
Ogni dose deve essere immediatamente seguita dall’assunzione di una porzione tipica di liquidi.
Questa porzione tipica può includere il volume di liquido usato per l’alimentazione.
Nel caso in cui il paziente sputi immediatamente la dose o vomiti entro 30 minuti dall’assunzione della dose, deve essere somministrata una nuova dose.
Se il paziente, però, vomita più di 30 minuti dopo la dose, questa non deve essere risomministrata e la dose successiva deve essere assunta come previsto.
Se la sospensione orale non è immediatamente disponibile, quando sono prescritte dosi di 15 mg o 20 mg di rivaroxaban, è possibile frantumare la compressa da 15 mg o da 20 mg e mescolarla con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrarla per via orale (vedere paragrafi 5.2 e 6.6). Avvertenze e precauzioni
- Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento.
Nelle seguenti popolazioni di pazienti il dosaggio di rivaroxaban non può essere determinato in modo affidabile e non è stato studiato.
Non è quindi raccomandato in bambini di età inferiore a 6 mesi che: - sono nati a meno di 37 settimane di gestazione, oppure - hanno un peso corporeo inferiore a 2,6 kg, oppure - sono stati nutriti per via orale per meno di 10 giorni.
Rischio emorragico Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Xarelto devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento.
Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni di aumentato rischio di emorragia.
La somministrazione di Xarelto dev‘essere sospesa in caso di grave emorragia (vedere paragrafo 4.9).
Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es.
epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali, genito-urinari compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK.
Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occultie quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti.Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato.
Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Una riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico.
Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Nei bambini con trombosi del seno venoso cerebrale che hanno un’infezione del SNC sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.1).
Il rischio di sanguinamento deve essere valutato con attenzione prima e durante la terapia con rivaroxaban.
Compromissione renale Xarelto non è raccomandato in bambini di età pari o superiore a 1 anno con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m²) in quanto non ci sono dati clinici disponibili.
Xarelto non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 1 anno con creatinina sierica superiore al 97,5° percentile, in quanto non ci sono dati clinici disponibili.
Interazioni con altri medicinali Non ci sono dati clinici disponibili in bambini che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp.
Xarelto è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (ad es.
ritonavir).
Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte) chepuò essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico e gli antiaggreganti piastrinicio gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI).
Per i pazienti a rischio di ulcera dell’apparato gastrointestinale può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).
Altri fattori di rischio emorragico Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico, come in caso di: • disturbi emorragici congeniti o acquisiti • ipertensione arteriosa non controllata • altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo) • retinopatia vascolare • bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare Pazienti con cancro Pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a più alto rischio di sanguinamento e trombosi.
In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia.
Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genitourinario sono stati associati con un aumento del rischio di sanguinamento.
In pazienti con neoplasie maligne, ad alto rischio di sanguinamento, l’uso di rivaroxaban è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).
Pazienti con protesi valvolari Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR).
La sicurezza e l’efficacia di Xarelto non sono state studiate inpazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di questo medicinale in questa popolazione di pazienti.
Il trattamento con Xarelto non è consigliato in questi pazienti.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica.
In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare Xarelto non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Xarelto non sono state valutate in queste condizioni cliniche.
Anestesia spinale /epidurale o puntura lombare In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale /epidurale) o puntura spinale /epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente.
Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi.
Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta.
I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es.
intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale).
In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati.
Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica.
Non vi è alcuna esperienza clinica riguardo l’uso di rivaroxaban in queste situazioni.
Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o puntura lombare, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban.
È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l'effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso.
Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso, che deve essere valutato rispetto all’urgenza di una procedura diagnostica.
Non ci sono dati disponibili su quando posizionare o rimuovere il catetere neurassiale in bambini che assumono Xarelto.
In tali casi, interrompere rivaroxaban e prendere in considerazione l’uso di un anticoagulante parenterale a breve durata d’azione.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Xarelto deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento.
Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.
Il trattamento con Xarelto deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un'emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni dermatologiche Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e la sindrome di DRESS, in associazione con l'uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento.
Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un'eruzione cutanea grave (ad esempio diffusa, intensa e/o vesciche), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.
Informazioni sugli eccipienti Xarelto granuli per sospensione orale contiene 1,8 mg di sodio benzoato (E 211) per mL di sospensione orale.
Il sodio benzoato può aumentare l’ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati (di età inferiore a 4 settimane).
L’aumento della bilirubinemia a seguito del suo distacco dall’albumina può aumentare l’ittero neonatale che può svilupparsi in kernicterus (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale).
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per millilitro, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.
Per la popolazione pediatrica è necessario tenere conto dei dati sulle interazioni citati sotto che sono stati ottenuti negli adulti e delle avvertenze riportate al paragrafo 4.4.
Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici che può essere causa di un aumento del rischio emorragico.
Pertanto, l’uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o con inibitori delle proteasi del HIV.
Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore.
La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della Cmax.
L'interazione con la claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.
(Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).
L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce il CYP3A4 e la P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della Cmax media di rivaroxaban.
L'interazione con l’eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.
Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale.
Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale.
L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).
Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la Cmax media.
L’interazione con il fluconazolo non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.
(Per i pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.4).
A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.
Anticoagulanti Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT).
L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.
A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
FANS / antiaggreganti piastrinici Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia.
Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico.
Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica, ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
SSRI/SNRI Come avviene con altri anticoagulanti, i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sanguinamenti in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine.
Nei casi in cui sono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate di sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.
Warfarin La transizione di pazienti dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin.
Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici.
Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es.
fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban.
Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.
Altre terapie concomitanti Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) od omeprazolo (inibitore della pompa protonica).
Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4.
Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es.
PT, aPTT, HepTest) sono alterati come prevedibile per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1). Effetti indesiderati
- Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici studi pivotal di fase III (vedere Tabella 3).
Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III.
Tabella 3: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini
*Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban ** Dallo studio VOYAGER PAD Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4.Indicazione Numero di pazienti* Dose giornaliera totale Durata massima del trattamento Prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione chirurgica dell’ anca o del ginocchio 6.097 10 mg 39 giorni Prevenzione della TEV in pazienti allettati 3.997 10 mg 39 giorni Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive 6.790 Giorno 1 - 21: 30 mg.
Giorno 22 e successivi: 20 mg.
Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg21 mesi Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive della TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard 329 Dose aggiustata in base al peso corporeo per ottenere un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per la TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno 12 mesi Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare 7.750 20 mg 41 mesi Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo sindrome coronarica acuta (SCA) 10.225 Rispettivamente 5 mg o 10 mg, congiuntamente ad ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina 31 mesi Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD 18.244 5 mg congiuntamente ad ASA o 10 mg da solo 47 mesi 3.256** 5 mg congiuntamente ad ASA 42 mesi
e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” sotto) (Tabella 4).
I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).
Tabella 4: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati su adulti e bambini
* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi emorragici per tutti gli studi con rivaroxaban.Indicazione Sanguinamenti di qualsiasi tipo Anemia Prevenzione della TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione chirurgica dell’ anca o del ginocchio 6,8% dei pazienti 5,9% dei pazienti Prevenzione della TEV in pazienti allettati 12,6% dei pazienti 2,1% dei pazienti Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive 23% dei pazienti 1,6% dei pazienti Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive della TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard 39,5% dei pazienti 4,6% dei pazienti Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare 28 per 100 anni paziente 2,5 per 100 anni paziente Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA 22 per 100 anni paziente 1,4 per 100 anni paziente Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD 6,7 per 100 anni paziente 0,15 per 100 anni paziente** 8,38 per 100 anni paziente# 0,74 per 100 anni paziente*** #
** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.
*** È stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.
# Dallo studio VOYAGER PAD Elenco tabellare delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse osservate con Xareltoin pazienti adulti e pediatricisono riportate di seguito nella Tabella 5, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 5: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinici di fase III o durante l’uso successivo all’immissione in commercio* e in due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici
A: osservato nella prevenzione della TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo) * Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati.Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (incl.
i rispettivi parametri di laboratorio)Piastrinosi (incl.
conta delle piastrine aumentata)A, trombocitopeniaDisturbi del sistema immunitario Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico Patologie del sistema nervoso Capogiro, cefalea Emorragia cerebrale e intracranica, sincope Patologie dell’occhio Emorragia dell’occhio (incl.
emorragia della congiuntiva)Patologie cardiache Tachicardia Patologie vascolari Ipotensione, ematoma Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi, emottisi Polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl.
emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, stipsiA, diarrea, vomitoABocca secca Patologie epatobiliari Transaminasi aumentata Compromissione epatica, bilirubina aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata A, GGT aumentataA Itterizia, bilirubina coniugata aumentata (con o senza contemporaneo aumento della ALT), colestasi, epatite (incluso traumatismo epatocellulare) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito (incl.
casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutaneaOrticaria Sindrome di Stevens-Johnson/Necrolisi Epidermica Tossica, sindrome DRESS Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore a un artoA Emartrosi Emorragia muscolare Sindrome compartimentale secondaria a sanguinamento Patologie renali e urinarie Emorragia del tratto urogenitale (incl.
ematuria e menorragiaB), compromissione renale (incl.
creatininemia aumentata, urea ematica aumentata)Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a sanguinamento tale da causare ipoperfusione, nefropatia da anticoagulanti Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione FebbreA, edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incl.
stanchezza e astenia)Sensazione di star poco bene (incl.
malessere)Edema localizzatoA Esami diagnostici LDH aumentataA, lipasi aumentataA, amilasi aumentataA Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Emorragia post-procedurale (incl.
anemia postoperatoria ed emorragia della ferita), contusione, secrezione della feritaAPseudoaneurisma vascolareC
L’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco in seguito all’analisi di questi studi.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Xarelto può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamenti occulti o conclamati in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica.
Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione delle emorragie”).
Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es.
epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban.
Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occultie quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti.
Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es.
nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”).
Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore.
Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota.
In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.
Con Xarelto sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti.
Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Pazienti pediatrici Trattamento della VTE e prevenzione delle recidive di VTELa valutazione della sicurezza in bambini e adolescenti si basa sui dati di sicurezza ottenuti in due studi di fase II e uno di fase III in aperto, controllati con confronto attivo, in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età.
I risultati relativi alla sicurezza sono stati generalmente simili con rivaroxaban e con il confronto nelle varie fasce di età pediatrica.
In generale, il profilo di sicurezza nei 412 bambini e adolescenti trattati con rivaroxaban è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta e coerente nei diversi sottogruppi di età, anche se la valutazione è limitata dal basso numero di pazienti.
Nei pazienti pediatrici cefalea (molto comune, 16,7%), febbre (molto comune, 11,7%), epistassi (molto comune, 11,2%), vomito (molto comune, 10,7%), tachicardia (comune, 1,5%), aumento della bilirubina (comune, 1,5%) e aumento della bilirubina coniugata (non comune, 0,7%) sono stati segnalati più frequentemente che negli adulti.
Coerentemente con la popolazione adulta, la menorragia è stata osservata nel 6,6% (comune) delle adolescenti dopo il menarca.
La trombocitopenia come osservata nell’esperienza post-marketing nella popolazione adulta, è stata comune (4,6%) negli studi clinici pediatrici.
Le reazioni avverse al farmaco nei pazienti pediatrici sono state principalmente di gravità da lieve a moderata.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nelle donne in gravidanza non sono state stabilite.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Per la potenziale tossicità riproduttiva, il rischio emorragico intrinseco e l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le adolescenti in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Allattamento La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nelle donne che allattano non sono state stabilite.
I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno.
Pertanto, Xarelto è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia.
Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne.
In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nel ratto non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.
Non congelare.
Conservare la sospensione preparata in posizione verticale.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.