VORICONAZOLO TE 28CPR RIV200MG
916,32 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: VORICONAZOLO
- ATC: J02AC03
- Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
- Presenza Glutine:
- Presenza Lattosio: Sì
Data ultimo aggiornamento: 25/07/2016
Il voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni nei seguenti casi: Trattamento dell’aspergillosi invasiva, Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici, Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei), Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Voriconazolo Teva compresse rivestite con film deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso. Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).
Voriconazolo Teva 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di voriconazolo. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 62,5 mg di lattosio monoidrato. Voriconazolo Teva 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di voriconazolo. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5); Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di S.
Giovanni perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5); La somministrazione concomitante di voriconazolo a dosi standard con efavirenz a dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani.
Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4); Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4); Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5); Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5); Somministrazione concomitante di voriconazolo con naloxegol, un substrato del CYP3A4, perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di naloxegol può aggravare i sintomi da astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.5); Somministrazione concomitante di voriconazolo con tolvaptan perché i potenti inibitori del CYP3A4 come voriconazolo aumentano significativamente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere paragrafo 4.5); Somministrazione concomitante di voriconazolo con lurasidone perché aumenti significativi dell’esposizione a lurasidone possono causare reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.5); Somministrazione concomitante con venetoclax all'inizio e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax poiché è probabile che voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax e aumenti il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.5). Posologia
- Posologia Alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Voriconazolo Teva è disponibile in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg.
Il voriconazolo è disponibile sul mercato anche in altre forme farmaceutiche, quali la polvere per soluzione per infusione e la polvere per sospensione orale.
Trattamento Adulti La terapia deve essere avviata con la dose di carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere il primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state.
Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente indicato.
Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:
*Valido anche per pazienti di età pari o superiore a 15 anni.Endovena Orale Pazienti di peso pari o superiore a 40 kg Pazienti di peso inferiore a 40 kg* Dose di carico (prime 24 ore) 6 mg/kg ogni 12 ore 400 mg ogni 12 ore 200 mg ogni 12 ore Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 4 mg/kg due volte al giorno 200 mg due volte al giorno 100 mg due volte al giorno
Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente.
Nel caso di un’esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Aggiustamento della dose (adulti) Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale.
Per i pazienti di peso inferiore a 40 kg, la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.
Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata si dovrà ridurre la dose orale di 50 mg per volta fino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore a 40 kg).
Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.
Bambini (tra 2 e <12 anni di età) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni di età e di peso corporeo <50 kg) Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.
Il regime posologico raccomandato è il seguente:
Nota: Basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni.Endovena Orale Dose di carico (prime 24 ore) 9 mg/kg ogni 12 ore Non raccomandata Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 8 mg/kg due volte al giorno 9 mg/kg due volte al giorno (dose massima di 350 mg due volte al giorno)
Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa; la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico.
Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.
Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi in cui il voriconazolo veniva somministrato in forma di polvere per sospensione orale.
La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nella popolazione pediatrica.
Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei bambini rispetto agli adulti.
Si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.
Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo) Voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.
Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]). Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).
Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).
L'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Profilassi negli adulti e nei bambini La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni.
La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione.
Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l'ospite) (vedere paragrafo 5.1).
Dose Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'età.
Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.
Durata della profilassi La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici.
Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi. Aggiustamento della dose Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia.
Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante La fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
La somministrazione di voriconazolo insieme a rifabutina deve essere evitata, se possibile.
Tuttavia, se tale associazione dovesse essere strettamente necessaria, si può aumentare la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale da 200 mg a 350 mg, due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno.
Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di danno renale.
Pertanto, nei pazienti con danno renale da lieve a grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).Il voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min.
Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.
Compromissione epatica In pazienti con cirrosi epatica di grado da lieve a moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi di carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).
L’impiego di voriconazolo non è stato studiato nei pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C).
Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).
L’impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi.
I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione Voriconazolo Teva compresse rivestite con film deve essere assunto almeno un’ora prima o un’ora dopo i pasti. Avvertenze e precauzioni
- Ipersensibilità Si raccomanda cautela quando il voriconazolo viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).
Apparato cardiovascolare Il voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc.
Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokaliemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto.
Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc; • Cardiomiopatia, in particolare quando è presente un’insufficienza cardiaca; • Bradicardia sinusale; • Aritmia sintomatiche pre-esistente; • Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc.
Alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con il voriconazolo (vedere paragrafo 4.2).
È stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale.
Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).
Epatotossicità Negli studi clinici, sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con il voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso).
Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche).
Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio.
I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica Nei pazienti in trattamento con voriconazolo occorre monitorare attentamente la tossicità epatica.
La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con voriconazolo, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento.
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto beneficio/rischio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.
Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, voriconazolo deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi la continuazione del trattamento.
Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.
Reazioni avverse dermatologiche gravi • Fototossicità Inoltre, l’impiego di voriconazolo è stato associato a reazioni di fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria.
Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino esposizioni alla luce del sole diretta durante il trattamento con il voriconazolo e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e creme solari con alto fattore di protezione (SPF).
• Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) Il carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno segnalato precedenti reazioni fototossiche.
Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, deve essere presa in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi e il paziente deve essere inviato dal dermatologo.
Se si prosegue il trattamento con voriconazolo è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose.
Si deve sospendere voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose.
(Vedere sezione trattamento a lungo termine).
• Reazioni Avverse Cutanee Gravi Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state riportate con l’uso di voriconazolo.
Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rash) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di voriconazolo deve essere interrotta.
Eventi surrenali Casi reversibili di insufficienza surrenalica sono stati riportati in pazienti in trattamento con azoli, tra cui voriconazolo.
L’insufficienza surrenalica è stata riportata in pazienti in trattamento con azoli con o senza corticosteroidi.
In pazienti in trattamento con azoli senza corticosteroidi, l’insufficienza surrenalica è correlata all’inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli.
Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l’inibizione del loro metabolismo del CYP3A4 associata a voriconazolo può portare a un eccesso di corticosteroidi e a soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
La sindrome di Cushing, con e senza conseguente insufficienza surrenalica, è stata riportata anche in pazienti in trattamento con voriconazolo in concomitanza con corticosteroidi.
I pazienti in trattamento a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per via inalatoria, ad es.
budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione della corteccia surrenale sia durante il trattamento sia quando voriconazolo viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).
Bisogna avvertire i pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppano segni e sintomi della sindrome di Cushing o dell’insufficienza surrenalica.
Trattamento a lungo termine Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Il carcinoma a cellule squamose della pelle (SCC) (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato riportato in relazione al trattamento a lungo termine con voriconazolo.
Periostite non infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati.
Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve sospendere voriconazolo dopo consulto multidisciplinare.
Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse renali La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo.
È probabile che i pazienti in trattamento con il voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale.
Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.
Monitoraggio della funzionalità pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (ad es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo.
In questa situazione clinica, può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Il voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni.
Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8).
La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini, sia negli adulti.
La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età.
In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.
Reazioni avverse dermatologiche gravi (incluso CCS) Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica.
In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione.
Nei bambini che manifestano danni da foto invecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia.
Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi.
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina.
L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando il voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).
Glasdegib (substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di glasdegib e il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5).
Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG.
Inibitori della tirosin chinasi (substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo con gli inibitori della tirosin chinasi, metabolizzati dal CYP3A4, si ritiene che possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della tirosin chinasi e il rischio di reazioni avverse.
Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda una riduzione del dosaggio dell’inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.5).
Rifabutina (induttore potente del CYP450) Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (ad es., uveite).
L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo ed everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus.
Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire raccomandazioni sulla dose in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).
Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc.
Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).
Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella dell’alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Poiché l’emivita dell’alfentanile viene prolungata di 4 volte quando l’alfentanile viene somministrato insieme al voriconazolo e, in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo e fentanile è risultato in un aumento dell’AUC0-∞ media del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).
Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo.
In questi casi, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).
Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani.
Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto.
Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito al fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti Lattosio Pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioe essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività.
Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450 in particolare le sostanze metabolizzate dal CYP3A4 poiché voriconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 sebbene l'aumento dell'AUC sia dipendente dal substrato (vedere la tabella seguente).
Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state.
Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.
Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc.
La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).
Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”).
La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.
L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca.
I parametri AUCτ, AUCt e AUC0-∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.
Nella tabella, le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.Prodotto medicinale [Meccanismo di Interazione] Interazione Variazione della media geometrica (%) Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina e ivabradina [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (ad es., fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Efavirenz (un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID*; Efavirenz Cmax ↑ 38% L’uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz dose di 400 mg QD o superiori è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Il voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD.
Quando il trattamento con il voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).Efavirenz AUCτ ↑ 44% Voriconazolo Cmax ↓ 61% Voriconazolo AUCτ ↓ 77% Efavirenz (300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 23% Voriconazolo AUCτ ↓ 7% Alcaloidi della segale cornuta (ad es., ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Lurasidone [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Naloxegol [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di naloxegol. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Rifabutina [induttore potente del CYP450] 300 mg QD Voriconazolo Cmax ↓ 69% L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi.
La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (ad es., uveite).Voriconazolo AUCτ ↓ 78% 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↓ 4% Voriconazolo AUCτ ↓ 32% 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Rifabutina Cmax ↑ 195% Rifabutina AUCτ ↑ 331% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 104% Voriconazolo AUCτ ↑ 87% Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450] Voriconazolo Cmax ↓ 93% Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Voriconazolo AUCτ ↓ 96% Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Dose alta (400 mg BID) Ritonavir Cmax e AUCτ ↔ La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo Cmax ↓ 66% Voriconazolo AUCτ ↓ 82% Dose bassa (100 mg BID)* Ritonavir Cmax ↓ 25% La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo. Ritonavir AUCτ ↓13% Voriconazolo Cmax ↓ 24% Voriconazolo AUCτ ↓ 39% Erba di San Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg) In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0-∞ ↓ 59% Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Tovalptan [substrato del CYP3A] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche del tolvaptan. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Venetoclax [substrato del CYP3A] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax. La somministrazione concomitante di voriconazolo è controindicata all’inizio e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax (vedere paragrafo 4.3).
È richiesta la riduzione della dose di venetoclax, come indicato nelle informazioni sulla prescrizione di venetoclax, durante il dosaggio giornaliero costante; si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità.Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4] Voriconazolo Cmax ↑ 57% Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto.
Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito al fluconazolo.Voriconazolo AUCτ ↑ 79% Fluconazolo Cmax ND Fluconazolo AUCτ ND Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450] 300 mg QD Voriconazolo Cmax ↓ 49% L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.
La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).Voriconazolo AUCτ ↓ 69% 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Fenitoina Cmax ↑ 67% Fenitoina AUCτ ↑ 81% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 34% Voriconazolo AUCτ ↑ 39% Flucloxacillina [induttore del CYP450] Sono state riferite concentrazioni plasmatiche di voriconazolo significativamente ridotte. Se la somministrazione concomitante di voriconazolo con flucloxacillina non può essere evitata, monitorare la potenziale perdita di efficacia di voriconazolo (per esempio mediante monitoraggio terapeutico del medicinale); può essere necessario aumentare la dose di voriconazolo. Letermovir [induttore del CYP2C9 e CYP2C19] Voriconazolo Cmax ↓ 39% Nel caso in cui la somministrazione concomitante di voriconazolo con letermovir non possa essere evitata, monitorare la perdita di efficacia del voriconazolo. Voriconazolo AUC0-12 ↓ 44% Voriconazolo C12 ↓ 51% Glasdegib [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di glasdegib e del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc. Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della tirosin chinasi (ad es.
axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substrati del CYP3A4]Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4. Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda una riduzione del dosaggio dell’inibitore della tirosin chinasi (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio.
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza. Altri cumarinici orali (ad es., fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4] Ivacaftor [substrato del CYP3A4] Sebbene non sia stato studiato, è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor con il rischio di un aumento delle reazioni avverse. Si raccomanda la riduzione della dose di ivacaftor. Benzodiazepine [substrati del CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg in dose singola e.v.) Midazolam (7,5 mg in dose singola orale) Altre benzodiazepine (per es.
triazolam, alprazolam)In uno studio indipendente pubblicato, Midazolam AUC0-∞ – 3,7 volte Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata. In uno studio indipendente pubblicato, Midazolam Cmax –3,8 volte Midazolam AUC0-∞ –10,3 volte Sebbene tale interazione non sia stata studiata è probabile che il voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato. Immunosoppressori [substrati del CYP3A4] Sirolimus (2 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11 volte Everolimus [anche substrato della P-gP] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché si ritiene che il voriconazolo possa aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) Ciclosporina Cmax ↑ 13% Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa.
L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.Ciclosporina AUCτ ↑ 70% Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) Tacrolimus Cmax ↑ 117% Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso.
L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.Tacrolimus AUCt ↑ 221% Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone (10 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., idrocodone) deve essere presa in considerazione.
Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario.Ossicodone AUC0-∞ ↑ 3,6 volte Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4] R-metadone (attivo) Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QT.
Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.Cmax ↑ 31% R-metadone (attivo) AUCτ ↑ 47% S-metadone Cmax ↑ 65% S-metadone AUCτ ↑ 103% Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] Ibuprofene (400 mg in dose singola) S-Ibuprofene Cmax ↑ 20% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS.
Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.S-Ibuprofene AUC0-∞ ↑ 100% Diclofenac (50 mg in dose singola) Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78% Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] Omeprazolo Cmax ↑ 116% Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.Omeprazolo AUCτ ↑ 280% Voriconazolo Cmax ↑ 15% Voriconazolo AUCτ ↑ 41% Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Contraccettivi orali* [[substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo. Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61% Noretisterone Cmax ↑ 15% Noretisterone AUCτ ↑ 53% Voriconazolo Cmax ↑ 14% Voriconazolo AUCτ ↑ 46% Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4] Alfentanile (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanile AUC0-∞ ↑ 6 volte La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., sufentanile) deve essere presa in considerazione.
Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.Fentanile (5 mcg/kg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, Fentanile AUC0-∞ ↑ 1,34 volte Statine (ad es., lovastatina) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi. Se la somministrazione concomitante di voriconazolo e statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere evitata, si deve considerare una riduzione della dose della statina. Sulfoniluree (ad es., tolbutamide, glipizide, glyburide) [substrati del CYP2C9] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfoniluree e causare ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.
Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfoniluree.Alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità. Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca. Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es., saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4] Interazioni non studiate clinicamente.
Gli studi in vitro mostrano che il voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo del voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose. Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (ad es., delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] Interazioni non studiate clinicamente.
Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI.
I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose. Tretinoina [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare le concentrazioni di tretinoina e il rischio di reazioni avverse (pseudotumor cerebri, ipercalcemia). Nel corso del trattamento con voriconazolo e dopo la sua interruzione, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di tretinoina. Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico] Voriconazolo Cmax ↑ 18% Nessun aggiustamento della dose Voriconazolo AUCτ ↑ 23% Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P-gp] Digossina Cmax ↔ Nessun aggiustamento della dose Digossina AUCτ ↔ Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Nessun aggiustamento della dose Indinavir AUCτ ↔ Voriconazolo Cmax ↔ Voriconazolo AUCτ ↔ Antibiotici macrolidici Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4] Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ Nessun aggiustamento della dose Azitromicina (500 mg QD) Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ L’effetto del voriconazolo sia sull’azitromicina che sull’eritromicina non è noto. Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP-glucoronil transferasi] Acido micofenolico Cmax ↔ Nessun aggiustamento della dose Acido micofenolico AUCt ↔ Corticosteroidi Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] Prednisolone Cmax ↑ 11% Nessun aggiustamento della dose.
Pazienti in trattamento a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori, ad es.
budesonide e corticosteroidi intranasali) dovrebbero essere attentamente monitorati per la disfunzione della corteccia surrenale sia durante il trattamento che quando voriconazolo viene interrotto (vedere paragrafo 4.4).Prednisolone AUC0-∞ ↑ 34% Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico] Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ Nessun aggiustamento della dose Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici e ulteriori 270 adulti arruolati in studi profilattici).
Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.
Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della visione, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, prova di funzione epatica anormale, sofferenza respiratoria e dolore addominale.
Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata.
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, etnia o sesso.
Tabella riepilogativa delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi è stata effettuata in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni e le loro categorie di frequenza in 1873 adulti da studi aggregati terapeutici (1603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica.
Le categorie di frequenza sono indicate come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:
*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post-marketing.Classificazione per sistemi e organi Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100 to < 1/10 Non comune ≥ 1/1,000 to < 1/100 Rara ≥ 1/10,000 to < 1/1,000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Sinusite Colite pseudomembranosa Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Carcinoma a cellule squamose (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) * Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi¹, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia Insufficienza midollare, linfadenopatia, eosinofilia Coagulazione intravascolare disseminata Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazione anafilattoide Patologie endocrine Insufficienza surrenale, ipotiroidismo Ipertiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Edema periferico Ipoglicemia, ipokaliemia, iponatremia Disturbi psichiatrici Depressione, allucinazione, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Convulsione, tremore, parestesia, ipertonia³, sonnolenza, sincope, capogiro Edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barre, nistagmo Patologie dell’occhio Compromissione della visione6 Emorragia retinica Disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite Atrofia ottica, opacità corneale Patologie dell’orecchio e del labirinto Ipoacusia, vertigine, tinnito Patologie cardiache Aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia Fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, QT prolungato, tachicardia sopraventricolare, Torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale Patologie vascolari Ipotensione, flebite Tromboflebite, linfangite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sofferenza respiratoria9 Sindrome da sofferenza respiratoria acuta, edema polmonare Patologie gastrointestinali Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea Dispepsia, stipsi, cheilite, gengivite Peritonite, pancreatite, duodenite, glossite, lingua tumefatta, gastroenterite Patologie epatobiliari Prova di funzione epatica anormale Ittero, ittero colestatico, epatite10 Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Dermatite esfoliativa, alopecia, esantema maculo-papulare, prurito, eritema sindrome di Stevens Johnson8, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, eruzione maculare, esantema papuloso, eczema Necrolisi epidermica tossica8, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci Lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale Artrite Periostite* Patologie renali ed urinarie Insufficienza renale acuta, ematuria Necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi Malattia simil-influenzale Esami diagnostici Creatinina ematica aumentata Urea ematica aumentata, ipercolesterolemia
¹ Include neutropenia febbrile e neutropenia.
² Include porpora trombocitopenica immune.
³ Include rigidità nucale e tetania.
4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.
5 Include acatisia e parkinsonismo.
6 Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8.
7 È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post-marketing.
Vedere paragrafo 4.4.
8 Vedere paragrafo 4.4.
9 Include dispnea e dispnea da sforzo.
10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità.
11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della visione Negli studi clinici, i casi di compromissione della visione (compresi vista offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo.
Questi casi di compromissione della visione sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista.
È stato osservato che tali effetti si attenuano con dosi ripetute di voriconazolo.
Le compromissioni della visione sono state generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine.
Le compromissioni della visione possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina.
In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto del voriconazolo sulla funzione della retina, il voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG).
L’ERG misura le correnti elettriche nella retina.
Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando il voriconazolo è stato sospeso.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con il voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci.
La maggior parte dei casi di eruzioni cutanee è stata di intensità da lieve a moderata.
I pazienti hanno sviluppato Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN) (rara), reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con il voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea, dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con Voriconazolo Teva compresse rivestite con film dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare.
Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).
Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo, l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi > 3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato.
Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.
La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si è risolta nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.
Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi.
Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).
Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente infezione fungina invasiva (IFI) certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo.
Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.
Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e < 18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici.
La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole.
Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti.
Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti).
I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare l’eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta.
Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con il voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con il voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1).
Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di voriconazolo nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Voriconazolo Teva compresse rivestite con film non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata.
L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con Voriconazolo Teva compresse rivestite con film.
Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.