VITRAKVI 56CPS 100MG FL
10.426,40 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: LAROTRECTINIB SOLFATO
Data ultimo aggiornamento: 08/09/2024
VITRAKVI in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi che presentino una fusione di geni del Recettore Tirosin-Chinasico Neurotrofico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK), - che abbiano una malattia localmente avanzata, metastatica oppure nel caso in cui la resezione chirurgica possa determinare una severa morbidità, e - che non dispongano di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
VITRAKVI 25 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene larotrectinib solfato equivalente a 25 mg di larotrectinib. VITRAKVI 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene larotrectinib solfato equivalente a 100 mg di larotrectinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Il trattamento con VITRAKVI deve essere iniziato da medici esperti nella somministrazione di terapie antitumorali.
La presenza della fusione genica NTRK in un campione tumorale deve essere confermata con un test convalidato prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI.
Posologia Adulti La dose raccomandata negli adulti è di 100 mg di larotrectinib, due volte al giorno, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.
Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici, la dose viene calcolata in base all’area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA).
La dose raccomandata nei pazienti pediatrici è di 100 mg/m² di larotrectinib, due volte al giorno, con un massimo di 100 mg per dose, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.
Dose saltata In caso di dimenticanza di una dose, il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata.
I pazienti devono assumere la dose successiva all’ora prevista.
Se il paziente vomita dopo aver assunto una dose, non deve assumere un’altra dose di farmaco.
Modifica della dose Per tutte le reazioni avverse di grado 2 può essere appropriato proseguire la somministrazione, ma si raccomanda un attento monitoraggio per garantire che non si verifichi un peggioramento della tossicità.
Per tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 non riferite ad anomalie delle prove di funzionalità epatica: - VITRAKVI deve essere interrotto fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al basale o al grado 1.
In caso di risoluzione entro 4 settimane riprendere il trattamento alla dose corrispondente al livello successivo di modifica della dose.
- VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente se una reazione avversa non si risolve entro 4 settimane.
Le modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1.
Tabella 1.
Modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse
a I pazienti pediatrici che ricevono 25 mg/m² due volte al giorno devono mantenere questa dose anche se durante il trattamento l’area di superficie corporea diventa superiore a 1,0 m².Modifica della dose Pazienti adulti e pediatrici con area di superficie corporea dialmeno 1,0 m² Pazienti pediatrici con area di superficie corporea inferiore a 1,0 m² Prima 75 mg due volte al giorno 75 mg/m² due volte al giorno Seconda 50 mg due volte al giorno 50 mg/m² due volte al giorno Terza 100 mg una volta al giorno 25 mg/m² due volte al giornoa
La dose massima alla terza modifica di dose deve essere di 25 mg/m² due volte al giorno.
VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano VITRAKVI dopo tre modifiche di dose.
Le modifiche di dose raccomandate in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica durante il trattamento con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 2.
Tabella 2: Modifiche di dose e modalità di gestione raccomandate per VITRAKVI in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica
Popolazioni particolari Anziani Non si raccomanda alcun adattamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).Parametri di laboratorio Misure raccomandate ALT e/o AST di grado 2 (>3 volte l’ULN e ≤5 volte l’ULN) - Effettuare valutazioni di laboratorio seriali frequenti dall’osservazione della tossicità di grado 2 fino alla risoluzione, per stabilire se sia necessario interrompere la somministrazione o ridurre la dose ALT e/o AST di grado 3 (>5 volte l’ULN e ≤20 volte l’ULN) oppure ALT e/o AST di grado 4 (>20 volte l’ULN), con bilirubina <2 volte l’ULN - Sospendere il trattamento fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al basale.
Monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o ritorno al basale.
Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa non si risolve.- Se la reazione avversa si risolve, riprendere alla dose corrispondente al livello successivo di modifica della dose.
Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio.- Interrompere definitivamente il trattamento in caso di comparsa di aumento di ALT e/o AST di grado 4 dopo la ripresa del trattamento. ALT e/o AST ≥3 volte l’ULN con bilirubina ≥2 volte l’ULN - Sospendere il trattamento e monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o al ritorno al basale. - Valutare l’interruzione definitiva del trattamento. - Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio. - In caso di ripresa del trattamento, iniziare alla dose immediatamente inferiore.
Monitorare frequentemente la funzionalità epatica quando il trattamento viene ripreso.- Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa si ripresenta dopo la ripresa del trattamento. ALT = alanina aminotransferasi.
AST = aspartato aminotransferasi.
ULN = limite superiore della norma.
Compromissione epatica La dose iniziale di VITRAKVI deve essere ridotta del 50% nei pazienti con compromissione epatica da moderata (Child-Pugh B) a severa (Child-Pugh C).
Non è raccomandato alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 Se è necessaria la co - somministrazione con un potente inibitore di CYP3A4, la dose di VITRAKVI deve essere ridotta del 50%.
Dopo che il trattamento con l’inibitore è stato interrotto per un periodo pari a 3-5 emivite di eliminazione, la somministrazione di VITRAKVI deve essere ripresa alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con l’inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione VITRAKVI è per uso orale.
VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula o soluzione orale; le formulazioni hanno biodisponibilità orale equivalente e possono essere usate in modo intercambiabile.
Informare il paziente di deglutire la capsula intera con un bicchiere d’acqua.
A causa del suo gusto amaro, la capsula non deve essere aperta, masticata o frantumata.
Le capsule possono essere assunte indipendentemente dai pasti, ma non devono essere assunte con pompelmo o succo di pompelmo. Avvertenze e precauzioni
- Efficacia nei diversi tipi di tumore Il beneficio di VITRAKVI è stato stabilito attraverso studi clinici a braccio singolo che comprendono un campione relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentano fusioni geniche NTRK.
Gli effetti favorevoli di VITRAKVI sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore.
L'effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1).
Per questi motivi, VITRAKVI deve essere utilizzato solo in assenza di opzioni terapeutiche per le quali sia stato stabilito un beneficio clinico, o quando tali opzioni terapeutiche siano esaurite (ovvero in assenza di opzioni terapeutiche soddisfacenti).
Reazioni neurologiche Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state segnalate reazioni neurologiche quali capogiro, alterazione dell’andatura e parestesia (vedere paragrafo 4.8).
La maggior parte delle reazioni neurologiche sono insorte entro i primi tre mesi di trattamento.
A seconda della severità e della persistenza dei sintomi occorre valutare la sospensione, la riduzione o l’interruzione della somministrazione di VITRAKVI (vedere paragrafo 4.2).
Epatotossicità Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica, fra cui aumenti di ALT, AST, fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8).
La maggior parte degli aumenti di ALT e AST si è verificata entro 3 mesi dall’inizio del trattamento.
Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento della bilirubina ≥2 volte l’ULN in pazienti adulti.
Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi epatiche, sospendere, modificare la dose o interrompere definitivamente il trattamento con VITRAKVI a seconda della severità (vedere paragrafo 4.2).
La funzionalità epatica deve essere monitorata, incluse ALT, AST, ALP e bilirubina, prima della prima dose, successivamente una volta ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento, poi mensilmente nei 6 mesi di trattamento successivi, quindi a intervalli periodici durante il trattamento.
Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi, è necessario ripetere il monitoraggio con maggiore frequenza (vedere paragrafo 4.2).
Co-somministrazione con induttori di CYP3A4/P-gp La co-somministrazione di potenti o moderati induttori di CYP3A4/P-gp e VITRAKVI deve essere evitata a causa di un rischio di esposizione ridotta (vedere paragrafo 4.5).
Contraccezione nelle donne e negli uomini Le donne in età fertile devono adottare delle misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).
Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare delle misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Interazioni
- Effetti di altre sostanze su larotrectinib Effetto degli inibitori di CYP3A, P-gp e BCRP su larotrectinib Larotrectinib è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A, della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati inibitori di CYP3A e inibitori di P-gp e BCRP (ad es.
atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo o pompelmo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib (vedere paragrafo 4.2).
I dati clinici in soggetti adulti sani mostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con itraconazolo (un potente inibitore di CYP3A e inibitore di P-gp e BCRP) 200 mg una volta al giorno per 7 giorni ha provocato un aumento della Cmax e dell’AUC di larotrectinib rispettivamente di 2,8 volte e di 4,3 volte.
I dati clinici in soggetti adulti sani mostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con una singola dose di 600 mg di rifampicina (un inibitore di P-gp e BCRP) ha provocato un aumento della Cmax e dell’AUC di larotrectinib, rispettivamente, di 1,8 volte e di 1,7 volte.
Effetti degli induttori di CYP3A e P-gp su larotrectinib La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati induttori di CYP3A e potenti induttori di P-gp (ad es.
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina o Erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
I dati clinici in soggetti adulti sani dimostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con rifampicina (un potente induttore di CYP3A e di P-gp) 600 mg una volta al giorno per 11 giorni ha provocato una riduzione della Cmax e dell’AUC di larotrectinib, rispettivamente, del 71% e del 81%.
Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di un induttore moderato, ma si prevede una diminuzione dell'esposizione di larotrectinib.
Effetti di larotrectinib su altre sostanze Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP3A I dati clinici in soggetti adulti sani dimostrano che la co-somministrazione di VITRAKVI (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha provocato un aumento di 1,7 volte della Cmax e dell’AUC di midazolam orale in confronto al solo midazolam, suggerendo che larotrectinib sia un debole inibitore di CYP3A.
Procedere con cautela in caso di uso concomitante di substrati di CYP3A con intervallo terapeutico ristretto (ad es.
alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus o tacrolimus) nei pazienti che assumono VITRAKVI.
Se nei pazienti che assumono VITRAKVI è richiesto l’uso concomitante di questi substrati di CYP3A con intervallo terapeutico ristretto, può essere necessario ridurre la dose dei substrati di CYP3A a causa delle reazioni avverse.Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP2B6 Gli studi in vitro dimostrano che larotrectinib induce CYP2B6.
La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2B6 (ad es.
bupropione, efavirenz) può ridurne l’esposizione.
Effetti di larotrectinib su altri substrati di trasportatori Gli studi in vitro dimostrano che larotrectinib è un inibitore di OATP1B1.
Non sono stati condotti studi clinici per valutare le interazioni con i substrati di OATP1B1.
Non si può quindi escludere che la co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di OATP1B1 (ad es.: valsartan, statine) possa aumentarne l’esposizione.
Effetti di larotrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR Studi in vitro indicano che larotrectinib è un debole induttore degli enzimi regolati da PXR (ad es.: la famiglia CYP2C e UGT).
La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (ad es.: repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre la loro esposizione.
Contraccettivi ormonali Attualmente non è noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica.
Pertanto, informare le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di adottare anche un metodo barriera. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco più comuni (≥20%) di VITRAKVI in ordine di frequenza decrescente sono state: ALT aumentate (35%), AST aumentate (32%), vomito (29%), anemia (28%), stipsi (27%), diarrea (26%), nausea (23%), stanchezza (22%) e capogiro (20%).
La maggior parte delle reazioni avverse era di grado 2 o 3.
Il grado 4 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse: conta dei neutrofili diminuita (2%), ALT aumentate (1%), AST aumentate, conta dei leucociti diminuita, conta delle piastrine diminuita, debolezza muscolare e fosfatasi alcalina ematica aumentata (ciascuna <1%).
Il grado 3 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse: anemia (6%), aumento di peso (4%), diarrea (3%), alterazione dell’andatura e vomito (ciascuna 1%) e stanchezza, capogiro, parestesia, nausea, mialgia e stipsi (ciascuna <1%).
L’interruzione permanente del trattamento con VITRAKVI per la comparsa di reazioni avverse si è verificata nel 2% dei pazienti (2 casi ciascuno di conta dei neutrofili diminuita, ALT aumentate e AST aumentate, 1 caso ciascuno di alterazione dell’andatura e debolezza muscolare).
La maggior parte delle reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose si è verificata nei primi tre mesi di trattamento.
Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di VITRAKVI è stata valutata in 361 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK che hanno partecipato ad uno dei tre studi clinici in corso: gli Studi 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3 (“SCOUT”) e dopo l’immissione in commercio.
La popolazione valutabile ai fini della sicurezza comprendeva pazienti con un’età mediana di 39,0 anni (intervallo: 0; 90) il 37% dei quali era costituito da pazienti pediatrici.
La mediana del periodo di trattamento per la popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza (n=361) è stata di 13,1 mesi (intervallo: 0,1; 76,4).
Le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti trattati (n=361) con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 3 e nella Tabella 4.
Le reazioni avverse al farmaco sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi.
Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3.
Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza, n=361) e dopo l’immissione in commercio
a Sono state segnalate reazioni di grado 4.Classificazione per sistemi e organi Frequenza Tutti i gradi Gradi 3 e 4 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia, Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia), Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Anemia, Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia)a, Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia)a, b Non comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia)a, b Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Comune Alterazione dell’andatura, Parestesia Alterazione dell’andatura Non comune Capogiro, Parestesia Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea, Stipsi, Vomito, Diarrea Comune Disgeusiac Diarrea Non comune Vomito, Nausea, Stipsi Patologie epatobiliari Non nota Danno epaticod Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia Comune Debolezza muscolare Non comune Mialgia, Debolezza muscolarea, b Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Non comune Stanchezza Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate, Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate, Aumento di peso (Aumento di peso anomalo) Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate a, Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate a, Aumento di peso (Aumento di peso anomalo) Non comune Fosfatasi alcalina ematica aumentataa, b
b La frequenza per ogni grado era inferiore a <1%.c La RAF disgeusia include i termini preferiti “disgeusia” e “disturbo del gusto”.
d Include casi con ALT/AST ≥3 volte l’ULN e bilirubina ≥2 volte l’ULN.
Tabella 4.
Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti pediatrici affetti da tumore positivo per fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (n=135); tutti i gradi
a Neonati/bambini piccoli (da 28 giorni a 23 mesi): sono state segnalate 5 reazioni di grado 4 riguardanti la conta dei neutrofili diminuita (neutropenia) e 2 di fosfatasi alcalina ematica aumentata.Classificazione per sistemi e organi Frequenza Neonati e bambini piccoli (n=43) a Bambini (n=67) b Adolescenti (n=25) c Pazienti pediatrici (n=135) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia, Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia), Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia), Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Anemia, Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia), Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Anemia, Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia), Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Anemia, Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia), Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia), Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Comune Capogiro Capogiro, Parestesia, Alterazione dell’andatura Parestesia, Alterazione dell’andatura Capogiro, Parestesia, Alterazione dell’andatura Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea, Stipsi, Vomito, Diarrea Nausea, Stipsi, Vomito, Diarrea Nausea, Stipsi, Vomito, Diarrea Nausea, Stipsi, Vomito, Diarrea Comune Disgeusia Disgeusia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia Mialgia Mialgia Comune Debolezza muscolare Debolezza muscolare Debolezza muscolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Stanchezza Stanchezza Stanchezza Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate, Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate, Aumento di peso (Aumento di peso anomalo), Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate, Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate, Aumento di peso (Aumento di peso anomalo), Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate, Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate, Aumento di peso (Aumento di peso anomalo), Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate, Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate, Aumento di peso (Aumento di peso anomalo), Fosfatasi alcalina ematica aumentata
Le reazioni di grado 3 comprendevano 11 casi di conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di ALT aumentate, 3 casi ciascuno di anemia e aumento di peso (aumento di peso anomalo), 2 casi ciascuno di fosfatasi alcalina ematica aumentata, diarrea e vomito e 1 caso di ALT aumentate.
b Bambini (da 2 a 11 anni): è stato segnalato 1 caso di conta dei leucociti diminuita di grado 4.
8 casi di grado 3 sono stati segnalati per conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 2 casi ciascuno di anemia, diarrea e vomito e 1 caso ciascuno è stato segnalato per ALT aumentate, AST aumentate, alterazione dell’andatura, aumento di peso (aumento di peso anomalo), parestesia e mialgia.
c Adolescenti (da 12 a <18 anni): non sono state segnalate reazioni di grado 4.
Sono state segnalate reazioni di grado 3, con 1 caso ciascuno di ALT aumentate, AST aumentate, stanchezza, alterazione dell’andatura e debolezza muscolare.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni neurologiche Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=361), il massimo grado osservato per le reazioni avverse neurologiche è stato il grado 3 o 4, riscontrato in 10 pazienti (3%) e comprendeva alterazione dell’andatura (4 pazienti, 1%), capogiro (3 pazienti, <1%) e parestesia (3 pazienti, <1%).
L’incidenza complessiva è stata del 20% per capogiro, del 6% per la parestesia e del 5% per l’alterazione dell’andatura.
Le reazioni neurologiche che hanno portato a una modifica della dose o all’interruzione del trattamento comprendevano capogiro (1%), alterazione dell’andatura (<1%) e parestesia (<1%).
Un paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’alterazione dell’andatura di grado 3.
In tutti i casi, tranne uno, i pazienti nei quali si è osservata una evidente attività antitumorale e per i quali si è resa necessaria una riduzione della dose, hanno potuto proseguire il trattamento con una dose e/o uno schema di somministrazione ridotto (vedere paragrafo 4.4).
Epatotossicità Nei pazienti trattati con VITRAKVI sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica, fra cui ALT, AST, ALP e bilirubina.
Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=361), il massimo grado osservato di aumento delle transaminasi è stato un aumento di ALT di grado 4 in 7 pazienti (2%) e un aumento di AST in 4 pazienti (1%).
Aumenti di ALT e AST di grado 3 sono stati osservati, rispettivamente, in 25 (7%) e 22 (6%) pazienti.
La maggior parte degli aumenti di grado 3 si è manifestata temporaneamente nei primi tre mesi di trattamento ed è regredita al grado 1 entro i mesi 3-4.
Aumenti di ALT e AST di grado 2 sono stati osservati, rispettivamente, in 35 (10%) e 32 (9%) pazienti; aumenti di ALT e AST di grado 1 sono stati osservati, rispettivamente, in 173 (48%) e 177 (49%) pazienti.
Aumenti di ALT e AST tali da indurre un aggiustamento posologico o un’interruzione del trattamento si sono verificati, rispettivamente, in 24 (7%) pazienti e 21 (6%) pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Due pazienti hanno interrotto definitivamente la somministrazione del farmaco, 1 dei quali a causa di aumenti di ALT di grado 3 e 4 e di AST di grado 3.
Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento della bilirubina ≥2 volte l’ULN in pazienti adulti.
In alcuni casi, il trattamento con VITRAKVI è stato sospeso e successivamente ripreso a dose ridotta, mentre in altri casi il trattamento è stato interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.4).
Ulteriori informazioni per popolazioni particolari Pazienti pediatrici Dei 361 pazienti trattati con VITRAKVI, 135 (37%) pazienti erano di età compresa tra la nascita e < 18 anni (n=13 dalla nascita a < 3 mesi, n=4 ≥ 3 mesi a < 6 mesi, n=17 ≥ 6 mesi a < 12 mesi, n=9 ≥ 12 mesi a < 2 anni, n=31 ≥ 2 anni a < 6 anni, n=36 ≥ 6 anni a < 12 anni, n=25 ≥ 12 anni a < 18 anni).
La maggior parte delle reazioni avverse ha avuto una severità di grado 1 o 2 e si è risolta senza modifiche della dose o interruzione di VITRAKVI.
Le reazioni avverse con severità di grado 3 o 4 sono state generalmente osservate più frequentemente nei pazienti di età < 6 anni.
Sono state riportate nel 69% dei pazienti di età compresa tra la nascita e < 3 mesi e nel 44% dei pazienti da ≥ 3 mesi a < 6 anni.
È stato segnalato che la diminuzione della conta dei neutrofili ha portato all'interruzione del farmaco in studio, alla modifica della dose ed all'interruzione della dose.
Anziani Dei 361 pazienti della popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza che hanno ricevuto VITRAKVI, 69 (19%) pazienti erano di età pari o superiore a 65 anni e 22 (6%) pazienti erano di età pari o superiore a 75 anni.
Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani (≥65 anni) è coerente con quello osservato nei pazienti più giovani.
Le reazioni avverse come capogiro (30% vs.
28% in tutti gli adulti), anemia (35% versus 27% in tutti gli adulti), diarrea (25% vs.
22% in tutti gli adulti), debolezza muscolare (13% versus 10% in tutti gli adulti), conta delle piastrine diminuita (12% vs.
6% in tutti gli adulti), alterazione dell’andatura (9% vs.
5% in tutti gli adulti) e disgeusia (9% vs. 6% in tutti gli adulti) erano più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne Sulla base del suo meccanismo d’azione, quando larotrectinib viene somministrato a donne in gravidanza non può essere escluso il rischio di danni fetali.
Effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI.
Informare le donne potenzialmente fertili di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose.
Poiché non è attualmente noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, informare le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di adottare anche un metodo barriera.
Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare delle misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose.
Gravidanza I dati relativi all’uso di larotrectinib in donne in gravidanza non esistono.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di VITRAKVI durante la gravidanza.
Allattamento Non è noto se larotrectinib/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con VITRAKVI e nei 3 giorni successivi all’ultima dose.Fertilità Non esistono dati clinici sugli effetti di larotrectinib sulla fertilità.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute non sono stati osservati effetti rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.