VFEND INF EV FL 200MG
185,52 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: VORICONAZOLO
Data ultimo aggiornamento: 01/10/2006
VFEND è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi: Trattamento dell’aspergillosi invasiva. Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici. Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei). Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. VFEND deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso. Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).
Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo. Dopo ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione. Eccipienti con effetti noti: Ogni flaconcino contiene 221 mg di sodio. Ogni flaconcino contiene 3.200 mg di ciclodestrina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di S.
Giovanni perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani.
Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).
Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).
Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante di voriconazolo con naloxegol, un substrato del CYP3A4, perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di naloxegol può aggravare i sintomi da astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante di voriconazolo con tolvaptan perché i potenti inibitori del CYP3A4 come voriconazolo aumentano significativamente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante di voriconazolo con lurasidone perché aumenti significativi dell’esposizione a lurasidone possono causare reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con venetoclax all'inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax poiché è probabile che voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax e aumenti il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.5). Posologia
- Posologia Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.).
Si raccomanda di somministrare VFEND ad una velocità massima di infusione di 3 mg/kg/hr nell’arco di 1-3 ore.
VFEND è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg e in polvere per sospensione orale da 40 mg/ml.
Trattamento Adulti La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di VFEND per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state.
Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.
Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:
* Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente.Endovena Orale Pazienti di peso pari a 40 kg ed oltre* Pazienti di peso inferiore ai 40 kg* Dose da carico (prime 24 ore) 6 mg/kg ogni 12 ore 400 mg ogni 12 ore 200 mg ogni 12 ore Dose di mantenimento(dopo le prime 24 ore) 4 mg/kg due volte/die 200 mg due volte/die 100 mg due volte/die
Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio /rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Aggiustamento della dose (adulti) Se il paziente non tollera il trattamento per via endovenosa alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose dovrà essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.
Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale.
Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.
Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, si dovrà ridurre la dose per via orale di 50 mg alla volta fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per pazienti di peso inferiore ai 40 kg).
Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.
Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg) Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.
Il regime posologico raccomandato è il seguente:
Nota: Basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.Endovena Orale Dose da carico (prime 24 ore) 9 mg/kg ogni 12 ore Non raccomandata Dose di mantenimento(dopo le prime 24 ore) 8 mg/kg due volte/die 9 mg/kg due volte/die (la dose massima è di 350 mg due volte/die)
Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico.
Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.
Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo) Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.
Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]). Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta.
Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta.
L'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Profilassi negli adulti e nei bambini La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni.
La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione.
Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l'ospite) (vedere paragrafo 5.1).
Dose Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'età.
Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.
Durata della profilassi La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici.
Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi.
Aggiustamento della dose Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia.
Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa a 5 mg/kg due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno.
Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale In pazienti con disfunzione renale da moderata a severa (clearance della creatinina < 50 ml/min), si verifica un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD).
In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio-beneficio per il paziente giustifichi l’uso del voriconazolo per via endovenosa.
I livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisognerà valutare la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2).
Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min.
Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.
L’eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD) viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 55 ml/min.
Compromissione epatica In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).
L’impiego di voriconazolo in pazienti con severa cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.
Esistono dati limitati sulla sicurezza di VFEND in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).
L’impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica severa solo se i benefici superano i potenziali rischi.
I pazienti con compromissione epatica severa devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di VFEND nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione VFEND deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa.
Non deve essere somministrato in bolo. Avvertenze e precauzioni
- Ipersensibilità Si raccomanda cautela quando VFEND viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).
Durata del trattamento La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).
Apparato cardiovascolare Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc.
Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc.
• Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.
• Bradicardia sinusale.
• Aritmia sintomatica pre-esistente.
• Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc.
Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.).
È stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale.
Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).
Reazioni correlate all’infusione endovenosa Le reazioni collegate all’infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo.
In base alla severità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Epatotossicità Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso).
Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche).
Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio.
I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica Nei pazienti in trattamento con VFEND occorre monitorare attentamente la tossicità epatica.
La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con VFEND, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento.
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.
Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, VFEND deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso prolungato.
Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.
Gravi reazioni avverse dermatologiche • Fototossicità Inoltre VFEND è stato associato a fototossicità comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria.
C’è un potenziale aumento del rischio di reazioni cutanee/tossicità cutanea con l’uso concomitante di agenti fotosensibilizzanti (per esempio metotrexato, ecc).
Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con VFEND e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF).
• Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) Il carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche.
Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di VFEND e l'uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere indirizzato ad un dermatologo.
Tuttavia, se si prosegue il trattamento con VFEND, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose.
Si deve sospendere VFEND qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapia a lungo termine).
• Reazioni avverse cutanee gravi Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state riportate con l’uso di voriconazolo.
Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rash) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di VFEND deve essere interrotta.
Eventi surrenalici Casi reversibili di insufficienza surrenalica sono stati riportati in pazienti in trattamento con azoli, tra cui voriconazolo.
Insufficienza surrenalica è stata riportata in pazienti in trattamento con azoli con o senza corticosteroidi.
In pazienti in trattamento con azoli senza corticosteroidi, l’insufficienza surrenalica è correlata all’inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli.
Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l’inibizione del loro metabolismo del CYP3A4 associata a voriconazolo può portare a un eccesso di corticosteroidi e a soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Sindrome di Cushing con e senza conseguente insufficienza surrenalica è stata riportata anche in pazienti in trattamento con voriconazolo in concomitanza con corticosteroidi.
I pazienti in terapia a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per inalazione, ad es.
budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per escludere una disfunzione della corteccia surrenale sia durante la terapia sia quando il voriconazolo viene sospeso (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppano segni e sintomi di sindrome di Cushing o di insufficienza surrenalica.
Terapia a lungo termine Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a VFEND (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con VFEND (vedere paragrafo 4.8).
La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati.
Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di VFEND dopo consulto multidisciplinare (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse renali La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in severe condizioni in trattamento con VFEND.
È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale.
Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.
Monitoraggio della funzione pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con VFEND.
In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni.
Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8).
La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti.
La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età.
In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.
• Gravi reazioni avverse dermatologiche (incluso il CCS) Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica.
In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione.
Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia.
Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee severe tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi.
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina.
L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).
Glasdegib (substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di glasdegib e il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5).
Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG.
Inibitori della tirosin chinasi (substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo con gli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4 si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della tirosin chinasi e il rischio di reazioni avverse.
Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda una riduzione del dosaggio dell’inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.5).
Rifabutina (induttore potente del CYP450) Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite).
L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus.
Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).
Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc.
Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).
Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Poiché l’emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanile è risultato in un aumento dell’AUC media 0-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).
Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo.
In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).
Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani.
Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto.
Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti Sodio Questo medicinale contiene 221 mg di sodio per flaconcino, equivalente all’11% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 mg di sodio per un adulto.
Ciclodestrine La polvere per soluzione per infusione contiene ciclodestrine (3.200 mg di ciclodestrine in ogni flaconcino, equivalente a 160 mg/ml quando ricostituita in 20 ml, vedere paragrafi 2 e 6.1), che possono influenzare le proprietà (come la tossicità) del principio attivo e di altri medicinali.
Gli aspetti legati alla sicurezza delle ciclodestrine sono stati considerati durante lo sviluppo e la valutazione della sicurezza del medicinale.
Poiché le ciclodestrine sono escrete per via renale, nei pazienti con disfunzione renale da moderata a grave può verificarsi un accumulo di ciclodestrina. Interazioni
- Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività.
Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450, in particolare per le sostanze metabolizzate dal CYP3A4 poiché il voriconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 sebbene l'aumento dell'AUC dipenda dal substrato (vedere la tabella seguente).
Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state.
Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc.
La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).
Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”).
La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.
L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca.
I parametri AUCt, AUCt and AUC0 -∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.
Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.Medicinale [Meccanismo di interazione] Interazione Variazione della media geometrica (%) Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina e ivabradina [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Efavirenz (un inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* Efavirenz Cmax ↑ 38% L’uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg QD è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Efavirenz AUCt ↑ 44% Voriconazolo Cmax ↓ 61% Voriconazolo AUCt ↓ 77% Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID* Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD.
Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCt ↑ 17% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 23% Voriconazolo AUCt ↓ 7% Alcaloidi della segale cornuta (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Lurasidone [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Naloxegol [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di naloxegol. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Rifabutina [induttore potente del CYP450] L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superano i rischi.
La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite).300 mg QD Voriconazolo Cmax ↓ 69% Voriconazolo AUCt ↓ 78% 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* Rispetto a voriconazole 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↓ 4% Voriconazolo AUCt ↓ 32% 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Rifabutina Cmax ↑ 195% Rifabutina AUCt ↑ 331% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 104% Voriconazolo AUCt ↑ 87% Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450] Voriconazolo Cmax ↓ 93% Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Voriconazolo AUCt ↓ 96% Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Dose alta (400 mg BID) Ritonavir Cmax e AUCt ↔ La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo Cmax ↓ 66% Voriconazolo AUCt ↓ 82% Dose bassa (100 mg BID)* Ritonavir Cmax ↓ 25% La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo. Ritonavir AUCt ↓13% Voriconazolo Cmax ↓ 24% Voriconazolo AUCt ↓ 39% Erba di S.
Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P-gp]300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg) In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0 -∞ ↓ 59% Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Tolvaptan [substrato del CYP3A] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche del tolvaptan. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Venetoclax [substrato del CYP3A] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax. La somministrazione concomitante di voriconazolo è controindicata all’inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax (vedere paragrafo 4.3).
La riduzione della dose di venetoclax è richiesta come indicato nelle informazioni sulla prescrizione di venetoclax durante il dosaggio giornaliero costante; si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità.Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4] Voriconazolo Cmax ↑ 57% Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto.
Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo.Voriconazolo AUCt ↑ 79% Fluconazolo Cmax ND Fluconazolo AUCt ND Fenitoina [substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450] 300 mg QD Voriconazolo Cmax ↓ 49% L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.Voriconazolo AUCt ↓ 69% 300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Fenitoina Cmax ↑ 67% La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Fenitoina AUCt ↑ 81% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 34% Voriconazolo AUCt ↑ 39% Letermovir [induttore del CYP2C9 e del CYP2C19] Voriconazolo Cmax ↓ 39% Se la somministrazione concomitante di voriconazolo e letermovir non può essere evitata, è necessario monitorare la perdita di efficacia di voriconazolo. Voriconazolo AUC0-12 ↓ 44% Voriconazolo C12 ↓ 51% Flucloxacillina [induttore del CYP450] Sono state riferite concentrazioni plasmatiche di voriconazolo significativamente ridotte. Se la somministrazione concomitante di voriconazolo con flucloxacillina non può essere evitata, monitorare la potenziale perdita di efficacia di voriconazolo (per esempio mediante monitoraggio terapeutico del medicinale); può essere necessario aumentare la dose di voriconazolo. Glasdegib [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di glasdegib e del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc. Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della tirosin chinasi (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substrati del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4. Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomandano una riduzione del dosaggio dell’inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza. Altri anticoagulanti cumarinici orali (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina. Ivacaftor [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ivacaftor, con conseguente rischio di aumento delle reazioni avverse. Una riduzione della dose di ivacaftor è raccomandata. Benzodiazepine [substrati del CYP3A4] Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata. Midazolam (0,05 mg/kg in dose singola e.v.) In uno studio indipendente pubblicato, Midazolam AUC0 -∞ ↑ 3,7 volte Midazolam (7,5 mg in dose singola orale) In uno studio indipendente pubblicato, Midazolam Cmax ↑ 3,8 volte Midazolam AUC0 -∞ ↑ 10,3 volte Altre benzodiazepine (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: triazolam, alprazolam) Sebbene tale interazione non sia stata studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato. Immunosoppressori [substrati del CYP3A4] Sirolimus (2 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte Sirolimus AUC0 -∞ ↑ 11 volte Everolimus [anche substrato della P-gp] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché si ritiene che il voriconazolo possa aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) Ciclosporina Cmax ↑ 13% Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa.
L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.Ciclosporina AUCt ↑ 70% Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) Tacrolimus Cmax ↑ 117% Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso.
L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.Tacrolimus AUCt ↑ 221% Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone (10 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es., idrocodone) deve essere presa in considerazione.
Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario.Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte Ossicodone AUC0 -∞ ↑ 3,6 volte Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4] R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc.
Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.R-metadone (attivo) AUCt ↑ 47% S-metadone Cmax ↑ 65% S-metadone AUCt ↑ 103% Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] Ibuprofene (400 mg in dose singola) S-Ibuprofene Cmax ↑ 20% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS.
Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.S-Ibuprofene AUC0 -∞ ↑ 100% Diclofenac (50 mg in dose singola) Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac AUC0 -∞ ↑ 78% Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] Omeprazolo Cmax ↑ 116% Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Omeprazolo AUCt ↑ 280% Voriconazolo Cmax ↑ 15% Voriconazolo AUCt ↑ 41% Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo. Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo. Etinilestradiolo AUCt ↑ 61% Noretisterone Cmax ↑ 15% Noretisterone AUCt ↑ 53% Voriconazolo Cmax ↑ 14% Voriconazolo AUCt ↑ 46% Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4] Alfentanile (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanile AUC0 -∞ ↑ 6 volte La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile) deve essere presa in considerazione.
Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.Fentanile (5 mg/kg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, Fentanile AUC0 -∞ ↑ 1,34 volte Statine (per es., lovastatina) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi. Se la somministrazione concomitante di voriconazolo e statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere evitata, si deve considerare una riduzione della dose della statina. Sulfaniluree (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree e causare ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.
Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.Alcaloidi della Vinca (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: vincristina and vinblastina) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità. Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca. Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4] Interazioni non studiate clinicamente.
Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose. Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] Interazioni non studiate clinicamente.
Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI.
I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose. Tretinoina [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare le concentrazioni di tretinoina e il rischio di reazioni avverse (pseudotumor cerebri, ipercalcemia). Nel corso del trattamento con voriconazolo e dopo la sua interruzione, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di tretinoina. Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico] Voriconazolo Cmax ↑ 18% Nessun aggiustamento della dose. Voriconazolo AUCt ↑ 23% Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P-gp] Digossina Cmax ↔ Nessun aggiustamento della dose. Digossina AUCt ↔ Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Nessun aggiustamento della dose. Indinavir AUCt ↔ Voriconazolo Cmax ↔ Voriconazolo AUCt ↔ Antibiotici macrolidi Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4] Voriconazolo Cmax and AUCt ↔ Nessun aggiustamento della dose. Azitromicina (500 mg QD) Voriconazolo Cmax and AUCt ↔ L’effetto di voriconazolo sia sull’azitromicina che sull’eritromicina non è noto. Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP-glucoronil transferasi] Acido micofenolico Cmax ↔ Nessun aggiustamento della dose. Acido micofenolico AUCt ↔ Corticosteroidi Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] Prednisolone Cmax ↑↑ 11% Nessun aggiustamento della dose.
I pazienti in terapia a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per inalazione, ad es.
budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per escludere una disfunzione della corteccia surrenale sia durante la terapia sia quando il voriconazolo viene sospeso (vedere paragrafo 4.4).Prednisolone AUC0 -∞ ↑ 34% Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico] Voriconazolo Cmax and AUCt ↔ Nessun aggiustamento della dose. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi.
Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti con infezione da HIV, candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.
Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale.
Le reazioni avverse sono state generalmente di severità lieve-moderata.
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.
Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica.
Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune ≥1/10), Comune ≥1/100, <1/10), Non comune ≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro <1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:
*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post-marketing.Classificazion e per sistemi e organi Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000) Non nota (la frequenzanon puòesseredefinita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni sinusite colite pseudomembranosa Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) carcinoma a cellule squamose (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen)*,** Patologie del sistema emolinfopoieti co agranulocitosi¹, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia coagulazione intravasale disseminata Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità reazione anafilattoide Patologie endocrine insufficienza surrenalica, ipotiroidismo ipertiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione edema periferico ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia Disturbi psichiatrici depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale Patologie del sistema nervoso cefalea convulsioni, sincope, tremore, ipertonia³, parestesia, sonnolenza, capogiri Edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia encefalopatia epatica, sindrome di GuillainBarré, nistagmo Patologie dell'occhio compromission e della vista6 emorragia retinica disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite atrofia ottica, opacità della cornea Patologie dell'orecchio e del labirinto ipoacusia, vertigini, tinnito Patologie cardiache aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, QT dell'elettrocardiogra mma prolungato, tachicardia sopraventricolare torsioni di punta, blocco atrioventricola re completo, blocco di branca, ritmo nodale Patologie vascolari ipotensione, flebite tromboflebite, linfangite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche distress respiratorio9 sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare Patologie gastrointestina li diarrea, vomito, dolore addominale, nausea cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite Patologie epatobiliari test di funzionalità epatica anormale ittero, ittero colestatico, epatite10 insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo rash dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculopapulare, prurito, eritema, fototossicità** sindrome di Stevens-Johnson8, porpora, orticaria, dermatite allergica, rash papulare, rash maculare, eczema necrolisi epidermica tossica8, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini* Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo dolore alla schiena Artrite, periostite*,** Patologie renali e urinarie insufficienza renale acuta, ematuria necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one piressia dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi Reazione in sede di infusione, malattia simil-influenzale Esami diagnostici creatinina ematica aumentata urea ematica aumentata, ipercolesterolemia
**La frequenza è basata su uno studio osservazionale con dati di real world ottenuti da fonti secondarie di dati in Svezia.
1 Include neutropenia febbrile e neutropenia.
² Include porpora trombicitopenica immune.
³ Include rigidità nucale e tetania.
4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.
5 Include acatisia e parkinsonismo.
6 Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8.
7 È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post-marketing.
Vedere paragrafo 4.4.
8 Vedere paragrafo 4.4.
9 Include dispnea e dispnea da sforzo.
10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità.
11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Compromissione della vista Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo.
Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista.
È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo.
La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine.
La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.
Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina.
In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG).
L’ERG misura le correnti elettriche nella retina.
Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci.
La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata.
I pazienti hanno sviluppato Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN) (rara), reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con VFEND (vedere paragrafo 4.4).
Se un paziente sviluppa un rash cutaneo, dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con VFEND dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare.
Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) in pazienti trattati con VFEND per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).
Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 xULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato.
Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.
La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.
Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi.
Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).
Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo.
Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.
Reazioni correlate all’infusione endovenosa Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi incluse arrossamento cutaneo, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, senso di debolezza, nausea, prurito e rash.
I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4.).
Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e < 18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici.
La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole.
Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti.
Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti).
I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta.
Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1).
Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di VFEND in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
VFEND non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata.
L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con VFEND.
Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Il flaconcino non ricostituito non richiede alcuna particolare temperatura di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.