TYSABRI SC 2SIR 1ML 150MG/ML

2.681,09 €

Prezzo indicativo

• ATC: L04AG03
• Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 20/07/2023

Tysabri è indicato come monoterapia disease-modifying negli adulti con sclerosi multipla recidivanteremittente (SMRR) ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti: • pazienti con un'elevata attività della malattia nonostante un ciclo terapeutico completo e adeguato con almeno una terapia disease-modifying (DMT) (per le eccezioni e le informazioni riguardo ai periodi di washout vedere paragrafi 4.4 e 5.1), oppure • pazienti con SMRR severa ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni captanti Gadolinio alla risonanza magnetica (RM) cerebrale o un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM effettuata di recente.
Ogni mL contiene 150 mg di natalizumab. Natalizumab è un anticorpo ricombinante umanizzato anti-α4-integrina prodotto in una linea cellulare murina mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML); I pazienti che presentano un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, fra cui i pazienti immunocompromessi (inclusi quelli trattati con terapie immunosoppressive concomitanti o quelli immunocompromessi da terapie precedenti, vedere paragrafi 4.4 e 4.8); Associazione con altre terapie che modificano la malattia (Disease-modifying therapies, DMT); Tumori maligni in fase attiva diagnosticati ad eccezione dei pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato costantemente da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle malattie neurologiche, con disponibilità di un accesso tempestivo alla risonanza magnetica (RM).
La somministrazione deve essere eseguita da un operatore sanitario e i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi precoci di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
Ai pazienti trattati con questo medicinale deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente e devono essere fornite informazioni circa i rischi del medicinale (vedere anche il foglio illustrativo).
Dopo 2 anni di trattamento i pazienti devono essere informati di nuovo circa i rischi, in particolare, circa l’aumento del rischio di PML, e sia i pazienti che coloro che li assistono devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi precoci di PML.
Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di ipersensibilità e l'accesso alla RM.
Sono disponibili dati limitati sull’uso della formulazione sottocutanea nella popolazione dei pazienti naïve al trattamento con Tysabri (vedere paragrafo 4.4).
Alcuni pazienti possono essere stati esposti a medicinali immunosoppressori (es.
mitoxantrone, ciclofosfamide, azatioprina).
Tali medicinali possono causare una prolungata immunosoppressione, anche dopo la sospensione della loro somministrazione.
Quindi, prima di iniziare la terapia (vedere paragrafo 4.4), il medico deve accertarsi che tali pazienti non siano immunocompromessi.
Posologia La dose raccomandata per la somministrazione sottocutanea è di 300 mg ogni 4 settimane.
Poiché ogni siringa preriempita contiene 150 mg di natalizumab, è necessario somministrare al paziente due siringhe preriempite.
Si deve valutare attentamente l'opportunità di proseguire il trattamento nei pazienti che dopo 6 mesi non dimostrano evidenze di benefici terapeutici.
I dati sulla sicurezza e l'efficacia di natalizumab (infusione endovenosa) a 2 anni provengono da studi controllati in doppio cieco.
Dopo 2 anni la prosecuzione della terapia deve essere presa in considerazione soltanto dopo una rivalutazione dei possibili benefici e rischi.
I pazienti devono essere informati di nuovo circa i fattori di rischio di PML, cioè la durata del trattamento, l’uso di farmaci immunosoppressori antecedente alla somministrazione del medicinale e la presenza di anticorpi antiJCV (virus di John Cunningham) (vedere paragrafo 4.4).
Risomministrazione L'efficacia della risomministrazione del prodotto non è stata stabilita (per la sicurezza vedere paragrafo 4.4).
Qualsiasi cambiamento della via di somministrazione del medicinale deve essere effettuato 4 settimane dopo la dose precedente.
Popolazioni speciali Anziani Questo medicinale non è raccomandato in pazienti di età superiore a 65 anni a causa della mancanza di dati in questa popolazione di pazienti.
Compromissione renale ed epatica Non sono stati condotti studi al fine di verificare gli effetti della compromissione renale o epatica.
Il meccanismo di eliminazione del medicinale ed i risultati emersi dagli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non è necessario un adattamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale o epatica.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni di età non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1.
Modo di somministrazione Tysabri 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario mediante iniezione sottocutanea (SC).
Non è destinato ad essere somministrato mediante infusione endovenosa (EV).
Devono essere somministrate due siringhe preriempite (dose totale di 300 mg), una dopo l'altra senza ritardi significativi.
La seconda iniezione deve essere somministrata non più tardi di 30 minuti dopo la prima iniezione.
I siti per l'iniezione sottocutanea sono la coscia, l'addome o la parte posteriore del braccio.
L'iniezione non deve essere effettuata in un'area del corpo in cui la pelle sia in qualche modo irritata, arrossata, contusiva, infetta o sfregiata.
Quando si rimuove la siringa dal sito di iniezione, lo stantuffo deve essere lasciato andare mentre l’ago viene estratto diritto.
Lasciando andare lo stantuffo si permette alla protezione dell'ago di coprire l'ago.
La seconda iniezione deve essere a più di 3 cm di distanza dal primo punto di iniezione (vedere le istruzioni per la somministrazione alla fine del foglio illustrativo).
I pazienti naïve a natalizumab devono essere osservati durante l’iniezione e per 1 ora dopo l’iniezione, per individuare eventuali segni e sintomi di reazioni legate all’iniezione, compresa l'ipersensibilità, per le prime 6 dosi di natalizumab.
Per i pazienti che ricevono attualmente natalizumab e che hanno già ricevuto almeno 6 dosi, indipendentemente dalla via di somministrazione di natalizumab per le prime 6 dosi, il tempo di osservazione di 1 ora dopo l'iniezione per le iniezioni sottocutanee successive può essere ridotto o eliminato a seconda del giudizio clinico se i pazienti non hanno avuto reazioni all’iniezione/infusione.
Le iniezioni di natalizumab somministrate da un operatore sanitario al di fuori del contesto clinico (ad esempio, a casa) possono essere considerate per i pazienti che hanno ben tollerato in precedenza almeno 6 dosi di natalizumab, ad esempio che non hanno manifestato reazioni di ipersensibilità.
La decisione in merito alla possibilità che un paziente riceva le iniezioni al di fuori del contesto clinico deve essere presa in seguito alla valutazione e su raccomandazione del medico specialista.
Gli operatori sanitari devono prestare attenzione ai segni e sintomi precoci di PML (vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni sulla PML e sul programma educazionale).

Avvertenze e precauzioni

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) L'uso di questo medicinale è stato associato ad un aumentato rischio di PML, un’infezione opportunistica causata dal virus JC, che può risultare fatale o provocare disabilità severa.
A causa di questo aumentato rischio di sviluppare PML, è necessario che medico specialista e paziente rivalutino i rischi e i benefici su base individuale; i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio a intervalli regolari per tutta la durata del trattamento e devono essere istruiti, insieme a coloro che li assistono, a riconoscere i segni e i sintomi precoci di PML.
Il virus JC provoca inoltre neuropatia granulare da virus JC (JCV granule cell neuronopathy - JCV GCN), che è stata riportata in pazienti trattati con questo medicinale.
I sintomi della JCV GCN sono simili ai sintomi di PML (cioè sindrome cerebellare).
I seguenti fattori di rischio sono associati ad un aumento del rischio di PML: • Presenza di anticorpi anti JCV, • Durata del trattamento, in particolare superati i 2 anni.
Dopo 2 anni, tutti i pazienti devono essere informati nuovamente riguardo al rischio di PML associato al medicinale, • Uso di farmaci immunosoppressori antecedente alla somministrazione del medicinale.
Pazienti positivi agli anticorpi anti-JCV presentano un maggior rischio di insorgenza di PML rispetto ai pazienti negativi agli anticorpi anti-JCV.
Pazienti che presentano tutti e tre i fattori di rischio di PML (cioè sono positivi agli anticorpi anti-JCV e hanno ricevuto una terapia con questo medicinale per più di 2 anni e hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva) presentano un rischio significativamente più elevato di PML.
Nei pazienti trattati con natalizumab che sono positivi agli anticorpi anti-JCV e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva, il livello di risposta anticorpale anti-JCV (index) è associato al livello di rischio di PML.
Nei pazienti positivi per gli anticorpi anti-JCV, è stato suggerito che l’estensione dell’intervallo fra le dosi di natalizumab (intervallo di somministrazione medio di circa 6 settimane) comporta una riduzione del rischio di PML rispetto alla posologia approvata.
Se si utilizza l’estensione dell’intervallo fra le dosi, è necessaria cautela perché l'efficacia dell’estensione dell’intervallo fra le dosi non è stata stabilita e il rapporto beneficio/rischio associato è attualmente sconosciuto (vedere paragrafo 5.1).
La diminuzione del rischio di PML si basa su dati provenienti dalla via di somministrazione endovenosa.
Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza o sull'efficacia di questo intervallo di somministrazione esteso con via di somministrazione sottocutanea.
Per maggiori informazioni, si prega di consultare le Informazioni e le linee guida per la gestione destinate ai medici.
I pazienti considerati ad alto rischio con questo trattamento devono proseguire solo nel caso in cui i benefici superino i rischi.
Per quanto riguarda la stima del rischio di PML nei vari sottogruppi di pazienti, si prega di consultare le Informazioni e le linee guida per la gestione destinate ai medici.
Analisi degli anticorpi anti-JCV L’analisi degli anticorpi anti-JCV fornisce informazioni di supporto per la stratificazione del rischio di un trattamento con questo medicinale.
Si raccomanda di eseguire il test per gli anticorpi anti-JCV nel siero prima di iniziare la terapia o nei pazienti che ricevono il medicinale con titolo anticorpale sconosciuto.
I pazienti negativi per gli anticorpi anti-JCV possono essere ancora a rischio di PML per ragioni quali una nuova infezione da JCV, fluttuazione dello stato anticorpale o un risultato falsonegativo del test.
Si raccomanda di ripetere il test ogni 6 mesi nei pazienti negativi per gli anticorpi anti-JCV.
Nei pazienti con index basso e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva, si raccomanda di ripetere il test ogni 6 mesi, una volta raggiunti i 2 anni di trattamento.
Per la diagnosi di PML non deve essere usato il test per gli anticorpi anti-JCV (ELISA).
L’uso di plasmaferesi/scambio di plasma (PLEX) o di immunoglobulina per via endovenosa (IVIg) può influire sulla validità dell’interpretazione del test per gli anticorpi anti-JCV nel siero.
I pazienti non devono essere sottoposti al test per gli anticorpi anti-JCV nelle 2 settimane successive alla PLEX, a causa dell’eliminazione degli anticorpi dal siero, o nei 6 mesi successivi all’IVIg (cioè 6 mesi = 5 volte l’emivita delle immunoglobuline).
Per ulteriori informazioni sull’analisi degli anticorpi anti-JCV, vedere le Informazioni e le Linee guida per la gestione destinate ai medici.
Screening di risonanza magnetica (RM) per la PML Prima di iniziare la terapia con questo medicinale, deve essere disponibile una RM recente (solitamente eseguita negli ultimi 3 mesi) da usare come riferimento deve essere ripetuta almeno su base annuale.
Si deve considerare di eseguire esami di RM più frequenti (es.
ogni 3-6 mesi) mediante protocollo abbreviato nei pazienti a maggior rischio di sviluppare la PML.
Ciò comprende: • Pazienti che presentano tutti e tre i fattori di rischio di PML (cioè, sono positivi agli anticorpi anti-JCV e hanno ricevuto una terapia con questo medicinale per più di 2 anni e hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva), oppure • Pazienti con alto index anticorpale anti-JCV che hanno ricevuto una terapia con questo medicinale per più di 2 anni e non hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva.
Recenti evidenze suggeriscono che il rischio di PML è basso con un index pari o inferiore a 0,9 e aumenta considerevolmente al di sopra di 1,5 nei pazienti che sono stati in terapia con questo medicinale per oltre 2 anni (vedere le Informazioni e le linee guida per la gestione destinate ai medici per ulteriori informazioni).
Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di questo medicinale in caso di passaggio da terapie DMT con effetto immunosoppressore.
Non è noto se i pazienti che passano da queste terapie a questo trattamento abbiano un aumentato rischio di PML; pertanto, questi pazienti devono essere monitorati con maggiore frequenza (analogamente ai pazienti che passano dagli immunosoppressori a questo medicinale).
Si deve considerare la PML come diagnosi differenziale in qualsiasi paziente con sclerosi multipla in terapia con natalizumab che manifesti sintomi neurologici e/o nuove lesioni cerebrali alla RM.
Sono stati riportati casi di PML asintomatica sulla base della RM e presenza nel liquido cerebrospinale di DNA per JCV.
I medici devono fare riferimento alle Informazioni e linee guida per la gestione destinate ai medici per ulteriori informazioni sulla gestione del rischio di PML nei pazienti trattati con natalizumab.
Se si sospetta una PML o una JCV GCN, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non sia stata esclusa la PML.
Il medico specialista deve valutare il paziente per determinare se tali sintomi siano indicativi di una disfunzione neurologica ed eventualmente se questi siano tipici della SM oppure se facciano sospettare la presenza di PML o JCV GCN.
In caso di dubbio, si deve considerare un'ulteriore valutazione, compresi una RM preferibilmente con mezzo di contrasto (da confrontare con la RM basale eseguita prima del trattamento), l’esame del liquido cerebrospinale (LCS) per la ricerca del DNA del virus JC e la ripetizione degli esami neurologici, come descritto nelle Informazioni e linee guida destinate ai medici per la gestione di pazienti con sclerosi multipla (vedere il Programma educazionale).
Una volta che il medico ha escluso la presenza di PML e/o JCV GCN (ripetendo se necessario le indagini cliniche, di imaging e/o di laboratorio in caso il sospetto clinico permanesse), la somministrazione potrà essere ripresa.
Il medico deve essere particolarmente attento a sintomi che possano suggerire una PML o una JCV GCN e che potrebbero passare inosservati al paziente (es.
sintomi cognitivi, psichiatrici o sindrome cerebellare).
I pazienti devono anche essere avvisati di informare il loro partner o coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non si rende conto.
È stata riportata insorgenza di PML dopo la sospensione di questo medicinale in pazienti che non presentavano segni indicativi di PML al momento della sospensione.
All’incirca per i 6 mesi successivi alla sospensione del trattamento con natalizumab sia i pazienti che i medici devono continuare a seguire lo stesso protocollo di monitoraggio e vigilare sull’eventuale comparsa di nuovi segni o sintomi che possano essere indicativi di PML.
Se un paziente sviluppa PML, il trattamento con questo medicinale deve essere sospeso definitivamente.
Dopo la ricostituzione del sistema immunitario in pazienti immunocompromessi con PML, è stato osservato un miglioramento dell’esito.
Sulla base di un’analisi retrospettiva dei pazienti trattati con natalizumab dalla sua approvazione, non è stata osservata alcuna differenza sulla sopravvivenza a 2 anni dopo la diagnosi di PML tra i pazienti che hanno ricevuto PLEX e quelli che non l’hanno ricevuta.
Per altre considerazioni sul trattamento della PML, vedere le Informazioni e le linee guida per la gestione destinate ai medici.
PML e IRIS (sindrome infiammatoria da immunoricostituzione) La sindrome IRIS insorge in quasi tutti i pazienti con PML trattati con questo medicinale dopo la sospensione o la rimozione attiva del medicinale.
Si ritiene che la sindrome IRIS derivi dal ripristino della funzione immunitaria nei pazienti con PML, una condizione che può provocare gravi complicanze neurologiche e risultare fatale.
Deve essere condotto un attento monitoraggio per individuare l’insorgenza di IRIS e un adeguato trattamento dell’infiammazione associata mentre il paziente si riprende dalla PML (per ulteriori informazioni vedere le Informazioni e le linee guida per la gestione destinate ai medici).
Infezioni incluse altre infezioni opportunistiche Con l'uso di questo medicinale sono state segnalate altre infezioni opportunistiche, principalmente in pazienti affetti da morbo di Crohn immunocompromessi o con altre importanti patologie concomitanti, tuttavia non si può attualmente escludere un aumentato rischio di altre infezioni opportunistiche in pazienti trattati con il medicinale ma che non presentano tali patologie concomitanti.
Infezioni opportunistiche sono state rilevate anche in pazienti affetti da SM trattati con questo medicinale in monoterapia (vedere paragrafo 4.8).
Questo trattamento aumenta il rischio di sviluppare encefalite e meningite causate dai virus herpes simplex e varicella zoster.
Sono stati segnalati casi gravi, potenzialmente fatali, e a volte fatali in ambito postmarketing in pazienti affetti da sclerosi multipla in terapia con il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Qualora si manifestino encefalite o meningite da herpes, la terapia con il medicinale deve essere interrotta e deve essere somministrata una terapia adeguata per encefalite o meningite da herpes.
La necrosi retinica acuta (ARN) è una rara infezione virale fulminante della retina, causata dalla famiglia dei virus dell’herpes (ad es.
varicella zoster).
L’ARN è stata osservata in pazienti in trattamento con questo medicinale e può potenzialmente provocare cecità.
I pazienti che presentano sintomi oculari, quali riduzione dell’acuità visiva, arrossamento e dolore all’occhio, devono essere indirizzati a una valutazione della retina per rilevare l’ARN.
In caso di diagnosi clinica di ARN, in questi pazienti si deve considerare l’interruzione del trattamento con questo medicinale.
I medici prescrittori devono essere consapevoli della possibilità che si possano verificare altre infezioni opportunistiche durante la terapia e quindi devono tenere presente queste ultime nella diagnosi differenziale delle infezioni che si verificano nei pazienti trattati con Tysabri.
In caso si sospetti un'infezione opportunistica, è necessario sospendere il trattamento fino a quando tale infezione non sia stata esclusa attraverso ulteriori indagini.
Se un paziente in terapia con questo medicinale sviluppa un'infezione opportunistica, il trattamento con il medicinale deve essere sospeso definitivamente.
Programma educazionale Tutti i medici che intendono prescrivere il medicinale devono accertarsi di avere familiarità con le Informazioni e linee guida destinate ai medici per la gestione di pazienti con sclerosi multipla.
I medici devono informare i pazienti dei benefici e dei rischi derivanti dalla terapia con natalizumab e fornire loro una scheda di allerta per il paziente.
I pazienti devono essere istruiti in modo che, qualora sviluppino qualche infezione, informino il loro medico che stanno assumendo questo medicinale.
I medici devono informare i pazienti dell’importanza di un’assunzione ininterrotta, in particolare durante i mesi iniziali del trattamento (vedere ipersensibilità).
Gli operatori sanitari che somministrano l’iniezione sottocutanea di natalizumab al di fuori del contesto clinico, ad esempio, a casa, devono compilare la checklist per la somministrazione al di fuori del contesto clinico per ciascun paziente prima di ogni somministrazione.
Ipersensibilità Sono state associate a questo medicinale reazioni di ipersensibilità, comprese, per l’infusione endovenosa, reazioni sistemiche gravi (vedere paragrafo 4.8).
Solitamente tali reazioni si sono verificate durante un’ora dopo la somministrazione.
Il rischio di ipersensibilità è stato maggiore con le prime infusioni e in pazienti esposti nuovamente al trattamento dopo una breve esposizione iniziale (una o due infusioni) e un periodo prolungato (tre mesi o più) senza trattamento.
Tuttavia il rischio di reazioni di ipersensibilità deve essere tenuto in considerazione durante tutte le somministrazioni.
I pazienti devono essere tenuti in osservazione durante le iniezioni sottocutanee e durante l'ora seguente per segni e sintomi di reazioni all’iniezione compresa l’ipersensibilità (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di ipersensibilità.
Ai primi sintomi o segni di ipersensibilità, il medicinale deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata.
I pazienti che hanno precedentemente manifestato una reazione da ipersensibilità devono sospendere definitivamente il trattamento con natalizumab.
Sono disponibili dati limitati sull’uso della formulazione sottocutanea nella popolazione dei pazienti naïve al trattamento con Tysabri (vedere paragrafo 4.4).
Terapie immunosoppressive concomitanti La sicurezza e l'efficacia di questo medicinale, in associazione ad altri trattamenti immunosoppressivi e antineoplastici, non sono state completamente determinate.
L'uso concomitante di tali agenti con questo medicinale può fare aumentare il rischio di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche, ed è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
In studi clinici di fase 3 sulla SM con natalizumab per infusione endovenosa, il trattamento concomitante delle recidive con un breve ciclo di corticosteroidi non è stato associato ad un aumentato tasso di infezioni.
Si possono usare brevi cicli di corticosteroidi associati a questo medicinale.
Trattamento precedente con terapie immunosoppressive o immunomodulatorie I pazienti trattati precedentemente con medicinali immunosoppressori presentano un maggiore rischio di sviluppare una PML.
Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza del medicinale in caso di passaggio da terapie DMT con effetto immunosoppressore.
Non è noto se i pazienti che passano da queste terapie a questo medicinale hanno un aumentato rischio di PML; pertanto, questi pazienti devono essere monitorati con maggiore frequenza (analogamente ai pazienti che passano dagli immunosoppressori a questo medicinale, vedere Screening di risonanza magnetica (RM) per la PML).
È necessario prestare particolare cautela con i pazienti precedentemente trattati con farmaci immunosoppressori e lasciare trascorrere un tempo sufficiente per consentire la ripresa della funzione immunitaria.
Prima di iniziare il trattamento il medico deve valutare ciascun singolo caso per determinare se esista uno stato di immunocompromissione (vedere paragrafo 4.3).
Nel passaggio da un’altra DMT a questo medicinale, si devono considerare l’emivita e il meccanismo d’azione della precedente terapia al fine di evitare un effetto immunitario additivo e di ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia.
Si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo (CBC, inclusi i linfociti) prima di iniziare il trattamento per assicurare che gli effetti immunitari della terapia precedente (come la citopenia) si siano risolti.
I pazienti possono passare direttamente da una terapia con interferone beta o glatiramer acetato a natalizumab, a condizione che non presentino segni di importanti anomalie legate al trattamento, es.
neutropenia e linfopenia.
Nel passaggio da una terapia con dimetil fumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente a consentire il recupero della conta linfocitaria prima di iniziare il trattamento.
Dopo l’interruzione della terapia con fingolimod, la conta linfocitaria torna progressivamente nell’intervallo di normalità entro 1 o 2 mesi dall’interruzione della terapia.
Il periodo di washout deve essere sufficiente a consentire il recupero della conta linfocitaria prima di iniziare il trattamento.
Teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma.
Senza una procedura di eliminazione accelerata, la clearance di teriflunomide dal plasma può richiedere da alcuni mesi a 2 anni.
Si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata, come descritto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di teriflunomide oppure, in alternativa, il periodo di washout non deve essere inferiore a 3,5 mesi.
Si richiede cautela quando i pazienti passano da teriflunomide a questo medicinale per quanto riguarda i potenziali effetti concomitanti sul sistema immunitario.
Alemtuzumab ha effetti immunosoppressivi profondi e prolungati.
Poiché non è nota la reale durata di questi effetti, si raccomanda di non iniziare il trattamento con questo medicinale dopo alemtuzumab, a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi per il singolo paziente.
Immunogenicità Esacerbazioni della malattia o reazioni correlate all’iniezione possono indicare lo sviluppo di anticorpi verso natalizumab.
In questi casi si deve valutare la presenza degli anticorpi ed in caso di conferma di questi attraverso un successivo test, eseguito dopo almeno 6 settimane, il trattamento dev'essere sospeso, perché la presenza di anticorpi persistenti è associata a una sostanziale riduzione d’efficacia di questo medicinale e ad un’aumentata incidenza di reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8).
Dal momento che i pazienti che hanno avuto una breve esposizione iniziale a questo medicinale e un periodo prolungato senza trattamento presentano un rischio più elevato di sviluppare anticorpi antinatalizumab e/o ipersensibilità in caso di nuovo trattamento, è necessario valutare la presenza di anticorpi e se questi risultano ancora presenti in un test di conferma eseguito dopo almeno 6 settimane, il paziente non deve essere sottoposto a ulteriore trattamento con natalizumab (vedere paragrafo 5.1).
Eventi epatici Nella fase post-marketing sono state riferite reazioni avverse spontanee gravi di danni epatici (vedere paragrafo 4.8).
Tali danni epatici possono insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento, anche dopo la prima dose.
In alcuni casi la reazione è comparsa nuovamente una volta ripreso il trattamento.
Alcuni pazienti con un’anamnesi precedente di anomalie nei test epatici hanno evidenziato un’esacerbazione delle anomalie nei test epatici durante la terapia.
I pazienti devono essere monitorati secondo necessità allo scopo di evidenziare una funzione epatica compromessa e devono essere istruiti a rivolgersi al medico in caso di segni e sintomi che suggeriscono un danno epatico, quali ittero e vomito.
Nei casi di danno epatico significativo, il trattamento con questo medicinale deve essere sospeso.
Trombocitopenia È stata riferita trombocitopenia, ivi inclusa la porpora trombocitopenica immune (PTI), con l’uso di natalizumab.
Il ritardo nella diagnosi e nel trattamento della trombocitopenia può avere sequele gravi e potenzialmente fatali.
I pazienti devono essere istruiti ad avvertire immediatamente il medico se accusano qualsiasi segno di sanguinamento insolito o prolungato, petecchie o comparsa spontanea di lividi.
Se si rileva la presenza di trombocitopenia, si deve considerare l’interruzione della terapia con natalizumab.
Interruzione del trattamento Nel caso si decida di interrompere il trattamento con natalizumab, il medico deve tenere presente che natalizumab rimane nel sangue e che esplica degli effetti farmacodinamici (ad esempio un aumento della conta dei linfociti) per circa 12 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose.
La somministrazione di altre terapie, durante tale intervallo, si tradurrà in un'esposizione concomitante a natalizumab.
Per medicinali come interferone e glatiramer acetato, una concomitante esposizione di simile durata non è stata associata, negli studi clinici, a rischi per la sicurezza.
Non sono disponibili dati sull'esposizione concomitante a farmaci immunosoppressori su pazienti con SM.
L'uso di tali medicinali poco dopo l'interruzione della somministrazione di natalizumab può tradursi in un effetto immunosoppressivo aggiuntivo.
Questo dev'essere considerato attentamente caso per caso, e può essere appropriato effettuare un periodo di wash-out per natalizumab.
Brevi cicli di steroidi usati per trattare le recidive non sono stati associati, negli studi clinici, ad un incremento delle infezioni.
Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose (300 mg di natalizumab), cioè essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni

Natalizumab è controindicato in associazione ad altre DMT (vedere paragrafo 4.3).
Immunizzazioni In uno studio randomizzato in aperto con 60 pazienti con SM recidivante non è risultata alcuna differenza significativa nella risposta immunitaria umorale ad un antigene di richiamo (tossoide tetanico), mentre è stata osservata una risposta immunitaria umorale leggermente rallentata e ridotta ad un neoantigene (emocianina di Megathura crenulata, KLH) in pazienti trattati con questo medicinale per 6 mesi rispetto al gruppo di controllo non trattato.
Non sono stati studiati vaccini vivi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza osservato per natalizumab somministrato per via sottocutanea era coerente con il profilo di sicurezza noto di natalizumab somministrato per via endovenosa, ad eccezione del dolore in sede di iniezione.
La frequenza complessiva del dolore in sede di iniezione era comune, ossia pari al 4% (3/71) per i soggetti che ricevevano natalizumab 300 mg, ogni 4 settimane, tramite somministrazione sottocutanea.
In studi controllati con placebo, condotti su 1617 pazienti con sclerosi multipla trattati con natalizumab per periodi fino a 2 anni (placebo: 1135), si sono osservati eventi avversi, che hanno portato all'interruzione della terapia, nel 5,8% dei pazienti trattati con natalizumab (placebo: 4,8%).
Nei 2 anni durante i quali si è svolto lo studio, il 43,5% dei pazienti trattati con natalizumab ha presentato reazioni avverse (placebo: 39,6%).
Negli studi clinici su 6786 pazienti trattati con natalizumab (infusione endovenosa e iniezione sottocutanea), le reazioni avverse verificatesi più frequentemente sono state cefalea (32%), nasofaringite (27%), stanchezza (23%), infezione delle vie urinarie (16%), nausea (15%), artralgia (14%) e capogiro (11%) associate alla somministrazione di natalizumab.
Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 di seguito sono presentate le reazioni avverse emerse da studi clinici, studi di sicurezza post-autorizzazione e segnalazioni spontanee.
All’interno delle classi per sistemi e organi, esse sono elencate secondo le seguenti intestazioni: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Molto raro (< 1/10 000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1.
Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza delle reazioni avverse
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Nasofaringite infezione delle vie urinarie	Infezione erpetica	Leucoencefalopatia multifocale progressiva	Herpes oftalmico	Meningoencefalite Erpetica, Neuropatia granulare da virus JC, Retinopatia erpetica necrotizzante
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità	Reazione Anafilattica, Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia	Trombocitopenia, Porpora trombocitopenica immune (PTI), Eosinofilia	Anemia emolitica, Globuli rossi nucleati
Patologie epatobiliari				Iperbilirubinemia	Lesione del fegato
Esami diagnostici		Enzimi epatici aumentati, Anticorpi farmaco- specifici positivi
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura	Reazione correlata a infusione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea
Patologie gastrointestinali	Nausea	Vomito
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Piressia, Brividi, Reazione in sede di infusione, Reazione in sede di iniezione	Edema della faccia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurigine, Eruzione cutanea, Orticaria		Angioedema
Patologie vascolari		Rossore
Patologie del sistema nervoso	Capogiro, Cefalea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni di ipersensibilità Si sono verificate reazioni di ipersensibilità solitamente entro un'ora dal completamento delle iniezioni sottocutanee.
Negli studi DELIVER e REFINE è stato analizzato un basso numero di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
In studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM trattati con natalizumab per via endovenosa, le reazioni di ipersensibilità si sono verificate in percentuali di pazienti fino al 4%.
In meno dell'1% dei pazienti trattati con questo medicinale si sono osservate reazioni anafilattiche/anafilattoidi.
Tali reazioni sono insorte durante l'infusione o entro l'ora successiva (vedere paragrafo 4.4).
Nell’esperienza post-marketing vi sono state segnalazioni di reazioni di ipersensibilità, che si sono manifestate in associazione ad uno o più dei seguenti sintomi: ipotensione, ipertensione, dolore al torace, fastidio al torace, dispnea, angioedema, oltre a sintomi più comuni come esantema ed orticaria.
Immunogenicità In studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM trattati con natalizumab per via endovenosa, sono stati rilevati anticorpi anti-natalizumab nel 10% dei pazienti.
Anticorpi antinatalizumab persistenti (un test positivo confermato con un nuovo test dopo almeno 6 settimane) si sono sviluppati in circa il 6% dei pazienti.
In un ulteriore 4% dei pazienti sono stati rilevati anticorpi in una sola occasione.
La persistenza degli anticorpi è stata associata ad una sostanziale diminuzione d'efficacia di natalizumab e ad un aumento dell'incidenza di reazioni di ipersensibilità.
Altre reazioni legate all'infusione, associate alla presenza di anticorpi persistenti, comprendevano irrigidimenti, nausea, vomito e rossore (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio di 32 settimane DELIVER in pazienti con SM senza precedente esposizione a natalizumab, gli anticorpi anti-natalizumab persistenti si sono sviluppati in 1 soggetto (4%) dei 26 soggetti che hanno ricevuto natalizumab per via sottocutanea.
Gli anticorpi sono stati rilevati solo in un'occasione in altri 5 soggetti (19%).
Nello studio di 60 settimane REFINE in pazienti con SM, nessun soggetto (136 soggetti) che è passato dalla somministrazione endovenosa di natalizumab alla somministrazione sottocutanea mostrava anticorpi anti-farmaco (ADA) rilevabili durante lo studio (vedere paragrafo 5.1).
Se, dopo circa 6 mesi di terapia, si sospetta la presenza di anticorpi persistenti, a causa sia di una diminuita efficacia del prodotto, sia della presenza di reazioni correlate all'infusione, questi possono essere rilevati e confermati da un secondo test, 6 settimane dopo il primo test positivo.
Dato che nel paziente con anticorpi persistenti l'efficacia del trattamento può ridursi oppure che l'incidenza dell'ipersensibilità o delle reazioni legate all'infusione può aumentare, il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano anticorpi persistenti.
Infezioni, inclusa PML ed infezioni opportunistiche In studi clinici controllati, della durata di 2 anni, in pazienti con SM, il tasso di infezioni era di circa l'1,5 per paziente anno sia nei pazienti trattati con natalizumab (per via endovenosa) sia in quelli trattati con placebo.
La natura delle infezioni era solitamente simile nei pazienti trattati con natalizumab e placebo.
Negli studi clinici in pazienti con SM è stato segnalato un singolo caso di diarrea da cryptosporidium.
In altri studi clinici sono stati segnalati casi di ulteriori infezioni opportunistiche, alcune delle quali ad esito fatale.
La maggior parte dei pazienti non ha interrotto la terapia con natalizumab durante le infezioni che si sono risolte con una terapia adeguata.
Negli studi clinici (formulazione endovenosa) le infezioni da herpes (virus varicella-zoster, virus herpes simplex) sono state osservate con frequenza lievemente maggiore nei pazienti trattati con natalizumab rispetto a quelli trattati con placebo.
Nell’esperienza post-marketing, sono stati riferiti casi gravi, potenzialmente fatali e a volte fatali di encefalite e meningite causate da herpes simplex o varicella zoster in pazienti affetti da sclerosi multipla in terapia con natalizumab.
La durata della terapia con natalizumab precedentemente all’insorgenza variava da alcuni mesi a diversi anni (vedere paragrafo 4.4).
Nell’esperienza post-marketing, sono stati osservati rari casi di necrosi retinica acuta (ARN) in pazienti trattati con questo medicinale.
Alcuni casi si sono verificati in pazienti con infezioni erpetiche del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es.
meningite ed encefalite da herpes).
Casi gravi di ARN, a carico di uno o di entrambi gli occhi, hanno provocato cecità in alcuni pazienti.
Il trattamento per questi casi includeva una terapia antivirale e, in alcuni casi, la chirurgia (vedere paragrafo 4.4).
Casi di PML sono stati segnalati in studi clinici, studi osservazionali post-marketing e sorveglianza passiva post-marketing.
Solitamente la PML provoca disabilità severa o può essere fatale (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati riportati casi di JCV GCN nell’utilizzo postmarketing di questo medicinale.
I sintomi di JCV GCN sono simili a quelli di PML.
Eventi epatici Nella fase post-marketing sono state riferite segnalazioni spontanee di gravi danni epatici, innalzamento degli enzimi epatici e iperbilirubinemia (vedere paragrafo 4.4).
Anemia e anemia emolitica Rari casi gravi di anemia e anemia emolitica sono stati segnalati in pazienti trattati con natalizumab negli studi osservazionali post-marketing.
Tumori maligni Non sono state osservate differenze nei tassi d'incidenza o nella natura dei tumori maligni tra i pazienti trattati con natalizumab e quelli trattati con placebo durante 2 anni di trattamento.
Tuttavia è necessario effettuare un'osservazione per un periodo di trattamento più lungo prima di potere escludere qualsiasi effetto di natalizumab sui tumori maligni (vedere paragrafo 4.3).
Effetti sulle indagini di laboratorio In studi clinici controllati della durata di 2 anni in pazienti con SM il trattamento con natalizumab è associato ad un aumento del numero dei linfociti, dei monociti, degli eosinofili, dei basofili e degli eritrociti nucleati circolanti.
Non è stato osservato un aumento dei neutrofili.
Gli aumenti, rispetto al valore basale, dei linfociti, dei monociti, degli eosinofili e dei basofili erano compresi fra il 35% ed il 140% per i singoli tipi di cellule, ma le conte medie rimanevano comunque entro i valori normali con la somministrazione per infusione endovenosa.
Durante il trattamento con questo medicinale, sono state osservate lievi diminuzioni dell'emoglobina (diminuzione media 0,6 g/dL), dell'ematocrito (diminuzione media 2%) e della conta degli eritrociti (diminuzione media 0,1 x 10⁶/L).
Entro 16 settimane dopo l'ultima somministrazione del medicinale, di norma tutti i valori sono ritornati come quelli precedenti il trattamento e le alterazioni non sono state associate a sintomi clinici.
Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati anche casi di eosinofilia (conta degli eosinofili > 1500/mm³) senza sintomi clinici.
Nei casi in cui la terapia è stata interrotta i livelli degli eosinofili si sono normalizzati.
Trombocitopenia Nell’esperienza post-marketing sono state riferite trombocitopenia e porpora trombocitopenica immune (PTI) con frequenza “non comune”.
Popolazione pediatrica In 621 pazienti pediatrici con SM inclusi in una meta-analisi sono stati valutati gli eventi avversi gravi, (vedere anche paragrafo 5.1).
Nei limiti di tali dati, non sono stati individuati nuovi segnali di sicurezza in questa popolazione di pazienti.
Nella meta-analisi è stato riportato un caso di meningite da herpes.
Nella meta-analisi non è stato individuato alcun caso di PML; tuttavia, la PML è stata riportata in pazienti pediatrici trattati con natalizumab nel contesto post-marketing.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco.
Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Nel caso una paziente rimanga incinta durante il trattamento con questo medicinale, deve essere presa in considerazione l’opportunità di interrompere il trattamento.
Una valutazione rischio/beneficio dell'uso di questo medicinale in gravidanza deve tener conto delle condizioni cliniche della paziente e del possibile ritorno di attività della malattia dopo l’interruzione del medicinale.
Gravidanza Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
I dati provenienti da studi clinici, un registro prospettico di gravidanza, i casi post-marketing e la letteratura disponibile non suggeriscono un effetto dell'esposizione a questo medicinale sugli esiti della gravidanza.
Il registro prospettico di gravidanza di Tysabri completato conteneva 355 gravidanze con esiti disponibili.
Ci sono stati 316 nati vivi, e per 29 di loro sono stati segnalati difetti alla nascita.
Sedici dei 29 sono stati classificati come difetti maggiori.
Il tasso di difetti corrisponde ai tassi segnalati in altri registri di gravidanza che coinvolgono pazienti affette da SM.
Non c’è evidenza di un pattern specifico di difetti di nascita associato a questo medicinale.
Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sulla terapia a base di natalizumab in donne in gravidanza.
Nell’esperienza postmarketing sono state segnalate trombocitopenia e anemia in neonati figli di donne esposte a natalizumab durante la gravidanza.
Nei neonati figli di donne esposte a natalizumab in gravidanza si raccomanda il monitoraggio delle conte delle piastrine e dell’emoglobina.
Questo farmaco deve essere usato in gravidanza solo se chiaramente necessario.
Se una donna avvia una gravidanza durante l’assunzione di natalizumab, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con natalizumab.
Allattamento Natalizumab è escreto nel latte materno.
L’effetto di natalizumab su neonati/lattanti è sconosciuto.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con natalizumab.
Fertilità In uno studio con dosi superiori alla dose umana, è stata osservata una riduzione della fertilità nelle cavie femmine; natalizumab non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei maschi.
Si ritiene improbabile che natalizumab alla dose massima raccomandata possa avere effetti sul grado di fertilità nell’essere umano.

Conservazione

Conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C).
Non congelare.
Tenere la siringa nell'imballaggio esterno per proteggerla dalla luce.
Le siringhe preriempite (PFS) possono essere conservate nella loro confezione originale fino a 24 ore a temperatura ambiente (fino a 25° C).
Le PFS non devono essere riposizionate in frigorifero.
Non utilizzare fonti di calore esterne come l'acqua calda per riscaldare le PFS.

La fonte dei dati utilizzati e pubblicati è Banche Dati Farmadati Italia. Farmadati Italia garantisce il massimo impegno affinché la Banca dati e gli Aggiornamenti relativi a farmaci, parafarmaci, prodotti omeopatici e principi attivi siano precisi, puntuali e costantemente aggiornati. Questo materiale è fornito solo a scopo didattico e non è inteso per consulenza medica, diagnosi o trattamento e non deve in nessun caso sostituirsi alla visita specialistica o ad un consulto medico. Farmadati Italia e SilhouetteDonna.it non si assumono responsabilità sull’utilizzo dei dati. E’ doveroso contattare il proprio medico e/o uno specialista per la prescrizione e assunzione di farmaci. L’ultimo aggiornamento dei dati e la messa online del database da parte di Silhouette Donna è stato effettuato in data 18/11/2024.

Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.