TRIUMEQ 30CPR 50+600+300MG FL
1.185,28 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DOLUTEGRAVIR SODIO/ABACAVIR SOLFATO/LAMIVUDINA
Data ultimo aggiornamento: 10/02/2016
Triumeq è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini con peso corporeo di almeno 25 kg e con infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere utilizzato nei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA- B*5701.
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di dolutegravir (come sodio), 600 mg di abacavir (come solfato) e 300 mg di lamivudina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Co-somministrazione con medicinali con ridotte finestre terapeutiche, che sono substrati del trasportatore di cationi organici (OCT) 2, incluso ma non limitato a fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere paragrafo 4.5).
Posologia
- La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.
Posologia Adulti, adolescenti e bambini (peso corporeo di almeno 25 kg) La dose raccomandata è di una compressa una volta al giorno.
Triumeq compresse rivestite con film non deve essere somministrato agli adulti, adolescenti e bambini con un peso corporeo inferiore ai 25 kg poiché è una compressa a dose fissa e tale dose non può essere ridotta.
Triumeq compresse dispersibili deve essere somministrato ai bambini di almeno 3 mesi di età e che pesano almeno 6 kg e meno di 25 kg.
Sono disponibili preparazioni separate di dolutegravir, abacavir o lamivudina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o l’aggiustamento della dose di uno dei principi attivi.
In questi casi il medico deve fare riferimento alle specifiche informazioni di questi medicinali.
È disponibile una dose specifica di dolutegravir (compresse rivestite con film o compresse dispersibili) nei casi in cui sia indicato un aggiustamento della dose a causa di interazioni farmacologiche, ad es., rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbitale, erba di S.
Giovanni, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Compresse dispersibili Triumeq è disponibile in compresse dispersibili per i pazienti di almeno 3 mesi di età e con peso corporeo di almeno 6 kg e meno di 25 kg.
La biodisponibilità di dolutegravir dalle compresse rivestite con film e dalle compresse dispersibili non è comparabile; pertanto, non devono essere utilizzate come sostitute le une delle altre (vedere paragrafo 5.2).Dosi dimenticate Se il paziente dimentica una dose di Triumeq, deve prenderla appena possibile solo se mancano più di 4 ore all’assunzione della dose successiva prevista.
Se l'assunzione della dose successiva è prevista entro le 4 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito.
Popolazioni speciali Anziani I dati disponibili sull’impiego di dolutegravir, abacavir e lamivudina nei pazienti di 65 anni di età ed oltre sono limitati.
Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2).
Si consiglia particolare cautela in tale gruppo di età a causa dei cambiamenti associati all’età stessa come la diminuzione della funzionalità renale e l’alterazione dei parametri ematologici.
Compromissione renale Triumeq non è raccomandato per l’impiego nei pazienti con una clearance della creatinina < 30 mL/min (vedere paragrafo 5.2).
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Tuttavia, l'esposizione a lamivudina è aumentata in maniera significativa nei pazienti con una clearance della creatinina < 50 mL/min (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato.
Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, pertanto, l’impiego di Triumeq non è raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario.
Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh score 5-6) è richiesto uno stretto controllo, incluso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, se fattibile (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Triumeq non sono state ancora stabilite nei bambini di età inferiore ai 3 mesi o con peso corporeo inferiore ai 6 kg.
I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla posologia.
Modo di somministrazione Uso orale.
Triumeq può essere preso con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Avvertenze e precauzioni
- Reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8)Sia abacavir che dolutegravir sono associati a un rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) (vedere paragrafo 4.8) e condividono alcune caratteristiche comuni come febbre e/o eruzione cutanea con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organo.
Clinicamente non è possibile determinare se una HSR con Triumeq sia causata da abacavir o da dolutegravir.
Le reazioni di ipersensibilità sono state osservate più comunemente con abacavir; tra queste reazioni alcune erano pericolose per la vita e in rari casi avevano un esito fatale quando non gestite in maniera appropriata.
Il rischio che si verifichi una HSR ad abacavir è maggiore nei pazienti con test positivo per la presenza dell’allele HLA-B*5701.
Tuttavia, HSR ad abacavir sono state riportate con una frequenza minore nei pazienti che non presentano questo allele.
Pertanto, deve sempre essere rispettato quanto segue: - la presenza o meno dell’allele HLA-B*5701 deve essere sempre confermata prima di iniziare la terapia; - Triumeq non deve mai essere iniziato nei pazienti con positività per la presenza dell’allele HLA- B*5701 e nemmeno nei pazienti con negatività per l’allele HLA-B*5701 che hanno avuto una sospetta HSR ad abacavir in un precedente regime terapeutico contenente abacavir; - se si sospetta una HSR, Triumeq deve essere interrotto immediatamente anche in assenza di allele HLA-B*5701.
Un ritardo nella sospensione del trattamento con Triumeq dopo l’insorgenza di ipersensibilità provoca una reazione immediata e pericolosa per la vita.
Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina; - dopo l’interruzione del trattamento con Triumeq per motivi di sospetta HSR, Triumeq o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir o dolutegravir non devono mai più essere ripresi; - la riassunzione di medicinali contenenti abacavir dopo una sospetta HSR ad abacavir può provocare un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
La ricomparsa dei sintomi è generalmente più grave della manifestazione iniziale e può includere ipotensione pericolosa per la vita e morte; - per evitare la riassunzione di abacavir e dolutegravir, i pazienti che vanno incontro ad una sospetta HSR devono essere informati di smaltire le compresse rimanenti di Triumeq.
Descrizione clinica delle HSR Reazioni di ipersensibilità sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici, ed erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e, talvolta, disfunzioni d’organo incluse reazioni epatiche severe.
L’HSR ad abacavir è stata ben caratterizzata nel corso degli studi clinici e durante l’esposizione post marketing.
I sintomi generalmente insorgevano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall’inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono insorgere in qualsiasi momento durante il corso della terapia.
In quasi tutte le HSR ad abacavir si verificheranno febbre e/o eruzione cutanea.
Altri segni e sintomi che sono stati osservati nell'ambito della HSR ad abacavir sono descritti in dettaglio nel paragrafo 4.8 (Descrizione di reazioni avverse selezionate), inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali.
È importante sottolineare che tali sintomi possono condurre ad una diagnosi errata di HSR come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite. I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita.
Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir.
Raramente pazienti che hanno interrotto abacavir per ragioni diverse dai sintomi dell’HSR sono andati incontro anche a reazioni pericolose per la vita entro qualche ora dalla ripresa della terapia con abacavir (vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate).
La riassunzione di abacavir in tali pazienti deve avvenire in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi e il peso, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Malattia epatica La tollerabilità e l’efficacia di Triumeq non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici pre-esistenti.
Triumeq non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, tra cui l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta.
Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.
Pazienti con epatite cronica B o C I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di associazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si deve fare riferimento alle relative informazioni dei singoli medicinali.
Triumeq contiene lamivudina che è attiva contro il virus dell’epatite B.
Abacavir e dolutegravir sono privi di tale attività.
Lamivudina in monoterapia non è generalmente considerata un trattamento adeguato per l’epatite B, poiché il rischio di sviluppare resistenza al virus dell’epatite B è elevato.
Se Triumeq viene impiegato nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B è pertanto necessario in genere un altro antivirale.
Si deve fare riferimento alle linee guida per il trattamento.
Se Triumeq viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione di lamivudina può provocare una riacutizzazione dell’epatite.
Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy - CART) può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Esempi pertinenti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP).
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato.
Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici coerenti con la sindrome da riattivazione immunitaria è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio della terapia con dolutegravir.
Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C (vedere "Pazienti con epatite cronica B o C" precedentemente in questo paragrafo nonché il paragrafo 4.8).
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina.
È stata segnalata disfunzione mitocondriale nei neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; questa segnalazione riguardava prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina.
Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi sono stati spesso transitori.
Raramente sono stati segnalati disturbi neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale).
Non è noto attualmente se tali disturbi neurologici sono transitori o permanenti.
Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenti manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche.
Tali risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.
Eventi cardiovascolari Sebbene i dati disponibili da studi clinici e osservazionali con abacavir mostrino risultati contradditori, diversi studi suggeriscono un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (in particolare infarto del miocardio) nei pazienti trattati con abacavir.
Pertanto, quando si prescrive Triumeq, si devono intraprendere azioni per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio il fumo, l’ipertensione e l’iperlipidemia).
Inoltre, quando si trattano pazienti ad alto rischio cardiovascolare, si devono prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative al regime contenente abacavir.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.
Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere avvisati che Triumeq o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV.
Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.
Somministrazione nei soggetti con compromissione renale moderata I pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min trattati con Triumeq possono andare incontro ad un'esposizione a lamivudina (AUC) da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina ≥ 50 mL/min.
Non ci sono dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati, controllati che confrontano Triumeq con i singoli componenti nei pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min che hanno ricevuto lamivudina ad una dose aggiustata.
Negli studi registrativi originali di lamivudina in combinazione con zidovudina, esposizioni più elevate di lamivudina sono state associate a tassi più elevati di tossicità ematologiche (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dovute a neutropenia o anemia si siano verificate ciascuna in < 1% dei soggetti.
Possono verificarsi altri eventi avversi correlati a lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).
I pazienti con una clearance della creatinina persistente tra 30 e 49 mL/min che vengono trattati con Triumeq devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati a lamivudina, in particolare le tossicità ematologiche.
Se si manifestano neutropenia o anemia o un peggioramento delle stesse, si raccomanda un aggiustamento della dose di lamivudina, secondo le informazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto di lamivudina, che non può essere ottenuto con Triumeq.
Triumeq deve essere sospeso e devono essere usati i singoli componenti per ricostituire il regime di trattamento.
Resistenza ai farmaci L’uso di Triumeq non è raccomandato nei pazienti con resistenza agli inibitori dell’integrasi.
Questo perché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno per i pazienti adulti con resistenza agli inibitori dell'integrasi e ci sono dati insufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir negli adolescenti, nei bambini e nei neonati con resistenza agli inibitori dell'integrasi.
Interazioni farmacologiche La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, se somministrato insieme a rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Triumeq non deve essere co-somministrato con antiacidi contenenti cationi polivalenti.
Si raccomanda l’assunzione di Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Se assunto con il cibo, Triumeq e integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio, possono essere assunti contemporaneamente.
Se Triumeq viene somministrato a digiuno, si raccomanda di assumere integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Triumeq (vedere paragrafo 4.5).
Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina.
Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir con metformina usata per mantenere il controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5).
Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene somministrata in concomitanza con dolutegravir.
Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45 - 59 mL/min) e si raccomanda un approccio prudente.
Deve essere fortemente presa in considerazione una riduzione della dose di metformina.L’associazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Triumeq non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina, tranne nei casi in cui, a causa di interazioni farmacologiche, è indicata una correzione della dose di dolutegravir (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti Triumeq contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Triumeq contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi anche con Triumeq.
Nessuna interazione farmacologica clinicamente significativa è attesa tra dolutegravir, abacavir e lamivudina.
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir, abacavir e lamivudina Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1.
Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del cancro della mammella (breast cancer resistance protein - BCRP).
La co-somministrazione di Triumeq e altri medicinali che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o P-gp può pertanto aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir.
I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono diminuire la concentrazione plasmatica di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 1).
L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni medicinali antiacidi (vedere Tabella 1).
Abacavir è metabolizzato da UGT (UGT2B7) e dall’alcool deidrogenasi; la co-somministrazione di induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina e fenitoina) o inibitori (ad esempio acido valproico) degli enzimi UGT o di composti eliminati attraverso l’alcol deidrogenasi può alterare l’esposizione ad abacavir.
Lamivudina viene eliminata per via renale.
La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso OCT2 e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter (MATE1 e MATE2-K).
È stato dimostrato che trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori farmacologici) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina; tuttavia, l'aumento risultante non è stato clinicamente significativo (vedere Tabella 1).
Dolutegravir è un inibitore degli OCT2 e MATE1; tuttavia, le concentrazioni di lamivudina erano uguali con o senza co-somministrazione di dolutegravir sulla base di un’analisi di uno studio incrociato che indica che dolutegravir non ha alcun effetto sull’esposizione a lamivudina in vivo.
Lamivudina è anche un substrato del trasportatore di assorbimento epatico OCT1.
Poiché l'eliminazione epatica ha un ruolo minore nella clearance di lamivudina, è improbabile che le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 abbiano un significato clinico.
Sebbene abacavir e lamivudina siano substrati delle BCRP e P-gp in vitro, data l'elevata biodisponibilità assoluta di abacavir e lamivudina (vedere paragrafo 5.2), è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori di efflusso abbiano un impatto clinicamente rilevante sulle concentrazioni di abacavir o di lamivudina.
Effetto di dolutegravir, abacavir e lamivudina sulla farmacocinetica di altri medicinali In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4.
Sulla base dei dati in vivo e/o in vitro non si prevede che dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati di qualunque principale enzima o trasportatore come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2).
In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori renali OCT2 e MATE1.
In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1).
In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 1).
In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale degli anioni organici (OAT)1 e OAT3.
Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1.
L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo.
Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3.
In vitro abacavir ha dimostrato un potenziale di inibire il CYP1A1 e un potenziale limitato di inibire il metabolismo mediato dal CYP3A4.
Abacavir è stato un inibitore di MATE1; le conseguenze cliniche non sono note.
In vitro lamivudina è stata un inibitore di OCT1 e OCT2; le conseguenze cliniche non sono note.
Nella Tabella 1 sono elencate le interazioni stabilite e potenziali con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati.
Tabella delle interazioni Le interazioni tra dolutegravir, abacavir, lamivudina e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax” concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).
La tabella non deve essere considerata esaustiva ma rappresentativa delle classi studiate.
Tabella 1: Interazioni farmacologiche
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.Medicinali per area terapeutica Interazione: variazione della media geometrica (%) Raccomandazioni relative alla co- somministrazione Medicinali antiretrovirali Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (Non-NRTI) Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati / Dolutegravir Dolutegravir ↓ Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati diminuisce la concentrazione plasmatica di dolutegravir.
La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno per i pazienti in trattamento con etravirina senza inibitori della proteasi potenziati.
Poiché Triumeq è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con etravirina senza inibitore della proteasi potenziato, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Triumeq (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Ct ↓ 88% Etravirina ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Lopinavir+ritonavir+etravirina / Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Ct ↑ 28% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirina ↔ Darunavir+ritonavir+etraviri na/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Ct ↓ 36% Darunavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirina ↔ Efavirenz/Dolutegravir Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co- somministrato con efavirenz.
Poiché Triumeq è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con efavirenz, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Triumeq (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Ct ↓ 75% Efavirenz ↔ (controlli storici) (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Nevirapina/Dolutegravir Dolutegravir ↓ (non studiata, è attesa una riduzione nell’esposizione simile a quella osservata con efavirenz a causa dell’induzione) La co-somministrazione con nevirapina può diminuire la concentrazione plasmatica di dolutegravir a causa dell’induzione enzimatica e non è stata studiata.
L’effetto di nevirapina sull’esposizione a dolutegravir è probabilmente simile o inferiore a quello di efavirenz.
La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con nevirapina.
Poiché Triumeq è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con nevirapina, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Triumeq (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).Rilpivirina Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina ↔ Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) Tenofovir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Triumeq è somministrato in associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ Emtricitabina, didanosina, stavudina, zidovudina. Interazione non studiata L’uso di Triumeq non è raccomandato in associazione a medicinali contenenti emtricitabina perché sia lamivudina (in Triumeq) sia emtricitabina sono analoghi della citidina (ossia vi è un rischio di interazione intracellulare) (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della proteasi Atazanavir/Dolutegravir Dolutegravir ↑ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Ct ↑ 180% Atazanavir ↔ (controlli storici) (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↑ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Ct ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co- somministrato con tipranavir/ritonavir.
Poiché Triumeq è una compressa a dose fissa, per la durata della co- somministrazione con tipranavir/ritonavir, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Triumeq (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Ct ↓ 76% Tipranavir ↔ Ritonavir ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir↓ Fosamprenavir/ritonavir diminuiscono le concentrazioni di dolutegravir, ma sulla base di dati limitati ciò non è risultato in una diminuzione dell’efficacia negli studi di fase III.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Ct ↓ 49% Fosamprenavir↔ Ritonavir ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir, Lopinavir+ritonavir/ Abacavir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Abacavir AUC ↓ 32% Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Ct ↓ 38% Darunavir ↔ Ritonavir ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Altri agenti antivirali Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Daclatasvir non ha modificato la concentrazione plasmatica di dolutegravir in misura clinicamente rilevante.
Dolutegravir non ha modificato la concentrazione plasmatica di daclatasvir.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Ct ↑ 45% Daclatasvir ↔ Medicinali anti-infettivi Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Abacavir, Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg singola dose) Interazione non studiata Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Triumeq a meno che il paziente non abbia compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Lamivudina: AUC ↑43% Cmax ↑7% Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametossazolo: AUC ↔ (inibizione dei trasportatori dei cationi organici) Antimicobatterici Rifampicina/Dolutegravir Dolutegravir ↓ La dose di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con rifampicina.
Poiché Triumeq è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con rifampicina, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Triumeq (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Ct ↓ 72% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Rifabutina Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Anticonvulsivanti Carbamazepina/Dolutegravir Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co- somministrato con carbamazepina.
Poiché Triumeq è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con carbamazepina, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Triumeq (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Ct ↓ 73% Fenobarbital/Dolutegravir, Fenitoina/Dolutegravir, Oxcarbazepina/Dolutegravir Dolutegravir↓ (non studiata, diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina) La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co- somministrato con questi induttori metabolici.
Poiché Triumeq è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con questi induttori metabolici, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Triumeq (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).Antistaminici (antagonisti dei recettori H2 dell’istamina) Ranitidina Interazione non studiata.
Improbabile interazione clinicamente significativaNon è necessario alcun aggiustamento della dose. Cimetidina Interazione non studiata.
Improbabile interazione clinicamente significativaNon è necessario alcun aggiustamento della dose. Citotossici Cladribina/Lamivudina Interazione non studiata.
In vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico.
Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.L’uso concomitante di Triumeq con cladribina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Oppioidi Metadone/Abacavir (da 40 a 90 mg una volta al giorno per 14 giorni/600 mg singola dose, poi 600 mg due volte al giorno per 14 giorni) Abacavir: L'aggiustamento della dose di metadone può non essere necessario nella maggior parte dei pazienti; talvolta può essere richiesta una modifica graduale della dose di metadone. AUC ↔ Cmax ↓35% Metadone: CL/F ↑22% Retinoidi Composti retinoidi (ad esempio Isotretinoina) Interazione non studiata.
Possibile interazione considerata la stessa via di eliminazione attraverso l’alcol deidrogensi (componente abacavir).Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose. Varie Alcol Etanolo/Dolutegravir,Etanolo/Lamivudina, Etanolo/Abacavir (0,7 g/kg singola dose/600 mg singola dose) Interazione non studiata (inibizione dell’alcol deidrogenasi) Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Abacavir: AUC ↑ 41% Etanolo: AUC ↔ Sorbitolo Sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/ Lamivudina Singola dose di lamivudina 300 mg soluzione orale Quando possibile, evitare la co- somministrazione cronica di Triumeq con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo).
Prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell'HIV-1 qualora la co- somministrazione cronica non possa essere evitata.Lamivudina: AUC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. Bloccanti del canale del potassio Fampridina (nota anche come dalfampridina)/Dolutegravir Fampridina ↑ La co-somministrazione di dolutegravir può potenzialmente provocare crisi epilettiche a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina mediante l’inibizione del trasportatore OCT2; la co-somministrazione non è stata studiata.
La co-somministrazione di fampridina con Triumeq è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Antiacidi ed integratori Antiacidi contenenti magnesio/alluminio/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di Triumeq (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Triumeq). AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Integratori di calcio/Dolutegravir Dolutegravir ↓ - Se assunti con il cibo, Triumeq e integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio possono essere assunti contemporaneamente.
- Se Triumeq è assunto a digiuno, tali integratori devono essere assunti minimo 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Triumeq.
Le riduzioni dell'esposizione a dolutegravir riportate sono state osservate con l'assunzione di dolutegravir e questi integratori in condizioni di digiuno.
A stomaco pieno, i cambiamenti dell'esposizione, dopo l'assunzione con integratori di calcio o di ferro, erano modificati dalla presenza del cibo, dando così luogo ad un'esposizione simile a quella ottenuta con dolutegravir somministrato a digiuno.AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Integratori di ferro/Dolutegravir Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Multivitaminici (contenenti calcio, ferro e magnesio) /Dolutegravir Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% Corticosteroidi Prednisone Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% Antidiabetici Metformina/Dolutegravir Metformina ↑ Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir con metformina per mantenere il controllo della glicemia.
Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando co-somministrata con dolutegravir a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).Dolutegravir ↔ Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg una volta al giorno: metformina AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg due volte al giorno: metformina AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% Prodotti erboristici Erba di S.
Giovanni/DolutegravirDolutegravir↓ (non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina) La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co- somministrato con l’erba di S.
Giovanni.
Poiché Triumeq è una compressa a dose fissa, per la durata della co- somministrazione con l’erba di S.
Giovanni, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Triumeq (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).Contraccettivi orali Etinil estradiolo (EE) e Norelgestromina (NGMN)/Dolutegravir Effetto di dolutegravir: Dolutegravir non ha alcun effetto farmacodinamico sull’ormone luteinizzante (LH), sull’ormone follicolo stimolante (FSH) e sul progesterone.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co-somministrati con Triumeq.EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Effetto di dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Antipertensivi Riociguat/Abacavir Riociguat ↑ Potrebbe essere necessario ridurre la dose di riociguat, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di riociguat per le raccomandazioni sul dosaggio In vitro, abacavir inibisce il CYP1A1.
La somministrazione concomitante di una singola dose di riociguat (0,5 mg) a pazienti con infezione da HIV che ricevono Triumeq ha portato ad una AUC (0-∞) di riociguat approssimativamente tre volte superiore rispetto alla AUC (0-∞) storica di riociguat riportata nei soggetti sani. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più frequentemente correlate a dolutegravir e abacavir/lamivudina sono state nausea (12%), insonnia (7%), capogiri (6%) e cefalea (6%).
Molte delle reazioni avverse riportate nella tabella di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzione cutanea) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir.
Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per verificare la presenza di tale ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4).
Molto raramente sono stati segnalati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson o necrolisi epidermica tossica senza poter escludere un’ipersensibilità ad abacavir.
In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi.
La reazione avversa più severa correlata al trattamento con dolutegravir e abacavir/lamivudina, osservata in singoli pazienti, è stata una reazione di ipersensibilità che comprendeva eruzione cutanea ed effetti epatici severi (vedere paragrafo 4.4 e Descrizione di reazioni avverse selezionate in questo paragrafo).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse con i componenti di Triumeq dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella Tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000).
Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse associate all’associazione di dolutegravir + abacavir/lamivudina in un’analisi di dati aggregati da: studi clinici dalla Fase IIb alla Fase IIIb o dall’esperienza post marketing; reazioni avverse al trattamento con dolutegravir, abacavir e lamivudina dagli studi clinici e dall’esperienza post marketing, quando usati con altri antiretrovirali.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni di ipersensibilità Sia abacavir che dolutegravir sono associati a un rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) che sono state osservate più comunemente con abacavir.Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico: Non comune: neutropenia¹, anemia¹, trombocitopenia¹ Molto raro: aplasia specifica della serie rossa¹ Disturbi del sistema immunitario: Comune: ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Non comune: sindrome da riattivazione immunitaria (vedere paragrafo 4.4) Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Comune: anoressia¹ Non comune: ipertrigliceridemia, iperglicemia Molto raro: acidosi lattica¹ Disturbi psichiatrici: Molto comune: insonnia Comune: sogni anormali, depressione, ansia¹, incubi, disturbi del sonno Non comune: idea suicida o tentato suicidio (in particolare nei pazienti con storia clinica pre-esistente di depressione o malattie psichiatriche), attacco di panico Raro: suicidio compiuto (in particolare nei pazienti con una storia clinica pre-esistente di depressione o di malattia psichiatrica) Patologie del sistema nervoso: Molto comune: cefalea Comune: capogiri, sonnolenza, letargia¹ Molto raro: neuropatia periferica¹, parestesia¹ Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comune: tosse¹, sintomatologia nasale¹ Patologie gastrointestinali: Molto comune: nausea, diarrea Comune: vomito, flatulenza, dolore addominale, dolore addominale superiore, distensione addominale, disturbi addominali, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia Raro: pancreatite¹ Patologie epatobiliari: Comune aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) e/o dell'aspartato aminotransferasi (AST) Non comune: epatite Raro: insufficienza epatica acuta¹, bilirubina aumentata² Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: eruzione cutanea, prurito, alopecia¹ Molto raro: eritema multiforme¹, sindrome di Stevens-Johnson¹, necrolisi epidermica tossica¹ Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: artralgia¹, disturbi muscolari¹ (inclusa mialgia¹) Raro: rabdomiolisi¹ Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune: stanchezza Comune: astenia, febbre¹, malessere¹ Esami diagnostici: Comune: aumenti della CPK, aumento del peso Raro: aumenti dell’amilasi¹ ¹ Questa reazione avversa è stata identificata dagli studi clinici o dall’esperienza post- marketing per dolutegravir, abacavir o lamivudina quando usati con altri antiretrovirali o dall’esperienza post-marketing con Triumeq.
² In associazione con aumenti delle transaminasi.
La reazione di ipersensibilità osservata con ciascuno di questi medicinali (descritta di seguito) ha in comune alcune caratteristiche come febbre e/o eruzione cutanea con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organo.
Il tempo di insorgenza è stato tipicamente di 10- 14 giorni per le reazioni associate sia ad abacavir e dolutegravir, sebbene le reazioni ad abacavir possano verificarsi in ogni momento durante la terapia.
Il trattamento con Triumeq deve essere interrotto immediatamente se una HSR non può essere esclusa in base a una valutazione clinica e la terapia con Triumeq o altri medicinali contenenti abacavir o dolutegravir non deve mai più essere ripresa.
Fare riferimento al paragrafo 4.4 per ulteriori dettagli sulla gestione del paziente in caso di una sospetta HSR a Triumeq.
Ipersensibilità a dolutegravir I sintomi includevano eruzione cutanea, sintomi sistemici e, talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche.
Ipersensibilità ad abacavir I segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito.
Questi sono stati identificati dagli studi clinici o dalla farmacovigilanza post-marketing.
Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con reazione di ipersensibilità sono evidenziati in grassetto.
Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticarioide) come parte della sindrome, tuttavia, alcune reazioni si sono manifestate senza eruzione cutanea o febbre.
Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come stato di letargia e malessere.
Cute: Eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticarioide).
Tratto gastrointestinale: Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca.
Tratto respiratorio: Dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell’adulto, insufficienza respiratoria.
Varie: Febbre, letargia, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi.
Neurologia/psichiatria: Cefalea, parestesia.
Ematologia: Linfopenia.
Fegato/pancreas: Alterazione dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica.
Apparato muscoloscheletrico: Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevata.
Urologia: Creatinina elevata, insufficienza renale.
I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita e in rari casi sono stati ad esito fatale.
La riassunzione di abacavir dopo una HSR ad abacavir provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
Tale ripresentazione dell’HSR è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può comprendere ipotensione pericolosa per la vita e morte.
Reazioni simili si sono verificate raramente dopo la riassunzione di abacavir nei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (vedere sopra) prima di interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati tolleranti ad abacavir).
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART.
La frequenza di tali casi non è conosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con infezioni da HIV con grave immunodeficienza quando viene istituita la CART, può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Variazioni nei parametri biochimici di laboratorio Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir che sono poi rimasti stabili per 96 settimane.
Nello studio SINGLE si è osservato un cambiamento medio rispetto al basale di 12,6 mcmol/L dopo 96 settimane di trattamento.
Tali cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare.
Sono stati anche segnalati aumenti asintomatici della creatin-fosfochinasi (CPK) con la terapia con dolutegravir soprattutto in associazione all’esercizio fisico.
Co-infezione con il virus dell’epatite B o C Negli studi di fase III di dolutegravir è stato permesso l’arruolamento dei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici al basale non eccedessero di 5 volte il limite superiore della norma (ULN).
Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, sebbene le frequenze delle anomalie delle ALT e AST fossero maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C per tutti i gruppi di trattamento.
Popolazione pediatrica Sulla base dei dati dello studio IMPAACT 2019, condotto su 57 bambini con infezione da HIV-1 (di età inferiore a 12 anni e di peso corporeo di almeno di 6 kg) che hanno ricevuto le dosi raccomandate di Triumeq compresse rivestite con film o compresse dispersibili, non sono emersi ulteriori problemi di sicurezza oltre a quelli osservati nella popolazione adulta.
Sulla base dei dati disponibili con dolutegravir usato in associazione agli altri medicinali antiretrovirali per trattare i neonati, i bambini e gli adolescenti, non sono stati identificati ulteriori problemi di sicurezza oltre a quelli osservati nella popolazione adulta.
Le singole preparazioni di abacavir e lamivudina sono state studiate separatamente e come backbone di due nucleosidici in associazione alla terapia antiretrovirale per il trattamento di pazienti pediatrici con infezione da HIV naïve alla ART e già trattati con ART (i dati disponibili sull’uso di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a tre mesi sono limitati).
Non sono stati osservati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle caratterizzate nella popolazione adulta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere consigliate sul potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir (un componente di Triumeq, vedere di seguito), tenendo anche in considerazione misure contraccettive efficaci.
Se una donna pianifica una gravidanza, i benefici e i rischi di continuare il trattamento con Triumeq devono essere discussi con la paziente.
Gravidanza L'esperienza nell’uomo proveniente da uno studio di sorveglianza sugli esiti alla nascita condotto in Botswana mostra un lieve aumento dei difetti del tubo neurale; 7 casi su 3.591 parti (0,19 %; 95 % CI 0,09%, 0,40%) in madri trattate con regimi contenenti dolutegravir al momento del concepimento rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) in donne esposte a regimi non contenenti dolutegravir al momento del concepimento.
L'incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1%).
La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultimo ciclo mestruale).
Se viene confermata una gravidanza nel primo trimestre mentre si assume Triumeq, si deve discutere con la paziente circa i benefici e i rischi di continuare con Triumeq o di passare ad un altro regime antiretrovirale tenendo conto dell’età gestazionale e del periodo di tempo critico dello sviluppo di difetti del tubo neurale.
I dati analizzati dal Registro delle Gravidanze degli Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita in oltre 600 donne esposte a dolutegravir durante la gravidanza, ma sono al momento insufficienti per determinare quale sia il rischio di difetti del tubo neurale.
In studi di tossicità riproduttiva sugli animali con dolutegravir, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3).
Più di 1000 esiti da esposizione a dolutegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non mostrano alcuna evidenza di aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale.
Triumeq può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.
Dolutegravir attraversa la placenta negli esseri umani.
Nelle donne in gravidanza affette da HIV, la concentrazione media di dolutegravir nel cordone ombelicale del feto è stata circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione plasmatica periferica materna.
Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati.
Per quanto riguarda lamivudina, una grande quantità di dati (più di 5200 esiti dal primo trimestre di gravidanza) indica che non vi è alcuna tossicità in termini di malformazioni.
Una quantità moderata di dati (più di 1200 esiti dal primo trimestre di gravidanza) indica che non vi è alcuna tossicità in termini di malformazioni con l’uso di abacavir.
Abacavir e lamivudina possono inibire la replicazione del DNA cellulare e abacavir ha dimostrato di essere cancerogeno in modelli animali (vedere paragrafo 5.3).
La rilevanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta.
Disfunzione mitocondriale Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare danno mitocondriale di grado variabile.
Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV- negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità (è stato dimostrato un rapporto medio tra dolutegravir latte materno/plasma materno di 0,033).
Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/bambini piccoli.
Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle femmine di ratto che allattano.
Abacavir è anche escreto nel latte materno umano.
Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età.
Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir e lamivudina quando somministrati a bambini di età inferiore a tre mesi.
Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla fertilità umana femminile o maschile.
Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.
Non rimuovere l’essiccante.
Questo medicinale non richiede alcuna particolare temperatura di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.