TRINOCARD 30CPR 10MG+10MG+40MG
9,14 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: RAMIPRIL/AMLODIPINA BESILATO/ATORVASTATINA CALCIO TRIIDRATO
- ATC: C10BX18
- Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI
- Presenza Glutine:
- Presenza Lattosio: Sì
Data ultimo aggiornamento: 08/03/2023
Trinocard è indicato come terapia sostitutiva nel trattamento dell’ipertensione associata ad ipercolesterolemia primaria o iperlipidemia mista in pazienti adulti già adeguatamente controllati con ramipril, amlodipina e atorvastatina somministrati in concomitanza allo stesso dosaggio della combinazione.
Trinocard 5 mg/5 mg/10 mg compresse: Ogni compressa contiene 5 mg di ramipril, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata). Trinocard 5 mg/5 mg/20 mg compresse: Ogni compressa contiene 5 mg ramipril, 5 mg amlodipina (come amlodipina besilato), 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata). Trinocard 10 mg/5 mg/20 mg compresse: Ogni compressa contiene 10 mg ramipril, 5 mg amlodipina (come amlodipina besilato), 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata). Trinocard 10 mg/10 mg/20 mg compresse: Ogni compressa contiene 10 mg ramipril, 10 mg amlodipina (come amlodipina besilato), 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata). Trinocard 10 mg/10 mg/40 mg compresse: Ogni compressa contiene 10 mg ramipril, 10 mg amlodipina (come amlodipina besilato), 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata). Eccipiente(i) con effetti noti Trinocard 5 mg/5 mg/10 mg compresse: Ogni compressa contiene 25.89 mg di lattosio monoidrato. Trinocard 5 mg/5 mg/20 mg compresse: Ogni compressa contiene 51.78 mg di lattosio monoidrato. Trinocard 10 mg/5 mg/20 mg compresse: Ogni compressa contiene 51.78 mg di lattosio monoidrato. Trinocard 10 mg/10 mg/20 mg compresse: Ogni compressa contiene 51.78 mg di lattosio monoidrato. Trinocard 10 mg/10 mg/40 mg compresse: Ogni compressa contiene 103.55 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro ACE inibitore (Enzima di conversione dell’angiotensina) o derivati diidropiridinici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• In pazienti con insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio o ipotensione grave.
• Shock (incluso shock cardiogeno).
• Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es.
stenosi aortica di grado elevato).
• Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema da ACE inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA).
• Uso concomitante con terapia con sacubitril/valsartan.
Trinocard non deve essere iniziato prima delle 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
• Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
• Stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.
• L'uso concomitante di Trinocard con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
• Nei pazienti con malattia epatica in fase attiva con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore.
• In pazienti trattati con gli antivirali dell'epatite C glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5).
• Durante la gravidanza, l'allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive appropriate (vedere paragrafo 4.6). Posologia
- Posologia La dose giornaliera raccomandata è di una compressa al giorno.
La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale.
Prima di passare a Trinocard, i pazienti devono essere controllati con dosi stabilite dei monocomponenti assunti allo stesso tempo.
La dose di Trinocard deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.
Qualora si rendesse necessario un aggiustamento del dosaggio, il regime terapeutico deve essere individualizzato con i singoli componenti.
La massima dose giornaliera di Trinocard è 10 mg/10 mg/40 mg.
Durante il trattamento con Trinocard, il paziente deve continuare con la dieta ipocolesterolemizzante.
Co-somministrazione con altri medicinali Nei pazienti che assumono agenti antivirali per l'epatite C per la profilassi dell'infezione da citomegalovirus elbasvir/grazoprevir o letermovir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die.
A causa dell'atorvastatina, l'uso di Trinocard non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir in co-somministrazione con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Popolazioni speciali Insufficienza epatica Trinocard è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica e nei pazienti con malattia epatica in corso (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Insufficienza renale Trinocard può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m².
Per i pazienti con clearance della creatinina compresa tra 10-60 ml/min/1,73 m², la dose massima giornaliera di ramipril è 5 mg.
In questi pazienti, si raccomanda una dose individuale con un componente singolo (vedere paragrafo 4.4).
Ramipril è scarsamente dializzabile; il medicinale deve essere somministrato poche ore dopo l’esecuzione della dialisi.
Nei pazienti emodializzati, la dose massima giornaliera è di 5 mg.
Il grado di compromissione renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina; quindi, può essere usato il dosaggio normale.
L’amlodipina non è dializzabile.
Durante la terapia con Trinocard devono essere monitorati la funzionalità renale e livelli sierici di potassio.
In caso di deterioramento della funzionalità renale, l'uso di Trinocard deve essere sospeso e sostituito da dosi singole con un componente singolo, adeguatamente aggiustate.
(vedere paragrafo 4.4).
Anziani La somministrazione di Trinocard non è raccomandata in pazienti molto anziani e debilitati.
Le dosi iniziali di ramipril devono essere le più basse e la successiva titolazione deve essere molto graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati.
Se sono necessari aggiustamenti del dosaggio, questi devono essere effettuati individualmente mediante titolazione separata dei monocomponenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Trinocard nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Pertanto, l'uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Si raccomanda che Trinocard venga assunto ogni giorno alla stessa ora, con o senza cibo.
Le compresse devono essere assunte intere; non devono essere divise, masticate o sbriciolate.
Trinocard non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). Avvertenze e precauzioni
- Le avvertenze speciali e le precauzioni relative a ramipril, amlodipina e atorvastatina sono applicabili a Trinocard.
Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione - I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all'ACE inibizione, specialmente quando l'ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose.
Deve essere prevista un'attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: • pazienti con ipertensione grave; • pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; • pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all'afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es.
stenosi valvolare aortica o mitralica); • pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; • pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); • pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; • durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.
In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).
- Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico.
- Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta.
La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.
- Pazienti anziani (Vedere paragrafo 4.2).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta).
Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Pazienti con insufficienza cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.
In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA) amlodipina è stata associata a un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1).
I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.
Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina come ramipril un giorno prima dell'intervento chirurgico.
Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento.
In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2).
C'è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.
Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).Questo rischio di angioedema (gonfiore alla lingua o delle vie aeree, con o senza insufficienza respiratoria) potrebbe aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali come inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come rececadotril).
Si deve usare cautela quando si iniziano racecadotril, inibitori di mTOR (ad es.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore.
L'uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema.
Cautela quando si iniziano ad assumere farmaci contenenti racecadotril, inibitori mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin, nei pazienti che stanno già assumendo un ACE-inibitore, L'uso concomitante di ACE inibitore con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema.
Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di ramipril.
La terapia con ramipril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
In caso di angioedema, ramipril deve essere interrotto.
Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza.
I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia.
Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso ramipril, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8).
Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).
Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o di altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori.
Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di ramipril.
Iperkaliemia Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso ramipril.
I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio altri principi attivi che aumentano il potassio plasmatico (esempio eparina, trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina), o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.
Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Iponatriemia In alcuni pazienti trattati con ramipril è stata osservata la sindrome dell'ormone antidiuretico inappropriato (SIADH) con successiva iponatriemia.
Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio negli anziani e negli altri pazienti a rischio di iponatriemia.
Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo.
Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l'individuazione di una possibile leucopenia.
Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es.
lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell'abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione a basso livello di renina.
Tosse Con l'uso di ACE-inibitori, è stata riportata tosse.
Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia.
La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.
Effetti sul fegato Per la presenza di atorvastatina, test di funzionalità epatica devono essere effettuati periodicamente.
I pazienti che presentano qualsiasi segno o sintomo indicativo di danno epatico devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica.
I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori.
Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di atorvastatina (vedere paragrafo 4.8).
L’atorvastatina deve essere impiegata con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.
Effetti sulla muscolatura scheletrica L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.
Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated- Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine.
L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
Prima del trattamento L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi.
Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: • Compromissione della funzionalità renale • Ipotiroidismo • Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari • Precedente storia di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato • Precedente storia di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche • Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi • Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2) In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione della creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto.
Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto al baseline (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.
Durante il trattamento I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.
Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i suoi livelli di CK.
Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.
Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina alla dose più bassa ed effettuare un accurato monitoraggio.
L’atorvastatina deve essere interrotta se compaiono aumenti dei livelli di CK clinicamente significative (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.
Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es.
ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc).
Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV), (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina, o ezetimibe.
Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).
Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina sia necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento.
Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina.
Inoltre, in caso di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).
L’atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico.
Nei pazienti dove l’uso dell’acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.
Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) nei pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5).
Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.
La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare insieme atorvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.
Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedere paragrafo 4.5).
Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di TRINOCARD nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi.
Se la co-somministrazione non può essere evitata, i livelli di CK devono essere misurati 2-3 volte a settimana e i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi che potrebbero indicare miopatia.
Malattia polmonare interstiziale Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8).
Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre).
Se si sospetta che un paziente sia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.
Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica.
Questo rischio, tuttavia è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.
I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.
In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8).
In caso di peggioramento dei sintomi Trinocard deve essere interrotto.
Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.
Trinocard contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Trinocard contiene sodio Trinocard contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Interazioni riferite alla combinazione a dose fissa I dati di un piccolo studio di interazione farmacologica allo stato stazionario in 18 soggetti sani indicano che la farmacocinetica di ramipril, del suo metabolita attivo ramiprilato e atorvastatina è alterata quando i tre farmaci sono co-somministrati (vedere paragrafo 5.2).
La rilevanza clinica di questo risultato non è nota.
Come misura precauzionale, gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati solo con i monocomponenti e il trattamento con Trinocard deve essere iniziato solo in pazienti adeguatamente controllati con ramipril, amlodipina e atorvastatina somministrati in concomitanza allo stesso livello di dose (vedere paragrafo 4.2).Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Trinocard e altri medicinali.
Poiché Trinocard contiene ramipril, amlodipina e atorvastatina, qualsiasi interazione identificata per ogni singolo componente è rilevante per Trinocard.
Ramipril Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del Sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Associazioni controindicate Sacubitril/valsartan: L'uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan.
Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’ultima dose di Trinocard.
Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell'aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3).
Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l'uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.
Precauzioni per l'uso Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio (inclusi spironolattone, triamterene, amiloride) ed altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell'Angiotensina II, trimetoprim e in associazione a dose fissa con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina) Può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici di potassio.
Farmaci antipertensivi (ad es.
diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es.
nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina) Si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione.
Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es.
isoproterenolo, dobutamide, dopamide, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di Trinocard Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico Aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Sali di litio L'escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata.
I livelli sierici di litio devono essere controllati.
Antidiabetici inclusa insulina Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche.
Pertanto, si raccomanda uno stretto controllo della glicemia.
Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico Deve essere prevista una possibile riduzione dell'effetto antipertensivo di Trinocard.
Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia.
Inibitori di mTOR o inibitori di DPP-IV È possibile un aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali quali gli inibitori mTOR (ad es.
temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin.
Occorre cautela all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della neprilisina (NEP) Un potenziale aumento del rischio di angioedema è stato segnalato per un uso concomitante di ACE inibitori e NEP inibitori come racecadotril (vedere paragrafo 4.4).
Amlodipina Effetti di altri medicinali su amlodipina Inibitori del CYP3A4 L'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina.
Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani.
Pertanto, possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.
Induttori del CYP3A4 Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare.
Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es.
rifampicina, Hypericum perforatum).
La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l'effetto antipertensivo di amlodipina.
Dantrolene (infusione) Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa.
A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all'ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.
Effetti di amlodipina su altri medicinali Gli effetti di amlodipina sulla diminuzione della pressione arteriosa si sommano agli effetti della diminuzione della pressione esercitata da altri agenti anti-ipertensivi.
Tacrolimus Sussiste un rischio di aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue quando co-somministrato con amlodipina.
Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli di tacrolimus nel sangue e un aggiustamento della dose di tacrolimus ove appropriato.
Inibitori del target meccanicistico della rapamicina (mTOR) Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A.
L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A.
Con l'uso concomitante di inibitori di mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR.
Ciclosporina Non sono stati effettuati studi d'interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione di valle (media 0% - 40%) di ciclosporina.
Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina se necessario.
Simvastatina La co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola.
Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.
In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.
Atorvastatina Effetto dei medicinali co-somministrati sull’atorvastatina L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3).
I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1.
L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia.
Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito).
La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es.
ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es.
elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata.
Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1).
Inibitori moderati del CYP3A4 (es.
eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1).
Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine.
Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina.
Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP3A4 e la co-somministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina.
Pertanto, la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4.
Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.
Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es.
efavirenz, rifampicina, erba di S.
Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.
Inibitori del trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina.
Ciclosporina e letermovir sono entrambi inibitori dei trasportatori coinvolti nella disposizione di atorvastatina, ad es.
OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP portano ad un aumento dell’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1).
Non è noto l’effetto dell’inibizione dei trasportatori di ricaptazione epatica sulla concentrazione di atorvastatina negli epatociti.
Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, è raccomandata la riduzione della dose e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere tabella 1).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato in pazienti che assumono letermovir in co-somministrazione con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi.
Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina.
Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi.
Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina.
Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.
Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi erano inferiori (di circa 25%) quando è stato co-somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina.
Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati co-somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine.
Il meccanismo di questa interazione (se è farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto.
Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione.
Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.
(vedere paragrafo 4.4).
Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, casi di miopatia sono stati riportati in seguito alla co-somministrazione di atorvastatina con la colchicina, pertanto occorre prestare cautela nel prescrivere atorvastatina con colchicina.
Daptomicina Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) co-somministrati con daptomicina.
Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di atorvastatina su altri medicinali Digossina La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario.
I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
Warfarin In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina.
Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative del tempo di protrombina.
Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici.
Se le dosi di atorvastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura.
La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.
Interazione farmacologica Tabella 1: Effetti di medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica di atorvastatina
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (somministrazione concomitante del farmaco più atorvastatina contro l’atorvastatina da sola).Co-somministrazione di medicinali e dosaggio Atorvastatina Dose (mg) Variazioni AUC& Raccomandazioni cliniche# Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 10 mg OD per 7 giorni 8,3 La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14 - 21 giorni) 40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20 9,4 Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg al giorno.
Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.Telaprevir 750 mg ogni 8h, 10 giorni 20 mg, SD 7,9 Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni 8,7 Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni 5,9 Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse.
Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni 4,5 Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’8 giorno), 4-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni 3,9 Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse.
Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni 3,4 Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD 3,3 Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni 2,5 Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni 2,3 Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni 10 mg SD 1,95 La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. Letermovir 480 mg OD, 10 giorni 20 mg SD 3,29 La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti letermovir. Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni 1,74 Nessuna raccomandazione specifica. Succo di pompelmo, 240 mL OD * 40 mg SD 1,37 L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato. Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni 40 mg SD 1,51 Dopo aver iniziato o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 10 mg SD 1,33 Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg SD 1,18 Nessuna raccomandazione specifica. Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane 10 mg OD per 2 settimane 1,00 Nessuna raccomandazione specifica. Colestipol 10 g BID, 24 settimane 40 mg OD per 8 settimane 0,74** Nessuna raccomandazione specifica. Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 2 settimane 10 mg OD per 15 giorni 0,66 Nessuna raccomandazione specifica. Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni 0,59 Nessuna raccomandazione specifica. Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) 40 mg SD 1,12 Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico. Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD 1,35 Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD 1,03 Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD 2,3 Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co- somministrazione con boceprevir.
#Vedere sezione 4.4 e 4.5 per evidenze cliniche.
*Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4.
L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo.
Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti) e 1,3 volte degli inibitori della HMG-CoA reduttasi.
**Rapporto basato su un campione singolo preso 8-16 ore post dose.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giornoTabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (somministrazione concomitante del farmaco più atorvastatina contro l’atorvastatina da sola).Atorvastatina e posologia Medicinali co-somministrati Medicinale/Dose (mg) Variazioni AUC& Raccomandazioni cliniche 80 mg OD per 10 giorni Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni 1,15 I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. 40 mg OD per 22 giorni Contraccettivi orali OD, 2 mesi Nessuna raccomandazione specifica - noretindrone 1 mg 1,28 -etinilestradiolo 35 mcg 1,19 80 mg OD per 15 giorni *Fenazone, 600 mg SD 1,03 Nessuna raccomandazione specifica 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni 1,08 Nessuna raccomandazione specifica 10 mg, OD per 4 giorni Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 0,73 Nessuna raccomandazione specifica 10 mg, OD per 4 giorni Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 0,99 Nessuna raccomandazione specifica
* Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno. Effetti indesiderati
- Riepilogo del profilo di sicurezza: Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con ramipril, amlodipina e atorvastatina somministrati separatamente comprendono tosse secca persistente, reazioni dovute a ipotensione, sonnolenza, vertigini, cefalea, palpitazioni, vampate, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e affaticamento, nasofaringite, reazioni allergiche, iperglicemia, dolore faringo-laringeo, epistassi, costipazione, flatulenza, dispepsia, mialgia, artralgia, alterazioni dei test di funzionalità epatica e aumento della creatinchinasi ematica.Le reazioni avverse gravi comprendono angioedema, iperkaliemia, insufficienza renale o epatica, pancreatite, neutropenia/agranulocitosi, gravi reazioni cutanee, rabdomiolisi e miopatia necrotizzante immuno-mediata.
Tabella delle reazioni avverse: La frequenza degli effetti indesiderati con ramipril, amlodipina o atorvastatina è definita utilizzando le seguenti convenzioni: Molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
*nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi Atorvastatina Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche.Frequenza Ramipril Amlodipina Atorvastatina Infezioni e infestazioni Comune Nasofaringite Patologie del Sistema emolinfopoietico Non comune Eosinofilia Raro Diminuzione del numero dei globuli bianchi (quale neutropenia o agranulocitosi), diminuzione del numero dei globuli rossi, diminuzione della concentrazione di emoglobina, diminuzione del numero delle piastrine Trombocitopenia Molto raro Leucopenia, Trombocitopenia Non nota Depressione del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica Disturbi del Sistema immunitario Comune Reazioni allergiche Molto raro Reazione allergiche Anafilassi Non nota Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo Patologie endocrine Non nota Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento del potassio nel sangue Iperglicemia Non comune Anoressia, diminuzione dell'appetito Ipoglicemia, aumento di peso, anoressia Molto raro Iperglicemia Non nota Diminuzione della sodiemia Disturbi psichiatrici Non comune Umore depresso, ansietà, nervosismo, irritabilità, disturbi del sonno inclusa sonnolenza Cambiamenti di umore (inclusa l’ansia), insonnia Incubi, insonnia Raro Stato confusionale Confusione Non nota Disturbi dell'attenzione Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, capogiri Sonnolenza, capogiro, cefalea (specialmente all’inizio del trattamento) Cefalea Non comune Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia Tremore, disgeusia, sincope, ipoestesia, parestesia Capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia Raro Tremore, disordini dell’equilibrio Neuropatia periferica Molto raro Ipertonia, neuropatia periferica Non nota Ischemia cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia Disturbo extrapiramidale Miastenia gravis Patologie dell’occhio Comune Disturbi della vista (inclusa diplopia) Non comune Disturbi della vista inclusa visione offuscata Visione offuscata Raro Congiuntivite Disturbi della vista Non nota Miastenia oculare Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Tinnito Tinnito Raro Danni dell'udito, tinnito Molto raro Perdita dell’udito Patologie cardiache Comune Palpitazioni Non comune Ischemia miocardica quale angina pectoris o infarto del miocardio, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico Aritmia (compresa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Molto raro Infarto miocardico Patologie vascolari Comune Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope Vampate di calore Non comune Vampate Ipotensione Raro Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite Vasculite Molto raro Vasculite Non nota Fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse secca non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea Dispnea Dolore faringolaringeo, epistassi Non comune Broncospasmo incluso aggravamento dell'asma, congestione nasale Dispnea, rinite Patologie gastrointestinali Comune Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, diarrea, nausea, vomito Dolore addominale, dispepsia, alterazioni dell'alvo (inclusa diarrea e costipazione) Stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea Non comune Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema del piccolo intestino, dolore nella parte alta dell’addome quale gastrite, stipsi, secchezza delle fauci Vomito, secchezza delle fauci Vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite Raro Glossite Molto raro Pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale Non nota Afte, stomatiti Patologie epatobiliari Non comune Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata Epatite Raro Ittero colestatico, danno epatocellulare Colestasi Molto raro Epatite, ittero, aumento degli enzimi epatici* Insufficienza epatica Non nota Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash in particolare maculo-papulari Non comune Angioedema; in casi veramente eccezionali, l'ostruzione delle vie aeree dovuta dall'angioedema può avere esito fatale; prurito, iperidrosi Alopecia, porpora, discromia cutanea, iperidrosi, prurito, rash, esantema, orticaria Orticaria, esantema della cute, alopecia Raro Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi Edema angioneurotico, eruzioni bollose (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica tossica) Reazione lichenoide da farmaco Molto raro Fotosensibilizzazione Angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità Non nota Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia Necrolisi epidermica tossica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Spasmi muscolari, mialgia Gonfiore alle caviglie, crampi muscolari Mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena Non comune Artralgia Artralgia, mialgia, mal di schiena Dolore al collo, affaticamento muscolare Raro Miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendinopatia complicata talvolta da rottura Molto raro Sindrome Lupus-simile Non nota Miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) Patologie renali e urinarie Non comune Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, peggioramento di proteinuria preesistente, aumento dell'azotemia, aumento della creatininemia Disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Impotenza erettile transitoria, diminuzione della libido Impotenza, ginecomastia Molto raro Ginecomastia Non nota Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Edema Comune Dolore al petto, affaticamento Affaticamento, astenia Non comune Piressia Dolori al petto, astenia, dolorabilità, malessere Malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia Raro Astenia Esami diagnostici Comune Test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinchinasi Non comune Incremento ponderale, decremento ponderale Test delle urine positivo ai leucociti
Queste modifiche sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento.
Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina.
Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.
Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG- CoA riduttasi.
Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).
I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con l’uso di statine: Effetti di classe • Disfunzione sessuale • Depressione • Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) • Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mml/L, BMI>30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- L'uso di Trinocard è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Gravidanza Ramipril L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda oliguria e l’iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3).
Amlodipina La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.
Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).
Atorvastatina Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza.
Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi.
Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo.
L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza, ha un impatto esiguo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.
Per tali ragioni, atorvastatina non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta.
Il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3.).
Allattamento Ramipril Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.2).
Amlodipina L'amlodipina viene escreta nel latte materno.
La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%.
L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.
Atorvastatina Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3).
A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono atorvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3).
L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità per Trinocard.
Amlodipina In pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi.
Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità.
In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Atorvastatina Negli studi su animali, l’atorvastatina non ha mostrato effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
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