TRABECTEDINA TEVA EV 1FL0,25MG

552,61 €

Prezzo indicativo

• ATC: L01CX01
• Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 17/09/2022

Trabectedina Teva è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli avanzato dopo il fallimento di una terapia con antracicline e ifosfamide o che non sono idonei a ricevere tali agenti. I dati sull’efficacia si basano soprattutto su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma. Trabectedina Teva in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) è indicato per il trattamento di pazienti con cancro ovarico platino-sensibile recidivante.
Trabectedina Teva 0,25 mg Ogni flaconcino di polvere contiene 0,25 mg di trabectedina. Un ml di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina. Eccipienti con effetti noti: Ogni flaconcino di polvere contiene 4,65 mg di potassio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Trabectedina Teva 1 mg Ogni flaconcino di polvere contiene 1 mg di trabectedina. Un ml di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina. Eccipienti con effetti noti: Ogni flaconcino di polvere contiene 18,59 mg di potassio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

- Ipersensibilità alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Infezione concomitante grave o non controllata; - Allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6); - Associazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Trabectedina Teva deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia.
Il suo utilizzo deve essere limitato agli oncologi qualificati o ad altri professionisti del settore sanitario specializzati nella somministrazione di agenti citotossici.
Posologia Per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli, la dose raccomandata è di 1,5 mg/m² di superficie corporea, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 24 ore con un intervallo di tre settimane tra un ciclo e l’altro.Per il trattamento del cancro ovarico, Trabectedina Teva viene somministrata ogni tre settimane mediante infusione di 3 ore ad una dose di 1,1 mg/m², subito dopo la somministrazione di PLD 30 mg/m².
Onde ridurre al minimo il rischio di reazioni all’infusione di PLD, la dose iniziale viene somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto.
Qualora non venga osservata alcuna reazione all’infusione, le infusioni successive di PLD possono essere somministrate nell’arco di 1 ora (per informazioni specifiche sulla somministrazione, vedere anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto [RCP] di PLD).
Tutti i pazienti devono ricevere corticosteroidi, ad es.
20 mg di desametasone per via endovenosa 30 minuti prima di PLD (in terapia di associazione) o Trabectedina Teva (in monoterapia), non solo come profilassi antiemetica, ma anche perché sembrano garantire effetti epatoprotettivi.
In caso di necessità, è possibile somministrare altri farmaci antiemetici.
Per il trattamento con Trabectedina Teva devono essere soddisfatti i seguenti criteri: - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm³; - Conta piastrinica ≥100.000/mm³; - Bilirubina ≤ limite superiore della norma (ULN); - Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte l’ULN (considerare gli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi o la gamma glutamil transeptidasi [GGT] qualora l’innalzamento possa essere di origine ossea); - Albumina ≥ 25 g/L; - Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte l’ULN; - Clearance della creatinina ≥ 30 mL/min (monoterapia), creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL (≤ 132,6 mcmoL/L) o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (terapia di associazione); - Creatinfosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 volte l’ULN; - Emoglobina ≥ 9 g/dL.
Questi stessi criteri devono essere soddisfatti prima del ritrattamento.
In caso contrario, il trattamento deve essere posticipato fino a 3 settimane fino al soddisfacimento dei criteri.
Si deve eseguire un ulteriore monitoraggio di parametri ematologici, bilirubina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi e CPK ogni settimana durante i primi due cicli di terapia e almeno una volta tra due trattamenti consecutivi nei cicli successivi.
Deve essere somministrata la stessa dose per tutti i cicli, a condizione che non vengano osservate tossicità di grado 3-4 e che il paziente soddisfi i criteri di ritrattamento.
Aggiustamenti della dose durante il trattamento Prima di ripetere il trattamento, i pazienti devono soddisfare i criteri basali definiti in precedenza.
Se in qualsiasi momento, tra un ciclo e l’altro, si verificasse uno dei seguenti eventi, nei cicli successivi la dose deve essere ridotta di un livello, secondo la tabella 1 riportata di seguito: - Neutropenia < 500/mm³ di durata superiore a 5 giorni oppure associata a febbre o infezione; - Trombocitopenia < 25.000/mm³; - Aumento della bilirubina > ULN e/o della fosfatasi alcalina > 2,5 volte l’ULN; - Aumento delle aminotransferasi (AST o ALT) > 2,5 volte l’ULN (monoterapia) o > 5 volte l’ULN (terapia di associazione), che non si sono ancora normalizzate dopo 21 giorni; - Altre reazioni avverse di grado 3 o 4 (come nausea, vomito, stanchezza).
Se la dose è stata ridotta per tossicità, non se ne raccomanda l’aumento nei cicli successivi.
Se uno di questi fenomeni di tossicità riappare in uno dei cicli successivi in un paziente con evidenti benefici clinici, è possibile ridurre ulteriormente la dose (vedere di seguito).
In caso di tossicità ematologica, si possono somministrare fattori stimolanti le colonie (CSF) secondo la pratica standard locale.
Tabella 1 Tabella per la modifica della dose di Trabectedina Teva (in monoterapia per il sarcoma dei tessuti molli [STS] o in associazione per il cancro ovarico) e PLD

	Sarcoma dei tessuti molli	Cancro ovarico
	Trabectedina Teva	Trabectedina Teva	PLD
Dose iniziale	1,5 mg/m²	1,1 mg/m²	30 mg/m²
Prima riduzione	1,2 mg/m²	0,9 mg/m²	25 mg/m²
Seconda riduzione	1 mg/m²	0,75 mg/m²	20 mg/m²

Per informazioni più dettagliate sull’aggiustamento della dose di PLD, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) della PLD.
Se sono necessarie ulteriori riduzioni della dose, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento.
Durata del trattamento Nelle sperimentazioni cliniche non sono stati fissati limiti predefiniti al numero di cicli di somministrazione.
Il trattamento è continuato finché venivano osservati benefici clinici.
Trabectedina Teva è stata somministrata per 6 o più cicli nel 29,5% e nel 52% dei pazienti trattati con la dose e il programma proposti rispettivamente per la monoterapia e per la terapia di associazione.
I regimi in monoterapia e di associazione sono stati utilizzati rispettivamente fino a 38 e 21 cicli.
Non sono state osservate tossicità cumulative nei pazienti trattati con cicli multipli.
Popolazione pediatrica Trabectedina Teva non deve essere usata in bambini con sarcomi pediatrici di età inferiore a 18 anni a causa di problematiche di efficacia (vedere paragrafo 5.1 per i risultati dello studio sul sarcoma pediatrico).
Anziani Non sono stati condotti studi specifici sui pazienti anziani.
Complessivamente il 20% dei 1.164 pazienti nell’analisi integrata sulla sicurezza delle sperimentazioni cliniche sulla monoterapia aveva più di 65 anni.
Delle 333 pazienti con cancro ovarico trattate con trabectedina in associazione con PLD, il 24% aveva un’età uguale o superiore a 65 anni ed il 6% aveva più di 75 anni.
In questa popolazione di pazienti non è stata riscontrata alcuna differenza rilevante nel profilo di sicurezza.
Poiché sembra che la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della trabectedina non vengano influenzati dall’età, aggiustamenti della dose basati unicamente su criteri relativi all’età non sono normalmente raccomandati.
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica si consiglia di prestare particolare attenzione e potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose, a causa della maggiore esposizione sistemica alla trabectedina e del possibile aumento del rischio di epatotossicità.
I pazienti con elevati livelli di bilirubina sierica al basale non devono essere trattati con Trabectedina Teva.
Durante il trattamento con Trabectedina Teva è necessario monitorare la funzionalità epatica con test adeguati, in quanto potrebbero essere indicati aggiustamenti della dose (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4).
Compromissione renale Poiché non sono stati condotti studi che hanno incluso pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 mL/min per la monoterapia e < 60 mL/min per il regime di associazione), Trabectedina Teva non deve essere utilizzata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Considerando le caratteristiche farmacocinetiche della trabectedina (vedere paragrafo 5.2), non sono richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Modo di somministrazione Si raccomanda fortemente la somministrazione endovenosa mediante una linea venosa centrale (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).
Per istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Compromissione epatica Per iniziare il trattamento con Trabectedina Teva, i pazienti devono soddisfare i criteri specifici relativi ai parametri della funzionalità epatica.
Dal momento che in presenza di compromissione epatica l’esposizione sistemica alla trabectedina risulta, in media, all’incirca raddoppiata (vedere paragrafo 5.2), con possibile aumento del rischio di tossicità, i pazienti con patologie del fegato clinicamente rilevanti, quali l’epatite cronica attiva, devono essere strettamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.
I pazienti con elevati livelli di bilirubina sierica non devono essere trattati con trabectedina (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale La clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento.
Non utilizzare Trabectedina Teva con regimi in monoterapia e in associazione in pazienti con clearance della creatinina rispettivamente < 30 mlL/min e < 60 mL/min (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia e trombocitopenia In associazione alla terapia con Trabectedina Teva sono state segnalate molto comunemente neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4.
È necessario effettuare un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica al basale, una volta a settimana per i primi due cicli e quindi una volta tra un ciclo e l’altro (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti che sviluppano febbre devono contattare prontamente il medico.
In tal caso, deve essere iniziata immediatamente una terapia attiva di supporto.
Trabectedina Teva non deve essere somministrata a pazienti con conte dei neutrofili < 1.500 cellule/mm³ e conte piastriniche < 100.000 cellule/mm³ al basale.
In caso di sviluppo di neutropenia severa (ANC < 500 cellule/mm³) di durata superiore a 5 giorni o associata a febbre o infezione, si raccomanda una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Nausea e vomito Si deve somministrare a tutti i pazienti una profilassi antiemetica con corticosteroidi come desametasone (vedere paragrafo 4.2).
Rabdomiolisi e aumenti severi della CPK (> 5 volte l’ULN) Non utilizzare la trabectedina in pazienti con CPK > 2,5 volte l’ULN (vedere paragrafo 4.2).
È stata segnalata non comunemente rabdomiolisi, in genere in associazione a mielotossicità, anomalie severe nei test di funzionalità epatica e/o insufficienza renale o multiorgano.
La CPK deve essere pertanto strettamente monitorata ogni qual volta un paziente manifesti tali tossicità oppure debolezza o dolore muscolare.
In caso di rabdomiolisi, si devono istituire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, secondo quanto indicato.
Sospendere il trattamento con Trabectedina Teva fino al completo recupero del paziente.
Prestare attenzione se in concomitanza con la trabectedina vengono somministrati medicinali associati a rabdomiolisi (ad es.
statine), in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare.
Anomalie nei test di funzionalità epatica (LFT) Nella maggior parte dei pazienti sono stati segnalati aumenti acuti reversibili di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT).
Trabectedina Teva non deve essere utilizzata nei pazienti con elevati livelli di bilirubina.
I pazienti con aumenti di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l’altro potrebbero necessitare di aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni in sede di iniezione Si raccomanda fortemente l’uso di un accesso venoso centrale (vedere paragrafo 4.2).
Se la trabectedina viene somministrata attraverso una linea venosa periferica, i pazienti potrebbero sviluppare una reazione potenzialmente severa nella sede di iniezione.
Lo stravaso di trabectedina può provocare necrosi tissutale che richiede l’asportazione di tessuto necrotico.
Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di trabectedina.
Lo stravaso deve essere gestito secondo la pratica standard locale.Reazioni allergiche Durante l’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, che molto raramente hanno avuto esito fatale, legate alla somministrazione di trabectedina da sola o in associazione con PLD (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disfunzione cardiaca I pazienti devono essere monitorati per gli eventi avversi di natura cardiaca o la disfunzione miocardica.
Prima di iniziare il trattamento con trabectedina e successivamente a intervalli di 2-3 mesi fino all’interruzione dello stesso, deve essere condotta un’attenta valutazione cardiaca comprendente la determinazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma o angiocardioscintigrafia all’equilibrio (MUGA).
I pazienti con LVEF sotto al limite inferiore di normalità (LVEF < LLN), precedente la dose cumulativa di antracicline > 300 mg/m², età > 65 anni o storia di malattia cardiovascolare (soprattutto in quelli trattati con farmaci cardiaci) possono essere maggiormente esposti al rischio di disfunzioni cardiache durante il trattamento con trabectedina in monoterapia o in associazione con doxorubicina.
Nei pazienti con eventi avversi cardiaci di grado 3 o 4 indicativi di cardiomiopatia e nei pazienti con LVEF che scende sotto il LLN (da intendersi come una diminuzione assoluta della LVEF ≥ 15% o < LLN con una diminuzione assoluta ≥ 5%), il trattamento con trabectedina deve essere interrotto.
Sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS)Con trabectedina sono stati segnalati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) (compresi casi con esito fatale).
Se si sviluppano sintomi di una possibile CLS, come edema inspiegabile con o senza ipotensione, il medico curante deve rivalutare il livello dell’albumina sierica.
Un rapido calo del livello dell’albumina sierica potrebbe essere indicativo di CLS.
Se la diagnosi di CLS viene confermata dopo l’esclusione di altre cause, il medico curante deve interrompere il trattamento con trabectedina e iniziare una terapia per la CLS in conformità alle linee guida istituzionali (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Altro Evitare la somministrazione concomitante di Trabectedina Teva con potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Qualora non fosse possibile, è necessario uno stretto monitoraggio delle tossicità e devono essere prese in considerazione riduzioni della dose di trabectedina.
Prestare attenzione se in concomitanza con la trabectedina vengono somministrati medicinali associati a epatotossicità, in quanto il rischio di epatotossicità potrebbe aumentare.L’uso concomitante della trabectedina con la fenitoina potrebbe ridurre l’assorbimento della fenitoina stessa, portando a un’esacerbazione delle convulsioni.
L’associazione della trabectedina con la fenitoina o con i vaccini vivi attenuati è sconsigliata, mentre è specificamente controindicata l’associazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante della trabectedina con l’alcol deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi, e, in caso di gravidanza, informare immediatamente il medico curante (vedere paragrafo 5.3).
Gli uomini in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Questo medicinale contiene 1,28 mmoL (o 50,22 mg) di potassio per 2,7 mg di trabectedina.
Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.
Per informazioni più dettagliate su avvertenze e precauzioni, vedere anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto di PLD.

Interazioni

Effetti di altre sostanze sulla trabectedina Sono stati condotti studi di interazione solo sugli adulti.
Poiché la trabectedina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, è probabile che le concentrazioni di trabectedina nel plasma aumentino nei pazienti in cui in concomitanza vengono somministrati farmaci che inibiscono fortemente l’attività di questo isoenzima.
Analogamente, la somministrazione concomitante della trabectedina con potenti induttori del CYP3A4 potrebbe aumentare la clearance metabolica della trabectedina.
Due studi in vivo di interazione farmacologica di fase I hanno confermato le tendenze verso un’aumentata e diminuita esposizione alla trabectedina quando somministrata rispettivamente con ketoconazolo e rifampicina.
La somministrazione concomitante di ketoconazolo con trabectedina si è tradotta in un aumento dell’esposizione plasmatica alla trabectedina all’incirca del 21% per la C_max e del 66% per l’AUC, ma non sono stati riscontrati nuovi problemi di sicurezza.
Nei pazienti trattati con trabectedina in associazione con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es.
ketoconazolo orale, fluconazolo, ritonavir, claritromicina o aprepitant) è richiesto uno stretto monitoraggio delle tossicità e, se possibile, tali associazioni devono essere evitate.
Se le suddette associazioni risultano necessarie, in caso di tossicità devono essere applicati opportuni aggiustamenti della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
La somministrazione concomitante di rifampicina con trabectedina si è tradotta in una riduzione dell’esposizione plasmatica alla trabectedina all’incirca del 22% per la C_max e del 31% per l’AUC.
Pertanto, se possibile, l’uso concomitante della trabectedina con forti induttori del CYP3A4 (ad es.
rifampicina, fenorbarbital, erba di San Giovanni) deve essere pertanto evitato (vedere paragrafo 4.4).
Il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento con trabectedina a causa dell’epatotossicità del medicinale (vedere paragrafo 4.4).
I dati preclinici hanno dimostrato che la trabectedina è un substrato della P-gp.
La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp, ad es.
ciclosporina e verapamil, può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione della trabectedina.
La rilevanza di questa interazione, come ad esempio la tossicità per il sistema nervoso centrale (SNC), non è stata stabilita.
In tali situazioni si deve procedere con cautela.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza È ipotizzabile che la maggior parte dei pazienti trattati con Trabectedina Teva manifesterà reazioni avverse di qualunque grado (il 91% in monoterapia ed il 99% in terapia di associazione) e meno di un terzo manifesterà reazioni avverse gravi di grado 3 o 4 di severità (il 10% in monoterapia ed il 25% in terapia di associazione).
Le reazioni avverse più comuni, considerando qualsiasi grado di severità, sono state neutropenia, nausea, vomito, aumento della AST/ALT, anemia, stanchezza, trombocitopenia, anoressia e diarrea.
Nell’1,9% e nello 0,6% dei pazienti trattati rispettivamente con il regime in monoterapia e di associazione si sono verificate reazioni avverse fatali, spesso a seguito di una combinazione di eventi tra cui pancitopenia, neutropenia febbrile, in alcuni casi con sepsi, interessamento epatico, insufficienza renale o multiorgano e rabdomiolisi.
Tabella delle reazioni avverse Il seguente profilo di sicurezza di Trabectedina Teva si basa sulle reazioni avverse riferite nelle sperimentazioni cliniche, negli studi di sicurezza post-autorizzazione e nelle segnalazioni spontanee.
La tabella riportata di seguito mostra le reazioni avverse riferite nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli e cancro ovarico trattati con trabectedina secondo il regime raccomandato in ogni indicazione.
Per fornire le frequenze sono stati utilizzati sia le reazioni avverse sia i valori degli esami di laboratorio.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni ed infestazioni	Infezione neutropenica	Sepsi	Shock settico
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Trombocitopenia, Anemia, Leucopenia	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto	Disidratazione, Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Capogiro, Disgeusia, Neuropatia sensoriale periferica, Sincope*
Patologie cardiache		Palpitazioni*, Disfunzione del ventricolo sinistro*
Patologie vascolari		Ipotensione, Rossore	Sindrome da aumentata permeabilità capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Tosse	Embolia polmonare*	Edema polmonare
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, Nausea, Vomito, Stipsi, Diarrea, Stomatite	Dispepsia
Patologie epatobiliari	Alanina aminotransferasi aumentata, Aspartato aminotransferasi aumentata, Fosfatasi alcalina ematica aumentata, Bilirubina ematica aumentata	Gamma-glutamiltransferasi aumentata		Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritrodisestesia palmo-plantare*	Eruzione cutanea, Alopecia, Iperpigmentazione cutanea*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena, Creatinfosfochinasi ematica aumentata	Artralgia, Mialgia	Rabdomiolisi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza, Piressia, Edema, Infiammazione delle mucose*	Reazioni in sede di iniezione	Stravaso, Necrosi dei tessuti molli
Esami diagnostici	Creatinina ematica aumentata, Albumina ematica diminuita	Peso diminuito

*Reazione avversa da farmaci che ha interessato solo le pazienti con cancro ovarico; sono inclusi i dati ricavati dallo studio randomizzato di fase III ET743-OVA-301, svolto su 672 pazienti trattate con trabectedina (1,1 mg/m²) e PLD (30 mg/m²) ogni 3 settimane o con PLD (50 mg/m²) ogni 4 settimane, e dallo studio ET743-OVC-3006 in cui sono state arruolate 576 pazienti trattate con PLD (30 mg/m²) seguita da trabectedina (1,1 mg/m²) ogni 3 settimane o con PLD da sola (50 mg/m²) ogni 4 settimane.
Nel gruppo trattato con trabectedina + PLD dello studio ET473-OVA-301, i pazienti non caucasici (principalmente asiatici) hanno presentato un’incidenza maggiore di reazioni avverse di grado 3 o 4 (96% vs 87%) e di reazioni avverse gravi (44% vs 23% di tutti i gradi) rispetto ai soggetti di razza bianca.
Le differenze sono state osservate principalmente per quanto riguarda la neutropenia (93% vs 66%), l’anemia (37% vs 14%) e la trombocitopenia (41% vs 19%).
Tuttavia, l’incidenza di complicazioni cliniche associate a tossicità ematologica, quali infezioni o sanguinamenti severi, oppure ad esito fatale o che hanno richiesto la sospensione del trattamento è stata simile in entrambe le sottopopolazioni.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse più frequenti Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia: La neutropenia rappresenta la tossicità ematologica più comune.
Ha seguito uno schema prevedibile di rapida insorgenza e reversibilità, ed è stata raramente associata a febbre o infezione.
Il livello minimo di neutropenia è stato osservato a una mediana di 15 giorni e si è risolto entro una settimana.
L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha evidenziato neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 19% e l’8% dei cicli.
In tale popolazione si è verificata neutropenia febbrile nel 2% dei pazienti e in < 1% dei cicli.Trombocitopenia: In < 1% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia si sono verificati eventi di sanguinamento associati a trombocitopenia.
L’analisi per ciclo eseguita in questi pazienti ha evidenziato trombocitopenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e < 1% dei cicli.
Anemia: Nel 93% e nel 94% dei pazienti trattati rispettivamente secondo il regime in monoterapia e in associazione si è verificata anemia.
Le percentuali dei pazienti anemici al basale erano rispettivamente del 46% e del 35%.
L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha evidenziato anemia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e l’1% dei cicli.
Patologie epatobiliari Aumenti di AST/ALT: Il tempo mediano al raggiungimento dei valori di picco è stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT.
La maggior parte dei valori è diminuita al grado 1 o si è risolta entro 14-15 giorni (vedere paragrafo 4.4).
L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha evidenziato innalzamenti di grado 3 di AST e ALT rispettivamente nel 12% e nel 20% dei cicli.
Gli innalzamenti di grado 4 di AST e ALT si sono verificati rispettivamente nell’1% e nel 2% dei cicli.
La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi è migliorata al grado 1 o ai livelli pre-ritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni.
Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo, ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno severi nel tempo.
Iperbilirubinemia: La iperbilirubinemia raggiunge il picco e si risolve rispettivamente circa una e due settimane dopo l’insorgenza.
Test di funzionalità epatica a indicazione di tossicità severa (secondo il criterio di Hy) e manifestazioni cliniche di lesioni epatiche severe sono stati non comuni, con un’incidenza inferiore all’1% di segni e sintomi individuali tra cui ittero, epatomegalia o dolore al fegato.
La mortalità in presenza di lesioni epatiche ha interessato meno dell’1% dei pazienti in entrambi i regimi.
Altre reazioni avverse Insufficienza epatica: in pazienti con gravi patologie sottostanti trattati con trabectedina sono stati segnalati rari casi di insufficienza epatica (compresi casi con esito fatale), sia nelle sperimentazioni cliniche che in ambito post-marketing.
Alcuni potenziali fattori di rischio che possono aver contribuito alla maggiore tossicità della trabectedina osservata in questi casi sono stati una gestione della dose non conforme alle linee guida raccomandate, la possibile interazione con il CYP3A4 dovuta a molteplici substrati competitivi del CYP3A4 o a inibitori del CYP3A4, o la mancanza di una profilassi con desametasone.
Sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS): con trabectedina sono stati segnalati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) (compresi casi con esito fatale) (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici sufficienti relativi a gravidanze esposte.
Tuttavia, in base al suo meccanismo d’azione noto, la trabectedina potrebbe provocare gravi difetti congeniti se somministrata durante la gravidanza.
La trabectedina attraversa la placenta quando somministrata a femmine di ratto gravide.
La trabectedina non deve essere usata durante la gravidanza.
In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3) ed essere monitorata con attenzione.
Se la trabectedina viene utilizzata al termine della gravidanza, si devono monitorare attentamente le potenziali reazioni avverse nei nascituri.
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi, e, in caso di gravidanza, informare immediatamente il medico curante (vedere paragrafo 5.3).
In caso di gravidanza durante il trattamento, deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica.
Allattamento Non è noto se la trabectedina sia escreta nel latte materno.
L’escrezione della trabectedina nel latte non è stata studiata negli animali.
L’allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento e nei 3 mesi successivi (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità Gli uomini in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.4).
La trabectedina può avere effetti genotossici.
A causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Trabectedina Teva, è necessario richiedere una consulenza in materia di conservazione degli ovuli o del seme prima del trattamento.
Per i pazienti che desiderano avere figli dopo la terapia si raccomanda inoltre una consulenza genetica (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C).
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.