TOLVAPTAN TE 28CPR30MG+28CPR60

1.152,96 €

Prezzo indicativo

• ATC: C03XA01
• Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 17/03/2021

Tolvaptan Teva è indicato per rallentare la progressione dello sviluppo di cisti e dell’insufficienza renale associata al rene policistico autosomico dominante (ADPKD) in adulti con malattia renale cronica (CKD) di stadio da 1 a 4 all’inizio del trattamento, con evidenza di malattia in rapida progressione (vedere paragrafo 5.1).
Tolvaptan Teva 15 mg compresse Ogni compressa contiene 15 mg di tolvaptan. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 15 mg contiene circa 20,43 mg di lattosio (come monoidrato) e 0,65 mg di etanolo. Tolvaptan Teva 15 mg compresse + Tolvaptan Teva 45 mg compresse Ogni compressa da 15 mg contiene 15 mg di tolvaptan. Ogni compressa da 45 mg contiene 45 mg di tolvaptan. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 15 mg contiene circa 20,43 mg di lattosio (come monoidrato) e 0,65 mg di etanolo. Ogni compressa da 45 mg contiene circa 61,30 mg di lattosio (come monoidrato) e 1,95 mg di etanolo. Tolvaptan Teva 30 mg compresse + Tolvaptan Teva 60 mg compresse Ogni compressa da 30 mg contiene 30 mg di tolvaptan. Ogni compressa da 60 mg contiene 60 mg di tolvaptan. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 30 mg contiene circa 40,87 mg di lattosio (come monoidrato) e 1,30 mg di etanolo. Ogni compressa da 60 mg contiene circa 81,73 mg di lattosio (come monoidrato) e 2,60 mg di etanolo. Tolvaptan Teva 30 mg compresse + Tolvaptan Teva 90 mg compresse Ogni compressa da 30 mg contiene 30 mg di tolvaptan. Ogni compressa da 90 mg contiene 90 mg di tolvaptan. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 30 mg contiene circa 40,87 mg di lattosio (come monoidrato) e 1,30 mg di etanolo. Ogni compressa da 90 mg contiene circa 122,60 mg di lattosio (come monoidrato) e 3,90 mg di etanolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (vedere paragrafo 4.4); • Enzimi epatici elevati e/o segni o sintomi di danno epatico prima dell’inizio del trattamento che soddisfino i requisiti per l’interruzione permanente di tolvaptan (vedere paragrafo 4.4); • Anuria; • Ipovolemia; • Ipernatremia; • Pazienti non in grado di avvertire o di rispondere allo stimolo della sete; • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6); • Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Posologia

Il trattamento con tolvaptan deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di medici esperti nella gestione della ADPKD e pienamente consapevoli dei rischi della terapia con tolvaptan, comprese la tossicità epatica e la necessità di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).
Posologia Tolvaptan Teva deve essere somministrato due volte al giorno in regimi di dosi frazionate di 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg o 90 mg + 30 mg.
La dose del mattino deve essere assunta almeno 30 minuti prima della colazione.
La seconda dose giornaliera può essere assunta con o senza cibo.
In base a questi regimi di dosi frazionate, le dosi giornaliere totali sono 60 mg, 90 mg o 120 mg.
Titolazione della dose La dose iniziale è 60 mg di tolvaptan al giorno in regime di dose frazionata di 45 mg + 15 mg (45 mg da assumere quando ci si sveglia e prima della colazione e 15 mg da assumere 8 ore dopo).
La dose iniziale deve essere gradualmente aumentata fino a un regime di dose frazionata di 90 mg di tolvaptan (60 mg + 30 mg) al giorno e successivamente fino a una dose frazionata massima di 120 mg di tolvaptan (90 mg + 30 mg) al giorno, se tollerata, con intervalli di almeno una settimana tra le titolazioni.
La titolazione della dose deve essere effettuata con cautela per evitare che dosi elevate non siano ben tollerate a causa di un aumento eccessivamente rapido.
In funzione della tollerabilità, i pazienti possono ridurre il dosaggio.
I pazienti devono essere mantenuti alla più alta dose tollerabile di tolvaptan.
Lo scopo della titolazione della dose è bloccare l’attività della vasopressina sui recettori renali V2 nel modo più completo e costante possibile, mantenendo al contempo un accettabile equilibrio dei liquidi (vedere paragrafo 4.4).
Per monitorare l’adeguatezza dell’inibizione della vasopressina, si raccomandano misurazioni dell’osmolalità urinaria.
Un monitoraggio periodico dell’osmolalità plasmatica o del sodio sierico (per calcolare l’osmolalità plasmatica) e/o del peso corporeo deve essere predisposto per tenere sotto controllo il rischio di disidratazione secondaria agli effetti acquaretici di tolvaptan in caso di insufficiente assunzione di acqua da parte del paziente.
La sicurezza e l’efficacia di tolvaptan nella CKD di stadio 5 non sono state valutate e pertanto il trattamento con tolvaptan deve essere interrotto se l’insufficienza renale progredisce in CKD di stadio 5 (vedere paragrafo 4.4).
La terapia deve essere interrotta in presenza di una ridotta capacità di bere o di reperire acqua (vedere paragrafo 4.4).
Tolvaptan non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
Ai pazienti deve essere chiesto di bere quantità sufficienti d’acqua o di altri liquidi (vedere paragrafo 4.4).
Aggiustamento della dose per pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A Nei pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5), le dosi di tolvaptan devono essere ridotte secondo le modalità riportate di seguito:

Dose frazionata giornaliera di tolvaptan	Dose ridotta (una volta al giorno)
90 mg+30 mg	30 mg (ulteriore riduzione a 15 mg se 30 mg non sono ben tollerati)
60 mg+30 mg	30 mg (ulteriore riduzione a 15 mg se 30 mg non sono ben tollerati)
45 mg+15 mg	15 mg

Aggiustamento della dose per pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A Nei pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A le dosi di tolvaptan devono essere ridotte secondo le modalità riportate di seguito:

Dose frazionata giornaliera di tolvaptan	Dose frazionata ridotta
90 mg+30 mg	45 mg+15 mg
60 mg+30 mg	30 mg+15 mg
45 mg+15 mg	15 mg+15 mg

Ulteriori riduzioni devono essere prese in considerazione se i pazienti non tollerano le dosi ridotte di tolvaptan.
Popolazioni particolari Popolazione anziana L’età avanzata non ha alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan.
I dati disponibili sulla sicurezza e l’efficacia nella pratica clinica di tolvaptan in pazienti con ADPKD di età superiore ai 55 anni sono limitati (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione della funzionalità renale Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è richiesto un aggiustamento della dose.
Non sono stati condotti studi clinici in soggetti con indici di velocità di filtrazione glomerulare <10 mL/min o in pazienti dializzati.
Il rischio di danno epatico in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (cioè velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <20) può risultare aumentato; in questi pazienti è necessario un attento monitoraggio della tossicità epatica.
I dati relativi ai pazienti con CKD di stadio 4 iniziale sono più limitati rispetto a quelli di pazienti in stadio 1, 2 o 3 (vedere paragrafo 5.1).
Sono disponibili dati limitati per i pazienti con CKD in stadio 4 tardivo (eGRF < 25 ml/min/1,73 m²).
Non sono disponibili dati per pazienti con CKD di stadio 5.
Il trattamento con tolvaptan deve essere interrotto se l'insufficienza renale progredisce allo stadio 5 di CKD (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione della funzionalità epatica Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica si devono valutare attentamente benefici e rischi del trattamento con Tolvaptan Teva.
I pazienti devono essere gestiti con attenzione e gli enzimi epatici devono essere monitorati regolarmente (vedere paragrafo 4.4).
Tolvaptan è controindicato in pazienti con aumento degli enzimi epatici e/o segni o sintomi di danno epatico prima dell’inizio del trattamento che soddisfino i requisiti per l’interruzione permanente di tolvaptan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di tolvaptan nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Tolvaptan non è raccomandato nella fascia d’età pediatrica.
Modo di somministrazione Uso orale.
Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua, senza essere masticate.

Avvertenze e precauzioni

Tossicità epatica idiosincratica Tolvaptan è stato associato ad aumenti idiosincratici dei livelli ematici di alanina e aspartato aminotransferasi (ALT e AST), con rari casi di innalzamenti concomitanti della bilirubina totale (BT).
Nell'esperienza post-marketing con tolvaptan nell'ADPKD, è stata riportata insufficienza epatica acuta che ha richiesto il trapianto di fegato.
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti con ADPKD, il danno epatocellulare (da aumenti di ALT > 3 x ULN) è insorto tra i 3 e i 14 mesi dopo l'inizio del trattamento e tali incrementi sono stati reversibili, con il valore dell’ALT che è ritornato a < 3 x ULN entro 1-4 mesi.
Sebbene tali incrementi concomitanti siano risultati reversibili con la tempestiva interruzione di tolvaptan, rappresentano comunque un potenziale segno di danno epatico significativo.
Variazioni analoghe ottenute con altri medicinali sono state associate a un possibile danno epatico irreversibile e potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.8).
I medici prescrittori devono attenersi rigidamente alle necessarie misure di sicurezza illustrate di seguito.
Per ridurre il rischio di danno epatico significativo e/o irreversibile, è necessario analizzare i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina nel sangue prima di iniziare il trattamento con Tolvaptan Teva, proseguendo tale monitoraggio mensilmente per 18 mesi e successivamente a intervalli regolari di 3 mesi.
È raccomandato il concomitante monitoraggio di sintomi che possono indicare un danno epatico (quali affaticamento, anoressia, nausea, fastidio nella zona addominale superiore destra, vomito, febbre, rash, prurito, urine ipercromiche o ittero).
Nei pazienti che, prima di iniziare il trattamento, presentano livelli anomali di ALT, AST o BT che soddisfano i criteri per l’interruzione permanente del trattamento (vedere di seguito), l’uso di tolvaptan è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
In caso di livelli basali anomali al di sotto dei limiti previsti per l’interruzione permanente del trattamento, questo può essere iniziato soltanto se i suoi potenziali benefici superano i potenziali rischi; in questo caso i test di funzionalità epatica devono continuare a essere effettuati con una frequenza maggiore.
È raccomandato consultare un epatologo.
Durante i primi 18 mesi di trattamento, Tolvaptan Teva può essere fornito ai pazienti soltanto nei casi in cui il medico abbia stabilito che la funzionalità epatica consenta la prosecuzione della terapia.
All’insorgenza di sintomi o segni coerenti con danno epatico o in presenza di rialzi anomali clinicamente significativi dei valori ALT o AST durante il trattamento, la somministrazione di Tolvaptan Teva deve essere interrotta immediatamente e si devono ripetere al più presto (idealmente tra le 48 e le 72 ore successive) le analisi del sangue, includendo ALT, AST, BT e fosfatasi alcalina (AP).
Le analisi devono continuare a essere eseguite con maggiore frequenza temporale fino alla stabilizzazione o alla risoluzione di sintomi/segni/anomalie nei parametri di laboratorio, a questo punto sarà possibile riprendere la terapia con Tolvaptan Teva.
L’attuale pratica clinica indica che la terapia con Tolvaptan Teva deve essere sospesa una volta confermata la presenza di livelli di transaminasi sostenuti o in aumento e che deve essere interrotta in modo permanente se persistono incrementi significativi e/o sintomi clinici di danno epatico.
Tra le raccomandazioni delle linee guida per l’interruzione permanente vi sono le seguenti: • ALT o AST > 8 volte ULN; • ALT o AST > 5 volte ULN per più di 2 settimane;• ALT o AST > 3 volte ULN e (BT > 2 volte ULN o rapporto internazionale normalizzato [INR] > 1,5); • ALT o AST > 3 volte ULN con i sintomi persistenti di danno epatico sopra specificati.
Se i livelli di ALT e AST rimangono al di sotto di 3 volte l’ULN, la terapia con Tolvaptan Teva può essere riavviata con cautela e con frequenti monitoraggi, alle stesse dosi o a dosi inferiori, poiché proseguendo la terapia i livelli delle transaminasi sembrano stabilizzarsi in alcuni pazienti.
Disponibilità di acqua Tolvaptan può provocare reazioni avverse correlate a deplezione idrica, quali sete, poliuria, nicturia e pollachiuria (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto, è necessario che i pazienti possano avere sempre a disposizione dell’acqua (o altri liquidi) ed essere in grado di berne sufficienti quantità (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere istruiti affinché assumano acqua o altri liquidi al primo segno di sete onde evitare sete eccessiva o disidratazione.
Inoltre, i pazienti dovranno bere 1 o 2 bicchieri di liquidi prima di andare a letto, a prescindere dalla sete percepita, e ripristinare i liquidi durante la notte a ogni episodio di nicturia.Disidratazione Nei pazienti in terapia con tolvaptan è necessario monitorare la volemia poiché il trattamento con tolvaptan può provocare grave disidratazione, che rappresenta un fattore di rischio per la disfunzione renale.
Si raccomanda un monitoraggio accurato del peso corporeo.
Una progressiva riduzione del peso corporeo può essere un segno iniziale di disidratazione progressiva.
Se risulta evidente uno stato di disidratazione, occorre adottare le opportune misure, tra cui l’interruzione della somministrazione di tolvaptan o la riduzione della dose e l’aumento dell’assunzione di liquidi.
Speciale attenzione deve essere rivolta ai pazienti che presentano malattie che pregiudicano la corretta assunzione di liquidi o che sono a maggior rischio di deplezione idrica, per esempio in caso di vomito o diarrea.
Ostruzione del flusso urinario È indispensabile garantire la corretta escrezione urinaria.
I pazienti che presentano una parziale ostruzione del flusso urinario, ad esempio i pazienti con ipertrofia prostatica o compromissione della minzione, presentano un maggior rischio di sviluppare una ritenzione acuta.
Equilibrio idroelettrolitico Lo stato di liquidi ed elettroliti deve essere monitorato in tutti i pazienti.
La somministrazione di tolvaptan induce una copiosa acquaresi e può provocare disidratazione e aumento del livello sierico di sodio (vedere paragrafo 4.8) ed è controindicata nei pazienti ipernatremici (vedere paragrafo 4.3).
È pertanto necessario valutare creatinina sierica, elettroliti e sintomi di squilibri elettrolitici (per es.
capogiri, lipotimia, palpitazioni, stato confusionale, debolezza, andatura instabile, iperreflessia, convulsioni, coma) prima e dopo l’inizio della somministrazione di tolvaptan per controllare la disidratazione.
Durante il trattamento a lungo termine si devono monitorare gli elettroliti con cadenza almeno trimestrale.
Anomalie del sodio sierico Anomalie del sodio (iponatremia o ipernatremia) presenti prima del trattamento devono essere corrette prima di iniziare la terapia con tolvaptan.
Anafilassi Nell’esperienza post-commercializzazione, l’anafilassi (inclusi shock anafilattico e rash generalizzato) è stata riferita molto raramente dopo la somministrazione di tolvaptan.
Questo tipo di reazione si è manifestata dopo la prima somministrazione di tolvaptan.
I pazienti devono essere monitorati attentamente durante il trattamento.
I pazienti con note reazioni di ipersensibilità alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (es.
benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilato o mirtazapina) possono essere a rischio di reazione di ipersensibilità a tolvaptan (vedere paragrafo 4.3).
In presenza di una reazione anafilattica o di altra grave reazione allergica, la somministrazione di tolvaptan deve essere interrotta immediatamente e si deve attuare una terapia appropriata.
Poiché l’ipersensibilità rappresenta una controindicazione (vedere paragrafo 4.3), il trattamento non deve mai essere ripreso in seguito a una reazione anafilattica o altra reazione allergica grave.
Diabete mellito I pazienti diabetici con glicemia elevata (per es.
oltre 300 mg/dL) possono presentare pseudo-iponatremia.
Questa condizione deve essere esclusa prima e durante il trattamento con tolvaptan.
Tolvaptan può causare iperglicemia (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto, i pazienti diabetici trattati con tolvaptan devono essere gestiti con cautela.
Questo vale in particolare per i pazienti con diabete di tipo II non adeguatamente controllato.
Incrementi dell’acido urico La riduzione della clearance renale di acido urico è un noto effetto di tolvaptan.
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti con ADPKD, un aumento dell’acido urico potenzialmente significativo dal punto di vista clinico (superiore a 10 mg/dL) è stato riferito con maggiore frequenza nei pazienti trattati con tolvaptan (6,2%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,7%).
Episodi di gotta sono stati riferiti come reazioni avverse più frequentemente nei pazienti trattati con tolvaptan (28/961, 2,9%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (7/483, 1,4%).
Inoltre, è stato osservato un aumentato uso di allopurinolo e di altri medicinali usati per il trattamento della gotta nello studio in doppio cieco controllato con placebo.
Gli effetti a carico dell’acido urico sierico sono attribuibili alle alterazioni emodinamiche renali reversibili che si manifestano in risposta agli effetti di tolvaptan sull’osmolalità urinaria e possono essere clinicamente rilevanti.
Tuttavia, gli episodi di iperuricemia e/o gotta non sono stati gravi e non hanno provocato l’interruzione del trattamento nello studio in doppio cieco controllato con placebo.
Le concentrazioni di acido urico devono essere valutate prima dell’inizio della terapia con Tolvaptan Teva e quando indicato durante il trattamento in base ai sintomi.
Effetto di tolvaptan sulla velocità di filtrazione glomerulare (GFR) Negli studi sull’ADPKD è stata osservata una riduzione reversibile del valore GFR all’inizio del trattamento con tolvaptan.
Malattia renale cronica Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia per Tolvaptan Teva in pazienti con CKD di stadio 4 tardivo (eGFR < 25 mL/min/1,73 m²).
Non sono disponibili dati in pazienti con CKD di stadio 5.Il trattamento con tolvaptan deve essere interrotto se l'insufficienza renale progredisce a CKD di stadio 5.
Lattosio Tolvaptan Teva contiene lattosio come eccipiente.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non, devono assumere questo medicinale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Etanolo Tolvaptan Teva 15 mg compresse Questo medicinale contiene 0,65 mg di alcol (etanolo) in ogni compressa che è equivalente all’1% p/p o all’1,25% v/p.
La quantità di alcol presente in 15 mg di questo medicinale è equivalente a meno di 1 mL di birra o 1 mL di vino.
Tolvaptan Teva 30 mg compresse Questo medicinale contiene 1,30 mg di alcol (etanolo) in ogni compressa che è equivalente all'1% p/p o all'1,25% p/p.
La quantità di alcol presente in 30 mg di questo medicinale è equivalente a meno di 1 mL di birra o 1 mL di vino.
Tolvaptan Teva 45 mg compresse Questo medicinale contiene 1,95 mg di alcol (etanolo) in ogni compressa che è equivalente all’1% p/p o all’1,25% v/p.
La quantità di alcol presente in 45 mg di questo medicinale è equivalente a meno di 1 mL di birra o 1 mL di vino.
Tolvaptan Teva 60 mg compresse Questo medicinale contiene 2,60 mg di alcol (etanolo) in ogni compressa che è equivalente all’1% p/p o all’1,25% v/p.
La quantità di alcol presente in 60 mg di questo medicinale è equivalente a meno di 1 mL di birra o 1 mL di vino.
Tolvaptan Teva 90 mg compresse Questo medicinale contiene 3,90 mg di alcol (etanolo) in ogni compressa che è equivalente all’1% p/p o all’1,25% v/p.
La quantità di alcol presente in 90 mg di questo medicinale è equivalente a meno di 1 mL di birra o 1 mL di vino.
La piccola quantità di alcol presente in questo medicinale non determina alcun effetto di rilievo.

Interazioni

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di tolvaptan Inibitori del CYP3A L’utilizzo concomitante di medicinali che sono inibitori moderati del CYP3A (per es.
amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, imatinib, verapamil) o inibitori forti del CYP3A (per es.
itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina) aumenta l’esposizione a tolvaptan.
La somministrazione concomitante di tolvaptan e ketoconazolo ha determinato un aumento del 440% dell’area sottesa alla curva concentrazione-tempo (AUC) e un aumento del 248% delle concentrazioni plasmatiche massime osservate (Cmax) di tolvaptan.
La somministrazione concomitante di tolvaptan e fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, ha prodotto un incremento dell’AUC e della Cmax di tolvaptan rispettivamente del 200% e dell’80%.
La somministrazione concomitante di tolvaptan e succo di pompelmo, un inibitore del CYP3A da moderato a forte, ha provocato un raddoppio delle concentrazioni di picco di tolvaptan (Cmax).
La riduzione della dose di tolvaptan è raccomandata nei pazienti in terapia concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti in terapia con inibitori del CYP3A moderati o forti devono essere gestiti con cautela, in particolare se tali inibitori sono assunti con una frequenza maggiore a una volta al giorno.
Induttori del CYP3A L’uso concomitante di medicinali che sono potenti induttori del CYP3A (per esempio rifampicina) riduce l’esposizione a tolvaptan e la sua efficacia.
La somministrazione concomitante di tolvaptan e rifampicina riduce Cmax e AUC di tolvaptan dell’85% circa.
Pertanto, la somministrazione concomitante di tolvaptan e potenti induttori del CYP3A (per es.
rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoina, carbamazepina e iperico) deve essere evitata.
Somministrazione concomitante di medicinali che aumentano le concentrazioni sieriche di sodio Non vi sono esperienze derivanti da studi clinici controllati sull’uso concomitante di tolvaptan e soluzione ipertonica di cloruro di sodio, formulazioni orali di sodio e medicinali che aumentano le concentrazioni sieriche di sodio.
Anche i medicinali con elevato contenuto di sodio come i preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio possono aumentare le concentrazioni sieriche di sodio.
L’uso concomitante di tolvaptan e di medicinali che aumentano le concentrazioni sieriche di sodio può aumentare il rischio di sviluppare ipernatremia (vedere paragrafo 4.4) e non è pertanto raccomandato.
Diuretici Tolvaptan non è stato ampiamente studiato nell’ADPKD in associazione a diuretici.
Anche se non sembra esservi un effetto sinergico o additivo legato all’uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell’ansa o tiazidici, ciascuna di queste classi di agenti può potenzialmente causare grave disidratazione, che costituisce un fattore di rischio per la disfunzione renale.
Se i pazienti evidenziano disidratazione o disfunzione renale, occorre prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre le dosi di tolvaptan e/o dei diuretici e aumentare l’assunzione di liquidi.
Altre potenziali cause di disfunzione renale e disidratazione devono essere valutate e affrontate.
Effetto di tolvaptan sulla farmacocinetica di altri medicinali Substrati del CYP3A In soggetti sani, tolvaptan, un substrato del CYP3A, non ha dimostrato alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di qualche altro substrato del CYP3A (per es.
warfarin o amiodarone).
Tolvaptan ha aumentato i livelli plasmatici di lovastatina di 1,3-1,5 volte.
Anche se tale incremento non ha avuto una rilevanza clinica, indica però che tolvaptan è potenzialmente in grado di aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4.
Substrati dei trasportatori Substrati della glicoproteina P: Studi in vitro indicano che tolvaptan è un substrato e un inibitore competitivo della P-glicoproteina (P- gp).
Le concentrazioni allo stato stazionario della digossina sono risultate aumentate (aumento di 1,3 volte delle concentrazioni plasmatiche massime osservate [Cmax] e di 1,2 volte dell’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo nel corso dell’intervallo di somministrazione [AUCτ]) durante la somministrazione contemporanea con diverse dosi giornaliere da 60 mg di tolvaptan.
I pazienti in terapia con digossina o altri substrati della P-gp con ristretto indice terapeutico (per es.
dabigatran) devono pertanto essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi quando trattati con tolvaptan.
OATP1B1/OAT3/BCRP and OCT1: Gli studi in vitro indicano che tolvaptan o il suo metabolita ossobutirrico possono potenzialmente inibire i trasportatori OATP1B1, OAT3, BCRP e OCT1.
La co-somministrazione di tolvaptan (90 mg) con rosuvastina (5 mg), un substrato di BCRP, aumenta la C_max e l’AUC_t della rosuvastatina rispettivamente del 54% e del 69%.
Se i substrati di BCRP (per es.
sulfasalazina) sono somministrati in concomitanza con tolvaptan, i pazienti devono essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi di tali medicinali.
La somministrazione di rosuvastatina (substrato di OATP1B1) o furosemide (substrato di OAT3) in soggetti sani con elevate concentrazioni plasmatiche del metabolita acido ossobutirrico (inibitore di OATP1B1 e OAT3) non ha alterato significativamente la farmacocinetica di rosuvastatina o furosemide.
Le statine comunemente utilizzate nello studio principale di fase III sul tolvaptan (per es.
rosuvastatina e pitavastatina) sono substrati di OATP1B1 o OATP1B3; non sono tuttavia state osservate differenze nel profilo degli eventi avversi durante lo studio principale di fase III sull’uso di tolvaptan nell’ADPKD.
Se i substrati di OCT1 (per es.
metformina) sono somministrati in concomitanza con tolvaptan, i pazienti devono essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi di tali medicinali.
Farmaci antipertensivi diuretici o non diuretici La pressione arteriosa ortostatica non è stata misurata di routine negli studi sull’ADPKD.
Non può pertanto essere escluso un rischio di ipotensione ortostatica/posturale dovuta a un’interazione farmacodinamica con tolvaptan.
Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori vascolari V2 della vasopressina coinvolti nel rilascio di fattori della coagulazione (per es.
fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali.
Pertanto, l’effetto degli analoghi della vasopressina come la desmopressina può risultare attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione o il controllo delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan.
Non è raccomandata la somministrazione di Tolvaptan Teva con analoghi della vasopressina.
Tabagismo e alcolismo I dati emersi sul tabagismo e l’alcolismo negli studi sull’ADPKD sono troppo limitati per stabilire possibili interazioni con efficacia e sicurezza di tolvaptan nel trattamento dell’ADPKD.

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse prevedibili dal punto di vista farmacodinamico e più comunemente riferite sono sete, poliuria, nicturia, e pollachiuria che hanno interessato rispettivamente il 55%, 38%, 29% e 23% circa dei pazienti.
Tolvaptan è stato inoltre associato ad aumenti idiosincratici dei livelli ematici di alanina aminotransferasi (ALT; 4,4%) e aspartato aminotransferasi (AST; 3.1%), con casi non frequenti di aumenti concomitanti della bilirubina totale (BT; 0,2%).
Tabella delle reazioni avverse Le incidenze delle reazioni avverse da farmaco (ADR) associate alla terapia con tolvaptan sono indicate nella tabella sottostante.
La tabella si basa sugli eventi avversi segnalati durante gli studi clinici e/o nell’uso post-marketing.
Tutte le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Non è possibile determinare la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante l’uso post-marketing poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee.
Di conseguenza, la frequenza di questi eventi avversi è indicata come “non nota”.

	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario				Shock anafilattico, Eruzione generalizzata
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Polidipsia	Disidratazione, Ipernatremia, Appetito ridotto, Iperuricemia, Iperglicemia, Gotta
Disturbi psichiatrici		Insonnia, Disgeusia, Sincope
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, Capogiro
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Bocca secca	Dolore addominale, Distensione dell’addome, Stipsi, Dispepsia, Malattia da reflusso gastroesofageo
Patologie epatobiliari		Funzione epatica anormale		Insufficienza epatica acuta¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Pelle secca, Eruzione cutanea, Prurito, Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Atralgia, Spasmi muscolari, Mialgia
Patologierenali eurinarie	Nicturia, Pollachiuria, Poliuria
Patologiesistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza, Sete	Astenia
Esami diagnostici		Alanina amminotrasferasi aumentata, Aspartato amminotransferasi aumentata, Peso diminuito, Peso aumentato	Bilirubina aumentata

¹Osservata nel post-marketing con tolvaptan nell’ADPKD.
È stato necessario il trapianto di fegato.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Risultati di laboratorio In una sperimentazione clinica in doppio cieco, controllata con placebo in pazienti con ADPKD è stato osservato un innalzamento delle ALT (> 3 x limite superiore della norma [ULN]) nel 4,4% (42/958) dei pazienti che assumevano tolvaptan e nell’1,0% (5/484) dei pazienti che assumevano placebo, mentre è stato osservato un innalzamento (> 3 x ULN) delle AST nel 3,1% (30/958) dei pazienti che assumevano tolvaptan e nello 0,8% (4/484) dei pazienti che assumevano placebo.
Due di questi pazienti trattati con tolvaptan (2/957, 0,2%), così come un terzo paziente in una sperimentazione di estensione in aperto, hanno mostrato incrementi degli enzimi epatici (> 3 x ULN) con innalzamenti concomitanti della BT (> 2 x ULN).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati relativi all’uso di tolvaptan in donne in gravidanza, oppure sono dati limitati.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Tolvaptan Teva non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Tolvaptan Teva è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento Non è noto se tolvaptan sia escreto nel latte materno.
Studi condotti nel ratto hanno mostrato un’escrezione di tolvaptan nel latte.
Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.Tolvaptan Teva è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità Studi condotti sull’animale hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.