TIVICAY 60CPR DISP 5MG FL+SIR
180,16 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DOLUTEGRAVIR SODIO
Data ultimo aggiornamento: 30/08/2022
Tivicay è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 4 settimane e di peso corporeo di almeno 3 kg.
Ogni compressa dispersibile contiene dolutegravir sodico equivalente a 5 mg di dolutegravir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Medicinali con ridotte finestre terapeutiche, che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), incluso ma non limitato a fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere paragrafo 4.5).
Posologia
- Tivicay deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.
Posologia Adulti Pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi documentata o clinicamente sospetta La dose raccomandata di dolutegravir è di 30 mg (sei compresse dispersibili da 5 mg) per via orale una volta al giorno.
Dolutegravir deve essere somministrato due volte al giorno in questa popolazione se co-somministrato con alcuni medicinali (ad esempio, efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina).
Fare riferimento al paragrafo 4.5.
Pazienti con infezione da HIV-1 con resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi (documentata o clinicamente sospetta) La dose raccomandata di dolutegravir è di 30 mg (sei compresse dispersibili da 5 mg) due volte al giorno.
In presenza di resistenza documentata che comprende la mutazione Q148 + ≥2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, i modelli suggeriscono che può essere preso in considerazione un aumento della dose per i pazienti con limitate opzioni terapeutiche (meno di 2 agenti attivi) a causa della avanzata resistenza a più classi (vedere paragrafo 5.2).
La decisione di utilizzare dolutegravir in tali pazienti si deve basare sul meccanismo di resistenza agli inibitori dell’integrasi (vedere paragrafo 5.1).
Adolescenti, bambini e neonati da 4 settimane di età in poi e di peso corporeo di almeno 3 kg Pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi La dose raccomandata di dolutegravir è determinata in base al peso corporeo e all'età (vedere Tabella 1 e paragrafo 5.2).
Tabella 1 Raccomandazioni inerenti la dose pediatrica per compresse dispersibili
In alternativa, se si preferisce, la dose può essere suddivisa in 2 dosi equivalenti, con una dose assunta al mattino e una dose assunta alla sera (vedere Tabella 2 e paragrafo 5.2).Peso corporeo (kg) Dose da 3 a meno di 6 5 mg una volta al giorno da 6 a meno di 10 <6 mesi 10 mg una volta al giorno ≥ 6 mesi 15 mg una volta al giorno da 10 a meno di 14 20 mg una volta al giorno da 14 a meno di 20 25 mg una volta al giorno 20 o superiore 30 mg una volta al giorno
Tabella 2 Raccomandazioni inerenti la dose pediatrica alternativa per compresse dispersibili
Pazienti con infezione da HIV-1 con resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir negli adolescenti, nei bambini e nei neonati resistenti agli inibitori dell'integrasi.Peso corporeo (kg) Dose da 3 a meno di 6 --- da 6 a meno di 10 <6 mesi 5 mg due volte al giorno ≥ 6 mesi 10 mg due volte al giorno da 10 a meno di 14 10 mg due volte al giorno da 14 a meno di 20 15 mg due volte al giorno 20 o superiore 15 mg due volte al giorno
Compresse rivestite con film Tivicay è disponibile in compresse dispersibili per pazienti di età pari o superiore a 4 settimane e che pesano almeno 3 kg o per i pazienti per i quali le compresse rivestite con film non sono adatte.
Tivicay è anche disponibile in compresse rivestite con film per pazienti di età pari o superiore a 6 anni e che pesano almeno 14 kg.
I pazienti possono passare dalle compresse dispersibili alle compresse rivestite con film.
Tuttavia, la biodisponibilità delle compresse dispersibili e delle compresse rivestite con film non è comparabile, pertanto non sono intercambiabili su base di milligrammo per milligrammo (vedere paragrafo 5.2).
Ad esempio, la dose raccomandata negli adulti per le compresse dispersibili è di 30 mg rispetto a 50 mg per le compresse rivestite con film.
I pazienti che passano dalla formulazione in compresse dispersibili a quella in compresse rivestite con film devono seguire le raccomandazioni di dosaggio che sono specifiche per quella formulazione.
Dosi dimenticate Se il paziente dimentica una dose di Tivicay, il paziente deve prendere Tivicay appena possibile solo se mancano più di 4 ore all’assunzione della dose successiva prevista.
Se l’assunzione della dose successiva è prevista entro le 4 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito.
Anziani I dati disponibili sull’impiego di dolutegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati.
Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (CrCl <30 mL/min, non in dialisi) non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Non sono disponibili dati nei soggetti in dialisi nonostante non siano attese differenze nella farmacocinetica in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh grado C); pertanto dolutegravir deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di dolutegravir nei bambini di età inferiore a 4 settimane o di peso corporeo inferiore a 3 kg non sono state ancora stabilite.
Vi sono dati insufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir negli adolescenti, nei bambini e nei neonati resistenti agli inibitori dell’integrasi.
I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione Uso orale.
Tivicay può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi, Tivicay deve essere assunto preferibilmente con il cibo per aumentare l’esposizione (soprattutto nei pazienti con mutazioni Q148) (vedere paragrafo 5.2).
Le compresse dispersibili possono essere disperse in acqua o inghiottite intere con acqua.
Se disperse in acqua, la quantità di acqua dipenderà dal numero di compresse prescritte.
Le compresse devono essere completamente disperse prima dell’ingestione.
Tuttavia, le compresse non devono essere masticate, tagliate o schiacciate.
La dose del medicinale deve essere somministrata entro 30 minuti dalla preparazione.
Se sono passati più di 30 minuti, la dose deve essere gettata via e una nuova dose deve essere preparata.
Istruzioni complete per la dispersione della compressa sono fornite nel foglio illustrativo (vedere le istruzioni dettagliate per l'uso).
Se le compresse vengono ingerite intere, i pazienti non devono ingerire più di una compressa alla volta, per ridurre il rischio di soffocamento. Avvertenze e precauzioni
- Resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi di particolare interesse La decisione di usare dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi deve tenere conto del fatto che l’attività di dolutegravir è considerevolmente compromessa per ceppi virali con mutazione Q148+≥2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vedere paragrafo 5.1).
Non è certo in che misura dolutegravir fornisca efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni di ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con dolutegravir caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche.
Dolutegravir e altri medicinali sospetti devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitati a, grave eruzione cutanea o eruzione cutanea accompagnato da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema).
Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina.
Il ritardo nell’interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri principi attivi sospetti dopo la comparsa dell’ipersensibilità può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita.
Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy - CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi.
Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato.
Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici coerente con la sindrome da riattivazione immunitaria è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio della terapia con dolutegravir.
Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C.
Nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B si deve porre un’attenzione particolare nell’iniziare o mantenere una terapia efficace contro l’epatite B (riferendosi alle linee guida per il trattamento), quando si inizia una terapia con dolutegravir (vedere paragrafo 4.8).
Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV.
Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto attento controllo clinico da parte del medico con esperienza nel trattamento di queste malattie associate all’HIV.
Interazioni farmacologiche Devono essere evitati i fattori che diminuiscono l’esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi.
Questo include la co-somministrazione di medicinali che riducono l’esposizione a dolutegravir (ad esempio antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e agenti inducenti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di S.
Giovanni e alcuni medicinali antiepilettici) (vedere paragrafo 4.5).
Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina.
Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir e metformina usata per mantenere il controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5).
Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene co-somministrata con dolutegravir.
Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45- 59 mL/min) e si raccomanda un approccio prudente.
Deve essere fortemente presa in considerazione una riduzione della dose di metformina.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.
Peso corporeo e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi e il peso, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Lamivudina e dolutegravir Il regime a due farmaci di dolutegravir 50 mg compresse rivestite con film una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno è stato valutato in due ampi studi randomizzati e in cieco, GEMINI 1 e GEMINI 2 (vedere paragrafo 5.1).
Questo regime è appropriato solo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell'integrasi o a lamivudina.
Eccipienti Tivicay contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di dolutegravir Devono essere evitati tutti i fattori che diminuiscono l’esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi.
Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata da UGT1A1.
Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, e BCRP; pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 3).
La co-somministrazione di dolutegravir e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 3).
L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi (vedere Tabella 3).
Effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di altri agenti In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4.
Sulla base di dati in vivo e/o in vitro, non si prevede che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2).
In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1.
In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1).
In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 3).
In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT1) e OAT3.
Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1.
L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo.
Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3.
Nella Tabella 3 sono elencate le interazioni stabilite e potenziali con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati.
Tabella delle interazioni Le interazioni tra dolutegravir e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 3 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).
Tabella 3: Interazioni farmacologiche
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.Farmaci per area terapeutica Interazioni variazione della media geometrica (%) Raccomandazioni relative alla co-somministrazione Agenti antivirali HIV-1 Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati Dolutegravir ↓ Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati diminuisce la concentrazione plasmatica di dolutegravir.
La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti deve essere somministrata due volte al giorno quando co-somministrato con etravirina senza inibitori della proteasi potenziati.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
Dolutegravir non deve essere usato con etravirina senza co-somministrazione di atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir in pazienti resistenti agli INI (vedere di seguito nella tabella).AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etravirina ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Lopinavir/ritonavir + etravirina Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ Darunavir/ritonavir + etravirina Dolutegravir ↓ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ Efavirenz Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti deve essere somministrata due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non includano efavirenz (vedere paragrafo 4.4).AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (controlli storici) (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Nevirapina Dolutegravir ↓ (non studiata, è attesa una riduzione nell’esposizione simile a quella osservata con efavirenz a causa dell’induzione) La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti deve essere somministrata due volte al giorno quando co-somministrato con nevirapina.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non includano nevirapina (vedere paragrafo 4.4).Rilpivirina Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina ↔ Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa Tenofovir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ Inibitori della proteasi Atazanavir Dolutegravir ↑ Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Tivicay non deve essere somministrato a dosi maggiori di 30 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir (vedere paragrafo 5.2) a causa della mancanza di dati.AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (controlli storici) (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Atazanavir/ritonavir Dolutegravir ↑ Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Tivicay non deve essere somministrato a dosi maggiori di 30 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir (vedere paragrafo 5.2) a causa della mancanza di dati.AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti deve essere somministrata due volte al giorno quando co-somministrato con tipranavir/ritonavir.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
In presenza di resistenza alla classe dell’integrasi, tale combinazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) Dolutegravir ↓ Non è necessario alcun aggiustamento della dose in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi.
In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non includano fosamprenavir/ritonavir.AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Darunavir/ritonavir Dolutegravir ↓ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Lopinavir/ritonavir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% Altri agenti antivirali Daclatasvir Dolutegravir ↔ Daclatasvir non ha modificato la concentrazione plasmatica di dolutegravir in misura clinicamente rilevante.
Dolutegravir non ha modificato la concentrazione plasmatica di daclatasvir.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Ct ↑ 45% Daclatasvir ↔ Altri agenti Bloccanti del canale del potassio Fampridina (nota anche come dalfampridina) Fampridina ↑ La co-somministrazione di dolutegravir può potenzialmente provocare crisi epilettiche a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina mediante l’inibizione del trasportatore OCT2; la co-somministrazione non è stata studiata.
La co-somministrazione di fampridina con dolutegravir è controindicata.Anticonvulsivanti Carbamazepina Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti deve essere somministrata due volte al giorno quando co-somministrato con carbamazepina.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
Devono essere impiegate, dove possibile, alternative alla carbamazepina, nei pazienti resistenti agli INI.AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Ct ↓ 73% Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital Dolutegravir ↓ (non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina) La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti deve essere somministrata due volte al giorno quando co-somministrato con questi induttori metabolici.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
Devono essere usate, dove possibile, combinazioni alternative che non includano questi induttori metabolici, nei pazienti resistenti agli INI.Agenti azolici e anti-fungini Chetoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo Dolutegravir ↔ (non studiata) Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Sulla base dei dati di altri inibitori del CYP3A4, non è atteso un marcato aumento.Prodotti erboristici Erba di S.
GiovanniDolutegravir ↓ (non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina) La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti deve essere somministrata due volte al giorno quando co-somministrato con l’Erba di S.
Giovanni.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
Devono essere usate, dove possibile, combinazioni alternative che non includano l’Erba di S.
Giovanni, nei pazienti resistenti agli INI.Antiacidi ed integratori Antiacido contenente magnesio/alluminio Dolutegravir ↓ Antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima). AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Integratori di calcio Dolutegravir ↓ Integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima). AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Integratori di ferro Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Multivitaminici Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Corticosteroidi Prednisone Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% Antidiabetici Metformina Metformina ↑ Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir e metformina per mantenere il controllo della glicemia.
Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando viene co-somministrata con dolutegravir, a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg compresse rivestite con film una volta al giorno: Metformina AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg compresse rivestite con film due volte al giorno: Metformina AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% Antimicobatterici Rifampicina Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti deve essere somministrata due volte al giorno quando co-somministrato con rifampicina in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi tale associazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Rifabutina Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Contraccettivi orali Etinil estradiolo (EE) e Norelgestromina (NGMN) Dolutegravir ↔ Dolutegravir non ha alcun effetto farmacodinamico sull’ormone luteinizzante (LH), sull’ormone follicolo stimolante (FSH) e sul progesterone.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co-somministrati con dolutegravir.EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Analgesici Metadone Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi gli agenti. Metadone ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Ct ↓ 1% Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più severa, osservata in un singolo paziente, è stata una reazione di ipersensibilità che includeva eruzione cutanea ed effetti epatici severi (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse emergenti durante il trattamento osservate più comunemente sono state nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a dolutegravir sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000).
Tabella 4 Reazioni avverse
**vedere di seguito sotto Descrizione delle reazioni avverse selezionate.Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Non comune Sindrome da riattivazione immunitaria (vedere paragrafo 4.4)** Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Comune Sogni anormali Comune Depressione Comune Ansia Non comune Attacco di panico Non comune Idea suicida*, tentato suicidio*.
*in particolare nei pazienti con anamnesi pre-esistente di depressione o malattie psichiatriche.Raro Suicidio compiuto*.
*in particolare nei pazienti con una storia clinica pre-esistente di depressione o di malattia psichiatrica.Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Capogiri Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Molto comune Diarrea Comune Vomito Comune Flatulenza Comune Dolore addominale superiore Comune Dolore addominale Comune Disturbi addominali Patologie epatobiliari Comune Aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) e/o dell’aspartato aminotransferasi (AST) Non comune Epatite Raro Insufficienza epatica acuta, bilirubina aumentata*** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Comune Prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Artralgia Non comune Mialgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza Esami diagnostici Comune Aumenti della creatina fosfochinasi (CPK), aumento del peso
*** in associazione con l’aumento delle transaminasi.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Cambiamenti nei parametri biochimici di laboratorio Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir che sono poi rimasti stabili per 48 settimane.
Un cambiamento medio rispetto al basale di 9,96 mcmol/L si è osservato dopo 48 settimane di trattamento.
Gli aumenti della creatinina erano confrontabili nei vari regimi di trattamento di base.
Tali cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare.
Co-infezione con il virus dell’epatite B o C Negli studi di Fase III è stato permesso l’arruolamento dei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici al basale non eccedessero di 5 volte il limite superiore della norma (ULN).
Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B o C, sebbene le frequenze delle anomalie delle ALT e AST erano maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C per tutti i gruppi di trattamento.
Innalzamenti dei valori dei parametri biochimici epatici consistenti con la sindrome da riattivazione immunitaria sono stati osservati in alcuni soggetti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio della terapia con dolutegravir, in particolare in quelli per i quali era stata sospesa la terapia anti epatite B (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con infezione da HIV con grave immunodeficienza quando viene istituita la terapia antiretrovirale di associazione (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso corporeo e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Sulla base dei dati disponibili dagli studi in corso P1093 (ING112578) e ODYSSEY (201296) condotti in 172 neonati, bambini e adolescenti (da 4 settimane a meno di 18 anni di età e con un peso corporeo di almeno 3 kg) che ricevevano le dosi raccomandate delle compresse dispersibili o delle compresse rivestite con film, una volta al giorno, non vi sono stati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle osservate nella popolazione adulta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere consigliate sul potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir (vedere di seguito), tenendo anche in considerazione misure contraccettive efficaci.
Se una donna pianifica una gravidanza, i benefici e i rischi di continuare il trattamento con dolutegravir devono essere discussi con la paziente.
Gravidanza L'esperienza umana proveniente da uno studio di sorveglianza sugli esiti alla nascita condotto in Botswana mostra un lieve aumento dei difetti del tubo neurale; 7 casi su 3.591 parti (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) in madri trattate con regimi contenenti dolutegravir al momento del concepimento rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) in donne esposte a regimi non contenenti dolutegravir al momento del concepimento.
L’incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1%).
La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultimo ciclo mestruale).
Se una gravidanza è confermata nel primo trimestre mentre viene assunto dolutegravir, si devono discutere con la paziente i benefici e i rischi di continuare dolutegravir o di passare ad un altro regime antiretrovirale tenendo conto dell’età gestazionale e del periodo di tempo critico dello sviluppo del difetto del tubo neurale.
I dati analizzati dal Registro delle Gravidanze degli Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita in oltre 600 donne esposte a dolutegravir durante la gravidanza, ma sono al momento insufficienti per valutare il rischio di difetti del tubo neurale.
In studi di tossicità riproduttiva sugli animali, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3).
Più di 1000 esiti da esposizione durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non mostrano alcuna evidenza di aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale.
Dolutegravir può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.
Dolutegravir attraversa la placenta negli esseri umani.
Nelle donne in gravidanza affette da HIV, la concentrazione media di dolutegravir nel cordone ombelicale del feto è stata circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione plasmatica periferica materna.
Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati.
Allattamento Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità (è stato dimostrato un rapporto medio tra dolutegravir latte materno/plasma materno di 0,033).
Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/bambini piccoli.
Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir sulla fertilità umana femminile o maschile.
Gli studi sull’animale non indicano alcun effetto di dolutegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.
Non rimuovere l’essiccante.
Non ingerire l’essiccante.
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di temperatura di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.