TENOFOVIR DISOP CI 30CPR 245MG
98,70 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO
- ATC: J05AF07
- Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
- Presenza Glutine:
- Presenza Lattosio: Sì
Data ultimo aggiornamento: 20/03/2019
Infezione da HIV-1 Tenofovir disoproxil Cipla 245 mg compresse rivestite con film è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti infetti da HIV-1. Negli adulti, la dimostrazione dei benefici di tenofovir disoproxil nell’infezione da HIV-1 è fondata sui risultati di uno studio in pazienti non pretrattati, che ha incluso pazienti con un’alta carica virale (> 100.000 copie/ml) e studi in cui tenofovir disoproxil è stato aggiunto alla terapia di base ottimizzata (principalmente triplice terapia) in pazienti precedentemente trattati con medicinali antiretrovirali che avevano dimostrato insufficiente risposta virologica precoce (< 10.000 copie/ml; la maggior parte dei pazienti aveva < 5.000 copie/ml). Tenofovir disoproxil Cipla 245 mg compresse rivestite con film è anche indicato in adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni, infetti da HIV-1, resistenti agli NRTI o nei quali i medicinali di prima linea esercitino effetti tossici. La scelta di utilizzare tenofovir disoproxil per trattare pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse. Infezione da epatite B Tenofovir disoproxil Cipla 245 mg compresse rivestite con film è indicato per il trattamento dell’epatite B cronica in adulti con: • malattia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica d’infiammazione attiva e/o di fibrosi (vedere paragrafo 5.1). • evidenza di virus dell’epatite B resistente alla lamivudina (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). • malattia epatica scompensata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Tenofovir disoproxil Cipla 245 mg compresse rivestite con film è indicato per il trattamento dell’epatite B cronica in adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con: • malattia epatica compensata ed evidenza di malattia immunitaria attiva, ovvero replicazione virale attiva, livelli sierici persistentemente elevati di ALT, o evidenza istologica di un’infiammazione da moderata a grave e/o di fibrosi. Rispetto alla decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere paragrafi 4,2, 4.4, 4.8 e 5.1.
Ogni compressa rivestita con film contiene 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato). Eccipienti con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 167,50 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 3,50 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV e/o nel trattamento dell’epatite B cronica.
Posologia HIV-1 e Epatite B cronica Adulti e adolescenti di età compresa tra 12 a < 18 anni e di peso ≥ 35 kg: La dose raccomandata di tenofovir disoproxil per il trattamento dell’infezione da HIV o per il trattamento dell’epatite B cronica è di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo.
Sono disponibili formulazioni alternative per il trattamento dell’infezione da HIV e l’epatite B cronica negli adulti e adolescenti per i quali le forme farmaceutiche solide non sono indicate.
La decisione di trattare i pazienti pediatrici deve essere basata su un’attenta considerazione delle necessità del singolo paziente e fare riferimento alle linee guida vigenti relative al trattamento dei pazienti pediatrici inclusi i dati istologici basali.
Devono essere considerati attentamente i benefici della soppressione virologica a lungo termine con una terapia prolungata, rispetto ai rischi, tra cui la comparsa di un virus dell’epatite B resistente e le incertezze relative all’impatto, nel lungo periodo, in termini di tossicità ossea e renale (vedere paragrafo 4.4).
I livelli sierici di ALT devono essere persistentemente elevati per almeno 6 mesi prima di trattare i pazienti pediatrici con malattia epatica compensata causata da epatite B cronica HBeAg positiva, e per almeno 12 mesi nel caso dei pazienti con malattia HBeAg negativa.
Durata del trattamento nei pazienti pediatrici con epatite B cronica La durata ottimale del trattamento non è nota.
L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi: • Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con rilevazione anti-HBe in due campioni consecutivi di siero ad almeno 3-6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4).
I livelli sierici delle ALT e dell’HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo l’interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche tardive.
• Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia.
L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione anche dopo il raggiungimento di una stabile soppressione virologica (e.s., per almeno 3 anni) purché, dopo l’interruzione del trattamento, i livelli sierici delle ALT e dell’HBV DNA siano monitorati regolarmente per rilevare recidive virologiche tardive.
Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarità l’appropriatezza per il paziente della terapia selezionata.
In pazienti adulti con malattia epatica scompensata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata.
Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni sono usate dosi ridotte di tenofovir disoproxil per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e dell’epatite B cronica.
Poiché è disponibile solo come compresse rivestite con film da 245 mg, l’uso di Tenofovir disoproxil Cipla non è adatto nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni.
È possibile controllare la disponibilità di altre formulazioni.
La sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini infetti da HIV-1 o nei bambini con epatite B cronica sotto i 2 anni di età non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Dose dimenticata Se il paziente dimentica una dose di tenofovir disoproxil entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere tenofovir disoproxil al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale.
Se il paziente dimentica una dose di tenofovir disoproxil per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.
Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di tenofovir disoproxil, deve assumere un’altra compressa.
Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l’assunzione di tenofovir disoproxil, non è necessario che assuma un’altra dose.
Popolazioni speciali Anziani Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4).
Danno renale Tenofovir è eliminato per escrezione renale e l’esposizione a tenofovir aumenta in pazienti con disfunzioni renali.Adulti I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti adulti con danno renale moderato e grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati e i dati di sicurezza a lungo termine non sono stati valutati nei pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min).
Pertanto, nei pazienti adulti con danni renali, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali.
Deve essere verificata la disponibilità di altre formulazioni o dosaggi di tenofovir disoproxil per fornire una dose giornaliera ridotta di tenofovir disoproxil a pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi pazienti in emodialisi.
È opportuno controllare la disponibilità di altre formulazioni o dosaggi di tenofovir disoproxil.
Danno renale lieve (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min) Dati limitati di studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) nei pazienti con danno renale lieve.
Danno renale moderato (clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min) La somministrazione di 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 48 ore può essere effettuata sulla base dei modelli elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola in soggetti HIV negativi e in soggetti non infetti da HBV con diversi livelli di danno renale, incluse patologie renali all’ultimo stadio che richiedono emodialisi, ma tale somministrazione non è stata confermata da studi clinici.
Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere monitorate attentamente in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi Qualora non siano disponibili trattamenti alternativi, possono essere adottati intervalli prolungati tra le somministrazioni delle compresse rivestite con film da 245 mg, come segue: Grave danno renale: possono essere somministrati 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 72-96 ore (una dose 2 volte alla settimana).
Pazienti in emodialisi: possono essere somministrati 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 7 giorni dopo il completamento della seduta di emodialisi*.
Questi adattamenti dell’intervallo tra le dosi non sono stati confermati in studi clinici.
Le simulazioni suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le somministrazioni di Tenofovir disoproxil Cipla non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata.
Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere monitorate attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
*Generalmente, una dose settimanale, ammettendo 3 sedute di emodialisi per settimana, ciascuna della durata di circa 4 ore oppure dopo 12 ore cumulative di emodialisi.
Non possono essere fatte raccomandazioni sul dosaggio per pazienti non in emodialisi con clearance di creatinina < 10 ml/min.Popolazione pediatrica L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Se la terapia con tenofovir disoproxil viene interrotta in pazienti con epatite B cronica con o senza co-infezione da HIV, tali pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione Tenofovir disoproxil Cipla deve essere assunto una volta al giorno, per via orale, con il cibo.
Sono disponibili altre formulazioni di tenofovir disoproxil per i pazienti che hanno particolari difficoltà nella deglutizione delle compresse rivestite con film.
In casi eccezionali, tuttavia, tenofovir disoproxil 245 mg compresse rivestite con film può essere somministrato dopo aver disciolto la compressa in almeno 100 ml di acqua, succo di arancia o succo d’uva. Avvertenze e precauzioni
- In generale Il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil (vedere sotto il paragrafo Co-infezione da HIV-1 ed epatite B).
HIV-1 Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso.
Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
Epatite B cronica I pazienti devono essere avvisati che non è stato dimostrato che tenofovir disoproxil prevenga il rischio della trasmissione di HBV a terzi tramite contatto sessuale o la contaminazione con il sangue.
È necessario continuare a prendere opportune precauzioni.
Co-somministrazione con altri medicinali • Tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.
• Tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil.
• La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi Quando tenofovir disoproxil è stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento da assumere una volta al giorno, si sono osservate un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze.
Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adulta Effetti a livello renale Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale.
Con l’impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi d’insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzione renale Si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil, mentre la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali.
Nei pazienti a rischio di danno renale è necessario un controllo più frequente della funzione renale.
Gestione della funzione renale Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min in qualsiasi paziente adulto che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale).
Va considerata anche la possibilità d’interrompere la terapia con tenofovir disoproxil nei pazienti adulti che presentano clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min o una diminuzione del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.
Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente è in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2).
Nel caso in cui l’uso concomitante di tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale.
Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale.
Se tenofovir disoproxil viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.
In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di danno renale.
In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione.
La valutazione clinica di tenofovir disoproxil non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto di proteine attraverso il trasportatore di anioni organici umani 1 e 3 (human organic anion transporter -hOAT) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle conosciute proprietà nefrotossiche).
Questi trasportatori renali di proteine possono essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell’eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir.
Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale incluso il trasportatore delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4 potrebbe essere modificata nel caso siano somministrati in associazione.
Salvo nei casi in cui sia strettamente necessario, l’uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti attraverso la stessa via renale, non è raccomandato, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzione renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5). Danno renale La sicurezza renale con tenofovir disoproxil è stata studiata solo a livelli molto limitati nei pazienti adulti con danno della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min).
Pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi i pazienti in emodialisi I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti con danno renale sono limitati.
Pertanto, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali.
Nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e nei pazienti che necessitano di emodialisi l’impiego di tenofovir disoproxil non è raccomandato.
Se non sono disponibili trattamenti alternativi, l’intervallo tra le dosi deve essere adattato e la funzione renale monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Effetti a livello osseo Le anomalie delle ossa, come l’osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).
Tenofovir disoproxil può causare anche una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD).
In uno studio clinico controllato condotto per 144 settimane, in pazienti infetti da HIV in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti adulti non pre-trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi.
Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana.
Le diminuzioni della BMD nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana.
Tuttavia, in questo studio non ha aumentato il rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.
In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato.
In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull’impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.
Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.
Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica Gli effetti a lungo termine della tossicità a livello osseo e renale non sono noti con certezza.
Non è inoltre possibile accertare pienamente la reversibilità della tossicità a livello renale.
Si raccomanda quindi un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente caso per caso il rapporto beneficio/rischio del trattamento, per decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (compresa la decisione di sospendere il trattamento) e per considerare la necessità d’integrazioni.
Effetti a livello renale Nello studio clinico GS-US-104-0352 sono state segnalate reazioni avverse a livello renale coerenti con una tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e <12 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Monitoraggio della funzione renale La funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere determinata prima del trattamento e monitorata durante il trattamento come negli adulti (vedere sopra).
Gestione della funzione renale Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico confermate < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale).
Se si sospettano o si rilevano anomalie renali si deve richiedere un consulto nefrologico per valutare la possibile interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.
Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale Sono valide le stesse raccomandazioni formulate per gli adulti (vedere sopra).
Danno renale L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafo 4.2).
Tenofovir disoproxil non deve essere iniziato nei pazienti pediatrici con danno renale e deve essere interrotto nei pazienti pediatrici che sviluppano danno renale durante la terapia con tenofovir disoproxil.
Effetti a livello osseo Tenofovir disoproxil può causare riduzione della BMD.
Gli effetti delle variazioni della BMD associate a tenofovir disoproxil sulle condizioni delle ossa a lungo termine e sul rischio di fratture future sono ancora incerti (vedere paragrafo 5.1).
Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici, si deve richiedere un consulto appropriato con un endocrinologo e/o un nefrologo.
Malattia epatica Nei pazienti con trapianto di fegato i dati di sicurezza ed efficacia sono limitati.
I dati di sicurezza ed efficacia di tenofovir disoproxil sono limitati nei pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata e un punteggio di Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9.
Questi pazienti possono essere a maggior rischio di reazioni avverse epatiche o renali.
Pertanto, in questa popolazione di pazienti, i parametri epatobiliari e renali devono essere strettamente monitorati.
Esacerbazioni dell’epatite Riacutizzazione durante il trattamento Esacerbazioni spontanee dell’epatite B cronica sono relativamente comuni e sono caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche.
Dopo l’inizio della terapia antivirale, le ALT sieriche possono aumentare in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi di ALT sieriche generalmente non si accompagnano ad un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina o a scompenso epatico.
I pazienti con cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico in seguito ad esacerbazione dell’epatite e, pertanto, devono essere strettamente monitorati durante la terapia.
Riacutizzazione dopo interruzione del trattamento Esacerbazioni acute dell’epatite sono state riportate anche in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B.
Esacerbazioni post-trattamento sono usualmente associate all’innalzamento di HBV DNA, e la maggior parte sembrano essere auto-limitanti.
Comunque, sono state riportate esacerbazioni gravi, compresi casi fatali.
La funzione epatica deve essere monitorata ad intervalli ripetuti con follow up sia clinici che di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia per epatite B.
Se appropriato, la ripresa della terapia è giustificabile.
Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.Riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi, e talvolta fatali nei pazienti con malattia epatica scompensata.
Co-infezione da epatite C o D Non sono disponibili dati sull’efficacia di tenofovir nei pazienti co-infetti con epatite da virus C o D.
Co-infezione da HIV-1 ed epatite B Nei pazienti co-infetti HIV/HBV, a causa del rischio di sviluppo di resistenze all’HIV, tenofovir disoproxil deve essere solo utilizzato come parte di un appropriato regime antiretrovirale di associazione.
Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza di alterazioni della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica.
Se si manifesta un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Ad ogni modo, occorre tenere conto che l’aumento delle ALT può essere parte della clearance dell’HBV durante la terapia con tenofovir (vedere sopra Esacerbazioni dell’epatite).
Uso con determinati agenti antivirali del virus dell’epatite C La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell’ambito della co-somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ed un potenziatore farmacocinetico.
Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione contemporanea di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e tenofovir disoproxil somministrati insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es.
atazanavir o darunavir), in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale.
I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil somministrati insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina.
Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina.
Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi sono stati spesso transitori.
Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale).
Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti.
Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche.
Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Anziani Tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni.
Negli anziani la ridotta funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento negli anziani con tenofovir disoproxil deve essere effettuato con cautela.
Tenofovir disoproxil Cipla contiene lattosio monoidrato I pazienti affetti da rari problemi ereditari d’intolleranza al galattosio, deficit di lattasi totale, o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.Tenofovir disoproxil Cipla contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, è basso il potenziale d’interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediate dal CYP450.
Terapie concomitanti non raccomandate Tenofovir disoproxil Cipla non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.
Tenofovir disoproxil Cipla non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil.
Didanosina La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).
Medicinali escreti per via renale Dal momento che tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (es.
cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.
L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.
Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).
Dato che tacrolimus può avere effetti sulla funzione renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene somministrato con tenofovir disoproxil.
Altre interazioni Le interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali sono riportate nella Tabella 1 sotto riportata (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”).
Tabella 1: Interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali
¹ Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir.Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil ANTI-INFETTIVI Antiretrovirali Inibitori delle proteasi Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.) Atazanavir: Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.
L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse renali patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) Lopinavir/ritonavir: Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.
L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse renali patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) Darunavir: Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di darunavir/ritonavir. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.
L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse renali patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% NRTI Didanosina La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil e didanosina (vedere paragrafo 4.4).
L’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina.
Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.
La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuta ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva).
La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV.Adefovir dipivoxil AUC: ↔ Tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4). Cmax: ↔ Entecavir AUC: ↔ Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir Disoproxil è stato co-somministrato con entecavir. Cmax: ↔ Agenti antivirali del virus dell’epatite C (HCV) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹ Ledipasvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).
L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹ Ledipasvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.)+ Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir: Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.)+ Emtricitabina/Rilpivirine/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir: Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.)+ Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007² AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)+ Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.)+ Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpatasvir: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)+ Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunavir: L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)+ Sofosbuvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.)+ Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Lopinavir: L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)+ Sofosbuvir: Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ Raltegravir (400 mg b.i.d)+ GS-331007²: Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% Cmax: ↑ 38% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)+ Sofosbuvir: È previsto che la somministrazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir e efavirenz diminuisca la concentrazione plasmatica di velpatasvir.
La somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata.Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)+ Sofosbuvir: Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)³ + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: L’aumentata concentrazione plasmatica di tenofovir risultante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir and darunavir/ritonavir può aumentare le reazioni avverse correlate a tenofovir disoproxil, comprese le patologie renali. AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-331007²: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A Velpatasvir: La sicurezza di tenofovir disoproxil quando usato con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (p.es.
ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.
La combinazione deve essere usata con cautela con frequente monitoraggio renale (si veda la sezione 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Sofosbuvir (400 mg q.d.)+ Sofosbuvir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS331007²: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔
Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili.
² Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.
³ Studio condotto con ulteriori 100 mg di voxilaprevir per conseguire le esposizioni di voxilaprevir attese in pazienti infetti da HCV.
Studi condotti con altri medicinali Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato co-somministrato con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (boosterato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o il contraccettivo ormonale norgestimato/etinil estradiolo.
Tenofovir disoproxil deve essere assunto col cibo poiché quest’ultimo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (vedere paragrafo 5.2). Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza HIV-1 ed epatite B Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, danno renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture).
Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).
HIV-1 Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto a reazioni avverse in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con altri agenti antiretrovirali.
Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati.
Approssimativamente l’1% circa dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali.
Epatite B Approssimativamente un quarto dei pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil può manifestare reazioni avverse, la maggior parte delle quali di lieve entità.
Negli studi clinici con pazienti infetti da HBV, la reazione avversa che si è manifestata con maggior frequenza è stata la nausea (5,4%).
Esacerbazioni acute dell’epatite sono state riportate sia in pazienti in trattamento sia in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B (vedere paragrafo 4.4).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse per tenofovir disoproxil si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall’esperienza post-marketing.
Tutte le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2.
Studi clinici in HIV-1 La valutazione delle reazioni avverse da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull’esperienza di due studi in cui 653 pazienti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri medicinali antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti non pretrattati sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.
Studi clinici in epatite B La valutazione delle reazioni avverse da dati di studi clinici si basa principalmente sull’esperienza di due studi comparativi controllati in doppio cieco in 641 pazienti adulti con epatite B cronica e malattia epatica compensata trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane.
Le reazioni avverse osservate durante il trattamento prolungato di 384 settimane sono state coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil.
Dopo un declino iniziale di circa -4,9 ml/min (utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault) o -3,9 ml/min/1,73 m² (utilizzando l’equazione di modifica della dieta nelle patologie renali [modification of diet in renal disease, MDRD]) dopo le prime 4 settimane di trattamento, la velocità di declino annuale post basale della funzione renale segnalata nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil era pari a -1,41 ml/min per anno (utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault) e a -0,74 ml/min/1,73 m² per anno (utilizzando l’equazione MDRD).
Pazienti con malattia epatica scompensata Il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil nei pazienti con malattia epatica scompensata è stato valutato in uno studio controllato in doppio cieco (GS-US-174-0108) in cui i pazienti adulti sono stati trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 45) o emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45) o entecavir (n = 22).
Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso; nel 9% dei pazienti si è verificato un incremento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl nelle 48 settimane; non vi sono state differenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento in associazione con tenofovir e il braccio entecavir.
Dopo 168 settimane, il 16% (7/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 4% (2/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 14% (3/22) del gruppo entecavir ha manifestato fallimento della tollerabilità.
Il tredici per cento (6/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 13% (6/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 9% (2/22) del gruppo entecavir ha presentato un incremento confermato di creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl.
Alla settimana 168, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, la percentuale di decesso è stata del 13% (6/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, dell’11% (5/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 14% (3/22) nel gruppo entecavir.
La percentuale di carcinoma epatocellulare è stata del 18% (8/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, del 7% (3/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 9% (2/22) nel gruppo entecavir.
I soggetti con un punteggio CPT alto al basale sono risultati essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con epatite B cronica resistente alla lamivudinaIn uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil (n = 139) per 240 settimane, non sono state identificate reazioni avverse nuove a tenofovir disoproxil.
Le reazioni avverse che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Tabella 2: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing
¹ Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale.Frequenza Tenofovir disoproxil Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Molto comune Ipofosfatemia¹ Non comune Ipokaliemia¹ Raro Acidosi lattica Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiri Comune Mal di testa Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, vomito, nausea Comune Dolore addominale, distensione addominale, flatulenza Non comune Pancreatite Patologie epatobiliari Comune Aumento delle transaminasi Raro Steatosi epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea Raro Angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Rabdomiolisi¹, debolezza muscolare¹ Raro Osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1, 2, miopatia¹ Patologie renali e urinarie Non comune Aumento della creatinina, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) Raro Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)², diabete insipido nefrogenico Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Astenia Comune Affaticamento
In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.² Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o i programmi di accesso allargato con tenofovir disoproxil.
La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil negli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7319).
Descrizione di reazioni avverse selezionate HIV-1 ed epatite B: Danno renale Poiché tenofovir disoproxil può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
Nei pazienti a rischio di danno renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).
Acidosi lattica Sono stati riportati casi di acidosi lattica con tenofovir disoproxil da solo o in associazione con altri antiretrovirali.
I pazienti con fattori predisponenti come pazienti con scompenso epatico o pazienti che ricevono farmaci concomitanti che inducono acidosi lattica sono a rischio accresciuto di sperimentare grave acidosi lattica durante il trattamento con tenofovir disoproxil, con esiti anche fatali.
HIV-1 Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).Epatite B: Esacerbazioni dell’epatite durante il trattamento Negli studi con pazienti non pretrattati con nucleosidi, durante il trattamento si è verificato un aumento delle ALT > 10 volte rispetto al limite superiore della norma, ULN e > 2 volte rispetto al basale, nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil.
L’aumento delle ALT ha avuto una durata media di 8 settimane, si è risolto con il proseguimento della terapia, e, nella maggioranza dei casi, è stato associato ad una riduzione ≥ 2 log10 copie/ml della carica virale che ha preceduto o coincideva con l’incremento delle ALT.
Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento Nei pazienti con infezione da HBV, dopo interruzione della terapia HBV, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica HIV-1 La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GS-US-104-0352) condotti su 184 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e < 18 anni) infetti da HIV-1, trattati con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/comparatore attivo (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil sono state analoghe a quelle osservate negli studi clinici condotti con tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafo 4.8 e 5.1).
Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD.
In adolescenti infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo.
Nei bambini infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati nei soggetti che erano passati a tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che erano rimasti in terapia con stavudina o zidovudina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nello studio GS-US-104-0352, 8 su 89 pazienti pediatrici (9,0%) trattati con tenofovir disoproxil (esposizione mediana a tenofovir disoproxil pari a 331 settimane) hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali.
Cinque soggetti (5,6%) hanno riscontrato valori di laboratorio clinicamente consistenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil.
In sette pazienti, i valori della velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) stimata erano compresi tra 70 e 90 mL/min/1,73 m².
Tra questi, 3 pazienti hanno presentato una riduzione clinicamente significativa della GFR stimata, che è migliorata dopo l'interruzione di tenofovir disoproxil.
Epatite B cronica La valutazione delle reazioni avverse si basa su uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0115) condotto su 106 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) con epatite B cronica, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 52) o placebo (n = 54) per 72 settimane e su uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0144), condotto su 89 pazienti con epatite B cronica (di età compresa tra 2 e < 12 anni), trattati, per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 60) o placebo (n = 29).
Le reazioni avverse osservate nei pazienti adolescenti trattati con tenofovir disoproxil sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici condotti con tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafi 4.8 Tabella riassuntiva delle reazioni avverse e 5.1).
Negli adolescenti infetti da HBV sono state osservate riduzioni della BMD.
Gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Altre popolazioni speciali Anziani Tenofovir disoproxil non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni.
È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, pertanto tenofovir disoproxil deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Danno renale Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti adulti con danno renale trattati con tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Un grande numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a tenofovir disoproxil.
Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
L’uso di tenofovir disoproxil durante la gravidanza può essere considerato, se necessario.
In letteratura, è stato dimostrato che l’esposizione a tenofovir disoproxil nel terzo trimestre di gravidanza riduce il rischio di trasmissione di HBV dalla madre al bambino se alle madri viene somministrato tenofovir disoproxil, in aggiunta all’immunoglobulina contro l’epatite B e al vaccino dell’epatite B nei neonati.
In tre studi clinici controllati, a un totale di 327 donne in gravidanza con infezione cronica da HBV è stato somministrato tenofovir disoproxil (245 mg) una volta al giorno dalla settimana gestazionale 28-32 fino a 1-2 mesi post-parto; le donne e i neonati sono stati seguiti fino a 12 mesi dopo il parto.
Da questi dati non sono emersi segnali di sicurezza.
Allattamento Generalmente, se il neonato viene gestito adeguatamente per la prevenzione dell’epatite B alla nascita, una madre con epatite B può allattare il proprio neonato.
Tenofovir è escreto nel latte materno a livelli molto bassi e l’esposizione dei neonati attraverso il latte materno è considerata trascurabile.
Sebbene i dati a lungo termine siano limitati, non sono state riportate reazioni avverse nei neonati allattati al seno e le madri infette da HBV trattate con tenofovir disoproxil possono allattare.
Come regola generale, si raccomanda che le madri infette da HIV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.
Fertilità I dati clinici relativi all’effetto di tenofovir disoproxil sulla fertilità sono limitati.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir disoproxil sulla fertilità. Conservazione
- Confezioni con blister Conservare a temperatura inferiore ai 25°C.
Confezioni con flacone Conservare a temperatura inferiore ai 30°C.
Conservare nel flacone originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.