TAVLESSE 60CPR RIV 100MG FL
5.511,10 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: FOSTAMATINIB SODICO ESAIDRATO
Data ultimo aggiornamento: 22/09/2021
TAVLESSE è indicato per il trattamento della trombocitopenia immune (immune thrombocytopenia, ITP) cronica in pazienti adulti refrattari ad altri trattamenti (vedere paragrafo 5.1).
TAVLESSE 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 126,2 mg di fostamatinib disodico esaidrato equivalenti a 100 mg di fostamatinib. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 100 mg contiene 23 mg di sodio (derivanti dagli eccipienti e da fostamatinib disodico esaidrato). TAVLESSE 150 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 189,3 mg di fostamatinib disodico esaidrato equivalenti a 150 mg di fostamatinib. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 150 mg contiene 34 mg di sodio (derivanti dagli eccipienti e da fostamatinib disodico esaidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) Posologia
- Il trattamento a base di fostamatinib deve essere iniziato e proseguito sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di malattie ematologiche.
Posologia Le prescrizioni riguardanti il dosaggio di fostamatinib devono essere personalizzate in base alla conta piastrinica del paziente.
È necessario utilizzare la dose di fostamatinib più bassa per ottenere e mantenere una conta piastrinica di almeno 50 000/mcL.
Gli aggiustamenti della dose si basano sulla risposta della conta piastrinica e sulla tollerabilità (vedere la tabella 2).
La dose iniziale raccomandata di fostamatinib è di 100 mg due volte al giorno.
Una volta iniziato il trattamento con fostamatinib, la dose può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno dopo 4 settimane in base alla conta piastrinica e alla tollerabilità.
Non deve essere superata la dose giornaliera di 300 mg.
Dose saltata Qualora abbiano dimenticato di prendere una dose di fostamatinib, i pazienti devono assumere regolarmente la dose successiva all’ora prestabilita.
Sospensione Il trattamento con fostamatinib deve essere sospeso dopo 12 settimane di terapia nel caso in cui la conta piastrinica non raggiunga un livello sufficiente a evitare sanguinamenti clinicamente importanti.
Monitoraggio e correzioni della dose Si raccomanda di correggere la dose di fostamatinib sulla base della tollerabilità e della conta piastrinica.
Per la gestione di alcune reazioni avverse può rendersi necessario interrompere, ridurre o sospendere la somministrazione della dose (vedere tabelle 1 e 2).
È necessario monitorare regolarmente i parametri clinici ematologici, la pressione arteriosa e la funzionalità epatica per tutta la durata della terapia con fostamatinib (vedere paragrafo 4.4.) e adeguare la dose come indicato nella tabella 1.
Per esempio, se si verifica una reazione avversa mentre al paziente è somministrata la dose massima, la prima riduzione della dose sarà da 300 mg/die a 200 mg/die.
Tabella 1: Schema di riduzione della dose
1 In monosomministrazione giornaliera, fostamatinib deve essere assunto al mattino.Dose giornaliera Somministrata al: mattino sera 300 mg/die 150 mg 150 mg 200 mg/die 100 mg 100 mg 150 mg/die 150 mg¹ --- 100 mg/die² 100 mg¹ ---
² Nel caso in cui sia necessaria un’ulteriore riduzione della dose al di sotto di 100 mg/die, occorre sospendere la somministrazione di fostamatinib.
Le correzioni della dose raccomandata in caso di reazioni avverse sono riportate nella tabella 2.
Tabella 2: Correzioni della dose raccomandate in caso di reazioni avverse
ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; PA = pressione arteriosa; BL = bilirubina; ULN = limite superiore della norma; ANC = conta assoluta dei neutrofili; UGT1A1=UDP-glucorosiltransferasi A1 Popolazioni speciali Compromissione renale Per pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose.Reazione avversa Azione raccomandata Ipertensione Fase 1: pressione sistolica tra 130 e 139 o diastolica tra 80 e 89 mmHg Iniziare o aumentare la dose del medicinale antipertensivo per i pazienti a maggior rischio cardiovascolare e aggiustarla, se necessario, fino a riportare la PA sotto controllo.
In caso non si raggiunga la PA prefissata dopo 8 settimane, ridurre fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1).Fase 2: pressione sistolica almeno 140 o diastolica almeno 90 mmHg Iniziare o aumentare la dose del medicinaleantipertensivo e aggiustarla, se necessario, fino a riportare la PA sotto controllo.
In caso la PA continui a essere pari o superiore a 140/90 mmHg per più di 8 settimane, ridurre fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1).
In caso la PA continui a essere pari o superiore a 160/100 mmHg per più di 4 settimane nonostante la terapia antipertensiva aggressiva, interrompere o sospendere fostamatinib.Crisi ipertensiva: pressione sistolica oltre 180 e/o diastolica oltre 120 mmHg Interrompere o sospendere fostamatinib.
Iniziare o aumentare la dose del medicinale antipertensivo e aggiustarla, se necessario, fino a riportare sotto controllo la PA.
Se la PA ritorna a un valore inferiore rispetto a quello prefissato, riprendere fostamatinib alla stessa dose giornaliera.
In caso la PA ripetuta sia pari o superiore a 160/100 mmHg per più di 4 settimane nonostante il trattamento antipertensivo aggressivo, sospendere fostamatinib.Epatotossicità I valori AST/ALT sono 3 x ULN o più elevati e inferiori a 5 x ULN Se il paziente presenta sintomi (per es., nausea, vomito, dolore addominale): interrompere fostamatinib.
Ricontrollare la funzionalità epatica ogni 72 ore fino a quando i valori ALT/AST cesseranno di essere elevati (inferiori a 1,5 x ULN) e la BL totale rimarrà inferiore a 2 x ULN.
Riprendere fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1).Se il paziente non presenta alcun sintomo: ricontrollare le prove di funzionalità epatica ogni 72 ore fino a quando i valori ALT/AST saranno inferiori a 1,5 x ULN e la BL totale rimarrà inferiore a 2 x ULN.
Nel caso in cui i valori ALT/AST e BL totale rimangano in questa categoria (AST/ALT da 3 a 5 x ULN; la BL totale rimane inferiore a 2 x ULN), prendere in considerazione l’interruzione o la riduzione della dose di fostamatinib.
In caso di interruzione, riprendere fostamatinib alla successiva dose giornaliera più bassa (vedere tabella 1) nel momento in cui i valori ALT/AST cesseranno di essere elevati (inferiori a 1,5 x ULN) e la BL totale rimarrà inferiore a 2 x ULN.I valori AST/ALT sono 5 x ULN o più elevati e la BL totale è inferiore a 2 x ULN Interrompere fostamatinib.
Ricontrollare le prove di funzionalità epatica ogni 72 ore: qualora i valori AST e ALT diminuiscano, ricontrollare fino a quando ALT e AST cesseranno di essere elevati (inferiore a 1,5 x ULN) e la BL totale rimarrà inferiore a 2 x ULN; riprendere fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1).
Se i valori AST/ALT permangono a 5 x ULN o a livelli più elevati per 2 settimane o oltre, sospendere fostamatinib.I valori AST/ALT sono 3 x ULN o più elevati e la BL totale è maggiore di 2 x ULN Sospendere fostamatinib. BL non coniugata (indiretta) elevata in assenza di altre anomalie di funzionalità epatica Continuare il trattamento con fostamatinib insieme a un monitoraggio frequente, poiché l’aumento isolato di BL non coniugata (indiretta) può essere dovuto all’inibizione di UGT1A1. Diarrea Diarrea Gestire la diarrea utilizzando le misure del caso (per es.
cambiamento delle abitudini alimentari, idratazione e/o medicinale antidiarroico) immediatamente dopo la sua insorgenza fino alla risoluzione del sintomo o dei sintomi.
Se il sintomo o i sintomi diventano severi (di grado 3 o superiore), interrompere temporaneamente fostamatinib.
Se la diarrea migliora fino a diventare lieve (grado 1), riprendere fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1).Neutropenia Neutropenia Se la ANC diminuisce (inferiore a 1,0 x 109/L) e rimane bassa dopo 72 ore, interrompere temporaneamente fostamatinib fino a risoluzione (ANC superiore a 1,5 x 109/L).
Riprendere fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1).
Compromissione epatica Fostamatinib non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa.
Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, deve essere effettuato il monitoraggio della funzionalità epatica per tutta la durata della terapia a base di fostamatinib.
Può essere necessario un aggiustamento del regime posologico in base alla conta piastrinica e alla tollerabilità (vedere tabelle 1 e 2, e il paragrafo 4.4).
Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica Fostamatinib non deve essere usato in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa delle reazioni avverse sulle ossa in fase di crescita osservate in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).
Modo di somministrazione Fostamatinib è un medicinale per uso orale.
Le compresse devono essere assunte intere due volte al giorno, con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
In presenza di disturbi gastrici, le compresse possono essere assunte con il cibo. Avvertenze e precauzioni
- Le informazioni si basano su una popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, se non specificato.
Ipertensione Nell'intervallo di dosi studiate su volontari sani, l’effetto di R406 (il principale metabolita attivo di fostamatinib) sulla pressione arteriosa sembra essere dipendente dalla dose e varia a seconda dei soggetti.
Nella popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, è stato segnalato nei pazienti trattati con fostamatinib un aumento della pressione arteriosa, compresa l’insorgenza di ipertensione.
In 1 (1%) paziente si è verificata crisi ipertensiva.
I pazienti con ipertensione preesistente possono risultare più sensibili agli effetti ipertensivi di fostamatinib.
Negli studi clinici, gli effetti sulla pressione arteriosa si sono risolti entro una settimana dalla sospensione del trattamento.
La pressione arteriosa del paziente deve essere monitorata ogni due settimane fino a quando non sarà stabile; successivamente dovrà essere monitorata su base mensile.
È necessario aggiustare o iniziare una terapia antipertensiva per garantire il mantenimento del controllo della pressione arteriosa durante la terapia a base di fostamatinib.
Se l’aumento della pressione arteriosa persiste nonostante la terapia appropriata, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione, la riduzione o la sospensione della somministrazione di fostamatinib (vedere paragrafo 4.2).
Prove di funzionalità epatica anormali e rischio di epatotossicità Negli studi controllati verso placebo, i test di laboratorio hanno mostrato livelli massimi di ALT/AST superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) nel 9% dei pazienti trattati con fostamatinib e in nessun paziente con placebo.
Dati scarsi suggeriscono un aumento del rischio di iperbilirubinemia in pazienti con polimorfismi genetici di UGT1A1, quali per es.
la sindrome di Gilbert, per cui il medico deve monitorare frequentemente questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Per tutti i pazienti, le transaminasi si sono ristabilite generalmente ai livelli basali entro 2-6 settimane dalla correzione della dose.
Durante il trattamento, il medico deve monitorare mensilmente la funzionalità epatica.
Se l’ALT o l’AST aumentano più di 3 x ULN, il medico deve gestire l’epatotossicità mediante l’interruzione, la riduzione o la sospensione del trattamento.
Un aumento concomitante della bilirubina totale superiore a 2 x ULN deve indurre alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Emocromo completo (CBC) Il medico deve monitorare mensilmente l’emocromo completo, compresa la conta piastrinica, fino a raggiungere una conta piastrinica stabile (di almeno 50 000/mcL).
Successivamente, il medico deve continuare a monitorare regolarmente l’emocromo completo, compresi i neutrofili.
Diarrea La diarrea è la reazione avversa più comune al trattamento con fostamatinib, tuttavia la diarrea severa si è verificata nell’1% dei pazienti.
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’eventuale comparsa di diarrea e devono essere gestiti utilizzando misure terapeutiche di supporto (per es., cambiamento delle abitudini alimentari, idratazione e/o medicinale antidiarroico) immediatamente dopo l’insorgenza dei sintomi.
Se la diarrea diventa severa (grado 3 o superiore), la somministrazione di fostamatinib deve essere interrotta, ridotta o sospesa (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia La neutropenia si è verificata nel 7% dei pazienti trattati con fostamatinib, mentre la neutropenia febbrile si è verificata nell’1% dei pazienti.
I pazienti affetti da neutropenia possono essere più soggetti alle infezioni.
Il medico deve monitorare mensilmente la conta assoluta dei neutrofili.
Il medico deve gestire un’eventuale tossicità con l’interruzione, la riduzione o la sospensione di fostamatinib (vedere paragrafo 4.2).
Infezioni Durante gli studi clinici sono state segnalate infezioni, tra cui polmonite e infezioni delle vie respiratorie (vedere paragrafo 4.8).
Il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali infezioni durante il trattamento.
Il rapporto rischi/benefici derivante dal proseguimento della terapia durante un’infezione deve essere valutato dal medico.
Rimodellamento osseo Poiché è stato dimostrato in vitro che fostamatinib non solo colpisce la tirosin chinasi della milza (SYK) ma anche altre tirosin chinasi coinvolte nel metabolismo osseo (per es., VEGFR, RET), rimane da determinare qualsiasi potenziale effetto indefinito sul rimodellamento o sulla formazione ossea, specialmente nei pazienti con osteoporosi, pazienti con fratture o adolescenti nei quali non è ancora avvenuta la fusione epifisaria.
Si raccomanda pertanto un monitoraggio più attento di tali pazienti.
Il rapporto rischi/benefici derivante dal proseguimento della terapia durante la guarigione di una frattura ossea deve essere valutato approfonditamente dal medico.
Eccipienti TAVLESSE 100 mg compresse rivestite con film Questo medicinale contiene 23 mg di sodio per compressa, pari all’1,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS equivalente a 2 g di sodio per un adulto.
TAVLESSE 150 mg compresse rivestite con film Questo medicinale contiene 34 mg di sodio per compressa, pari all’1,7% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS equivalente a 2 g di sodio per un adulto. Interazioni
- Effetti di altri medicinali su fostamatinib L’uso concomitante di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) con una singola dose da 150 mg di fostamatinib ha diminuito l’AUC del 75% e la Cmax del 59% per quanto riguarda il principale metabolita attivo R406.
L’uso concomitante di fostamatinib con potenti induttori del CYP3A4 riduce l’esposizione a R406, il che può comprometterne l’efficacia.
Pertanto, l’uso concomitante di fostamatinib con potenti induttori del CYP3A4 non è raccomandato.
L’uso concomitante di fostamatinib con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta l’esposizione a R406, e ciò può accrescere il rischio di reazioni avverse.
Il paziente deve essere monitorato per rilevare la comparsa di tossicità derivanti da fostamatinib, il che può richiedere una riduzione della dose (vedere tabella 2) in caso di co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4.
Ai fini di un trattamento con un potente inibitore del CYP3A4 di breve durata, per es.
antifungini o trattamenti antibatterici, potrebbe essere giustificata una riduzione della dose dall’inizio del trattamento aggiuntivo.
In presenza di un potente inibitore del CYP3A4 è giustificata una doppia riduzione della frequenza della dose di fostamatinib (ovvero da 150 mg due volte al giorno a 150 mg una volta al giorno o da 100 mg due volte al giorno a 100 mg una volta al giorno).
Il medico deve prendere in considerazione la possibilità di ripristinare la dose di fostamatinib utilizzata prima dell’uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A4 da 2 a 3 giorni dopo la sospensione del suddetto inibitore.
L’uso concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 (200 mg due volte al giorno per 3,5 giorni), con una singola dose di 80 mg di fostamatinib (0,53 volte la dose da 150 mg) ha aumentato l’AUC del 102% e la Cmax del 37% per quanto riguarda R406.
Altri medicinali con un forte potenziale di inibizione del CYP3A4 qualora somministrati insieme a fostamatinib sono: boceprevir, cobicistat, conivaptan, danoprevir e ritonavir, elvitegravir e ritonavir, succo di pompelmo, indinavir e ritonavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir e ritonavir, paritaprevir e ritonavir e (ombitasvir e/o dasabuvir), posaconazolo, ritonavir, saquinavir e ritonavir, telaprevir, tipranavir e ritonavir, troleandomicina, voriconazolo, claritromicina, diltiazem, idelalisib, nefazodone, nelfinavir L’uso concomitante di verapamil, un moderato inibitore del CYP3A4 (80 mg tre volte al giorno per 4 giorni), con una singola dose da 150 mg di fostamatinib ha aumentato l’AUC del 39% e la Cmax del 6% per quanto riguarda R406 (il principale metabolita attivo).
L’aumento del pH gastrico non influisce sull’esposizione a R406 La co-somministrazione di fostamatinib con 150 mg di ranitidina, un bloccante del recettore H2 che aumenta il pH gastrico, non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull’esposizione a R406.
Effetti di fostamatinib su altri medicinali Substrati del CYP3A4 L’uso concomitante di fostamatinib può aumentare l’esposizione sistemica di alcuni medicinali che sono substrati del CYP3A4.
I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di tossicità derivanti da medicinali che sono substrati del CYP3A4, il che può richiedere una riduzione della dose qualora somministrati in concomitanza con fostamatinib.
L’uso concomitante di simvastatina (dose singola da 40 mg) con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l’AUC del 64% e la Cmax del 113% riferite a simvastatina e l’AUC del 66% e la Cmax dell’83% riferite a simvastatina acida.
L’uso concomitante di midazolam (dose singola da 7,5 mg) con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l’AUC del 23% e Cmax del 9% riferite a midazolam.
L’uso concomitante di un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,03 mg di etinilestradiolo con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l’AUC del 28% e la Cmax del 34%.
Substrati di BCRP e P-gp L’uso concomitante di fostamatinib può aumentare le concentrazioni dei medicinali substrati di P-gp (es.
digossina) e dei medicinali substrati di BCRP (es.
rosuvastatina).
Le tossicità di questi medicinali devono essere monitorate, in quanto una riduzione della dose può essere necessaria se somministrati in parallelo con fostamatinib.
Per quanto riguarda rosuvastatina, è necessario prendere in considerazione il passaggio ad un altro trattamento; invece, per quanto riguarda digossina, potrebbe essere necessario un ulteriore monitoraggio terapeutico del medicinale.
L’uso concomitante di rosuvastatina (dose singola da 20 mg) con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l’AUC del 95% e la Cmax dell’88% riferite a rosuvastatina.
L’uso concomitante di digossina (0,25 mg una volta al giorno) con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l’AUC del 37% e la Cmax del 70% riferite a digossina.
Substrati del CYP2C8 L’uso concomitante di fostamatinib non influisce sull’esposizione dei medicinali che sono substrati del CYP2C8.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei medicinali che sono substrati del CYP2C8.
L’uso concomitante di pioglitazone (singola dose da 30 mg) con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l’AUC del 18% e diminuito la Cmax del 17% riferite a pioglitazone.
L’AUC e la Cmax sono diminuite rispettivamente del 10% e del 9% riferite a idrossipioglitazone.
Effetto su warfarin Poiché l’inibizione di SYK può avere potenziali effetti sull’aggregazione piastrinica, è necessario monitorare l’attività anticoagulante (es.
international normalized ratio, INR), se del caso, quando gli anticoagulanti con un indice terapeutico ristretto, quali warfarin, vengono somministrati in concomitanza con fostamatinib.
La co-somministrazione con inibitore di JAK, TPO-RA, rituximab e altri agenti immunomodulatori non è stata studiata.
Studi in vitro Fostamatinib in vitro è un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp umano.
CYP3A4 e UGT1A9 sono coinvolti nel metabolismo di R406.
R406 è un substrato di P-gp ma non di altri importanti trasportatori (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 e BCRP).
R406 può inibire il CYP3A4 e il BCRP e può indurre l’attività di CYP2C8.
R406 non è un inibitore di CYP2C8 e UGT2B7.
R406 è un inibitore di UGT1A1.
L’inibizione di UGT1A1 può portare a un aumento della bilirubina non coniugata in assenza di altre prove di funzionalità epatica anormali.
I pazienti devono essere monitorati riguardo alla tossicità di medicinali che vengono ampiamente metabolizzati da UGT1A1.
Sebbene R406 non mostri alcuna attività inibitoria contro UGT2B7 in vitro ed è considerato come un debole inibitore di UGT1A1 in vivo, non è stato determinato l’effetto su altri UGT.
Il potenziale dell’interazione farmacocinetica per la co-somministrazione con l’acetaminofene rimane pertanto indeterminato. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi controllati verso placebo per ITP, le reazioni avverse gravi al medicinale sono state neutropenia febbrile, diarrea, polmonite e crisi ipertensiva, che si sono verificate nell’1% dei pazienti trattati con fostamatinib.
Inoltre, reazioni avverse severe osservate in pazienti che hanno ricevuto fostamatinib includevano dispnea e ipertensione (entrambe pari al 2%); neutropenia, artralgia, dolore toracico, diarrea, capogiro, nefrolitiasi, dolore a un arto, mal di denti, sincope e ipossia (tutti all’1%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono riportate dagli studi clinici controllati verso placebo e disposte secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) primaria per ogni termine preferito in MedDRA.
Le reazioni avverse sono ordinate per frequenza all’interno di ogni SOC e riportate in ordine di gravità decrescente.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse
Descrizione di reazioni avverse selezionate Le reazioni avverse più comunemente segnalate, associate a fostamatinib, sono state ipertensione, prova di funzionalità epatica anormale, diarrea, neutropenia e infezioni.SOC MedDRA Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Non comune Polmonite Comune Infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie, bronchite, infezione delle basse vie aeree, infezione virale delle vie respiratorie superiori Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Neutropenia, neutropenia febbrile Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Comune Disgeusia, cefalea Patologie vascolari Molto comune Ipertensione Non comune Crisi ipertensiva Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, nausea, defecazione frequente Comune Dolore addominale superiore, dolore addominale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Dolore toracico, stanchezza, malattia similinfluenzale Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, pressione arteriosa (PA) aumentata, PA diastolica anormale, PA diastolica aumentata, PA sistolica aumentata, enzima epatico aumentato, prova di funzionalità epatica anormale Comune Conta dei neutrofili diminuita
Ipertensione Nei primi studi con fostamatinib in soggetti sani, gli aumenti della pressione arteriosa sono risultati dose dipendenti (vedere paragrafo 4.4).
In tali soggetti, gli eventi di ipertensione sono stati reversibili entro pochi giorni dalla sospensione della dose.
Nella popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, sono state segnalate reazioni avverse correlate a ipertensione nel 27,5% dei pazienti trattati con fostamatinib e, negli studi controllati verso placebo, nel 12,5% dei pazienti trattati con placebo.
Le reazioni avverse correlate a ipertensione sono state di severità prevalentemente lieve o moderata: 2 pazienti trattati con fostamatinib e 1 soggetto trattato con placebo hanno manifestato ipertensione severa.
Le crisi ipertensive sono state segnalate come reazione avversa grave e si sono verificate in 1 (1%) paziente trattato con fostamatinib.
La correzione della dose (riduzione o interruzione) è risultata necessaria per 4 pazienti trattati con fostamatinib e per nessun paziente con placebo.
Il medicinale in studio è stato sospeso a causa di una reazione avversa correlata a ipertensione in 1 paziente trattato con placebo e in nessun paziente trattato con fostamatinib.
Per circa il 20% dei pazienti trattati con fostamatinib è stato necessario almeno un intervento per eventi correlati a ipertensione: aumento dei medicinali antipertensivi e/o introduzione di un nuovo medicinale antipertensivo.
Prove di funzionalità epatica anormali e rischio di epatotossicità Nei soggetti trattati con fostamatinib in studi di fase 1 su volontari sani, sono stati osservati aumenti da lievi a moderati degli enzimi epatici (ALT e AST), verificatisi più frequentemente alle dosi più elevate testate (250 mg per via orale due volte al giorno).
Tali alterazioni sono state lievi e tutte reversibili (vedere paragrafo 4.4).
Nella popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, sono state segnalate reazioni avverse di aumento delle transaminasi (ALT e AST aumentate) nell’11% e nel 9% dei pazienti trattati con fostamatinib.
Tutti gli aumenti delle transaminasi sono stati di severità lieve o moderata e in 8 pazienti si è resa necessaria una correzione della dose (riduzione o interruzione della dose).
Un paziente ha sospeso fostamatinib a causa di un aumento delle transaminasi (ALT aumentata); questo evento si è risolto dopo la sospensione del trattamento.
Nella popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, i test di laboratorio hanno mostrato livelli massimi di ALT/AST superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) nel 9% dei pazienti trattati con fostamatinib e in nessun paziente con placebo.
In 1 paziente trattato con fostamatinib i livelli massimi di ALT e/o AST sono stati > 10 x ULN.
Gli aumenti delle transaminasi sono rientrati ai livelli basali entro 2-4 settimane dalla correzione della dose.
Il tempo (intervallo) mediano alla comparsa dell’aumento delle transaminasi è stato di 58 giorni (da 43 a 127), e la durata (intervallo) media di ciascun evento è stata di 14,5 giorni (da 6 a 28 giorni).
Diarrea I disturbi gastrointestinali, in particolare gli eventi di diarrea non infettiva, sono stati tra le reazioni avverse più comuni segnalate nei pazienti trattati con fostamatinib durante tutto il programma di sviluppo clinico.
Gli eventi di diarrea non infettiva vengono considerati senza dubbio correlati al trattamento con fostamatinib (vedere paragrafo 4.4).
Nella popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, la diarrea non infettiva è stata il disturbo gastrointestinale più comunemente segnalato, essendosi verificato nel 31% dei soggetti trattati con fostamatinib.
La severità degli eventi di diarrea non infettiva è stata più frequentemente da lieve a moderata.
La maggior parte dei soggetti con diarrea moderata è stata trattata con agenti antidiarroici (loperamide) per attenuare i sintomi.
La diarrea severa è stata segnalata nell’1% dei pazienti trattati con fostamatinib durante il periodo controllato verso placebo.
La correzione della dose (interruzione o riduzione) è stata segnalata per circa il 5% dei soggetti trattati con fostamatinib; tuttavia il medicinale in studio è stato sospeso a causa di reazioni avverse di diarrea in un singolo soggetto trattato con fostamatinib durante il periodo controllato verso placebo.
Circa il 25% dei pazienti trattati con fostamatinib ha manifestato diarrea non infettiva nelle prime 12 settimane di trattamento durante il periodo controllato verso placebo.
Tra i pazienti trattati con fostamatinib con diarrea moderata o severa, il tempo mediano fino alla prima comparsa di diarrea moderata o severa è stato di 57 giorni e la durata mediana degli eventi è stata di circa 15 giorni.
Neutropenia Nello studio iniziale di fase 1 su soggetti umani, è stato osservato che a dosi più elevate di fostamatinib (fino a 300 mg due volte al giorno), la componente biologicamente attiva di fostamatinib produceva riduzioni significative dei neutrofili, che erano rapidamente reversibili alla sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
La rapidità del recupero ha suggerito un effetto compartimentale più che un effetto sulle cellule progenitrici.
Questo effetto sui neutrofili è stato osservato in tutti i programmi clinici.
Nella popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, reazioni avverse di neutropenia sono state segnalate per il 7% dei pazienti nel gruppo trattato con fostamatinib e in nessun paziente nel gruppo placebo.
La maggior parte delle reazioni avverse di neutropenia non sono state associate a un’infezione ed erano di severità lieve o moderata.
In due pazienti è stata segnalata neutropenia severa; in uno di questi si è verificata una grave reazione avversa di neutropenia febbrile attribuita a un’infezione sconosciuta.
Come da protocollo, per tre pazienti è stata necessaria una correzione della dose per la neutropenia e il medicinale in studio è stato sospeso a causa della sua comparsa in un paziente.
Tutte le reazioni avverse di neutropenia, fatta eccezione per uno, si sono risolte entro la fine dello studio.
Nella popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, due pazienti trattati con fostamatinib e nessun paziente trattato con placebo hanno manifestato una diminuzione dei neutrofili da ≥ 0,5 a < 1,0 x 109/L.
Sette pazienti trattati con fostamatinib e un paziente trattato con placebo hanno manifestato una diminuzione della conta dei neutrofili da ≥ 1,0 a < 1,5 x 109/L.
Nessun paziente ha manifestato una diminuzione dei neutrofili a < 0,5 x 109/L.
Infezioni Nella popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, sono state riportate reazioni avverse di infezione nel 30% dei pazienti trattati con fostamatinib e nel 20% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).
Le infezioni che interessano le vie respiratorie hanno rappresentato il 60% delle reazioni avversenel gruppo trattato con fostamatinib e il 40% degli eventi nel gruppo placebo.
Nel programma con fostamatinib non sono state segnalate infezioni opportunistiche sistemiche.
Le reazioni avverse severe a causa di infezione sono state non comuni.
Gli eventi di infezioni severe comprendevano polmonite e malattia simil-influenzale (un paziente per ciascuna nel gruppo con fostamatinib) e sepsi (un paziente nel gruppo placebo).
Un paziente del gruppo trattato con fostamatinib ha sospeso il trattamento in studio a causa di un’infezione (polmonite).
La neutropenia era raramente associata a un’infezione.
Popolazione anziana Considerando il numero totale di pazienti negli studi clinici di fostamatinib, il 16,4% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni, mentre il 2,4% aveva un’età pari o superiore a 75 anni.
In generale, i casi di reazioni avverse sono stati maggiori nella popolazione anziana.
Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, sei (21%) hanno manifestato gravi reazioni avverse e cinque (18%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno comportato la sospensione del trattamento, mentre nei pazienti di età inferiore ai 65 anni, sette (9%) e cinque (7%) hanno manifestato rispettivamente gravi reazioni avverse e reazioni avverse che hanno comportato la sospensione del trattamento.
Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con fostamatinib, 11 (39%) hanno manifestato ipertensione rispetto a due (18%) con placebo, in confronto a 17 (23%) nei pazienti di età inferiore ai 65 anni rispetto a quattro (11%) con placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/misure contraccettive Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno un mese dall’ultima dose.
Gravidanza Sulla base dei risultati di studi su animali e del suo meccanismo d’azione, fostamatinib può causare danni al feto se somministrato durante la gravidanza.
Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto.
Le gravidanze che si sono verificate durante gli studi clinici hanno avuto come risultato neonati sani, nonché parti di feti morti/aborti spontanei (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Se una paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di fostamatinib, la terapia deve essere sospesa.
La somministrazione di fostamatinib è controindicata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento Non è noto se fostamatinib/i metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione dei metaboliti di fostamatinib nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con fostamatinib e per almeno un mese dall’ultima dose.
Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di fostamatinib sulla fertilità umana.
Sulla base dei risultati riguardanti tassi ridotti di gravidanza riscontrati in studi su animali, fostamatinib può incidere sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).
Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità maschile.
Dato che non ci sono prove di potenziale mutageno o clastogeno, non sussiste alcuna preoccupazione per malformazioni congenite mediate dagli uomini. Conservazione
- Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.