TACROLIMUS EG 60CPS 1MG RP

93,01 €

Prezzo indicativo

• ATC: L04AD02
• Descrizione tipo ricetta:
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 03/03/2023

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori nei pazienti adulti.
Tacrolimus EG 0,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato. Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 0,5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetto noto. Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 44,673 mg di lattosio. Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 0,00175 mg di rosso allura lacca di alluminio. Tacrolimus EG 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato. Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 1 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetto noto. Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 89,346 mg di lattosio. Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 0,00175 mg di rosso allura lacca di alluminio. Tacrolimus EG 3 mg capsule rigide a rilascio prolungato. Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 3 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetto noto. Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 268,0384 mg di lattosio. Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 0,0035 mg di rosso allura lacca di alluminio. Tacrolimus EG 5 mg compresse a rilascio prolungato. Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetto noto. Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 446,7306 mg di lattosio. Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 0,0035 mg di rosso allura lacca di alluminio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Ipersensibilità ad altri macrolidi.

Posologia

Tacrolimus EG è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera.
La terapia con Tacrolimus EG richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato.
La prescrizione del medicinale, così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, devono essere effettuate soltanto da medici con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del paziente trapiantato.
Differenti formulazioni orali di tacrolimus devono essere sostituite solo sotto controllo clinico.
Lo scambio involontario, non intenzionale o non supervisionato tra diverse formulazioni orali di tacrolimus con differenti caratteristiche di rilascio non è sicuro.
Ciò può portare al rigetto dell’organo o a un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse, compresa una scarsa o un’eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica a tacrolimus.
I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Dopo il passaggio a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l’esposizione sistemica a tacrolimus.
Posologia.
Le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale.
Nella fase iniziale del periodo post-operatorio Tacrolimus EG viene normalmente somministrato in associazione ad altri medicinali immunosoppressivi.
La dose può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto.
Il dosaggio di Tacrolimus EG deve innanzitutto essere basato sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito ‘’Monitoraggio terapeutico del farmaco”).
Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una modifica del regime di immunosoppressione.
Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l’AUC_0-24 di tacrolimus per le capsule a rilascio prolungato al Giorno 1 era rispettivamente il 30% e il 50% più bassa quando comparata a quella delle capsule a rilascio immediato a dosi equivalenti.
Al Giorno 4, l’esposizione sistemica, misurata sulla base dei livelli di valle, risultava simile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti sottoposti a trapianto di rene che per quelli sottoposti a trapianto di fegato.
Con Tacrolimus EG, si raccomanda un accurato e frequente controllo dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime 2 settimane dal trapianto, per assicurare un’adeguata esposizione al farmaco nell’immediato periodo post-trapianto.
Dato che tacrolimus è una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti del dosaggio di Tacrolimus EG possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state.
Per impedire il rigetto dell’organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.
Profilassi del rigetto del trapianto di rene. La terapia con Tacrolimus EG deve cominciare con una dose pari a 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino.
La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico.
Le dosi di Tacrolimus EG vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Tacrolimus EG.
I cambiamenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Profilassi del rigetto del trapianto di fegato. La terapia con Tacrolimus EG deve cominciare con una dose pari a 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino.
La somministrazione deve cominciare entro le 12-18 ore dal termine dell’intervento chirurgico.
Le dosi di Tacrolimus EG vengono generalmente ridotte nel periodo posttrapianto.
È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Tacrolimus EG.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Passaggio dei pazienti trattati con capsule a rilascio immediato di tacrolimus a tacrolimus in forma di capsule a rilascio prolungato. I pazienti sottoposti a trapianto allogenico, in terapia con un dosaggio di capsule a rilascio immediato due volte al giorno, che richiedano il passaggio a tacrolimus nella formulazione in capsule a rilascio prolungato una volta al giorno, devono essere trasferiti su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg).
Tacrolimus EG deve essere somministrato al mattino.
In pazienti stabilizzati trasferiti da capsule a rilascio immediato di tacrolimus (due volte al giorno) a capsule a rilascio prolungato di tacrolimus (una volta al giorno) su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg), l’esposizione sistemica a tacrolimus (AUC_0-24) per le capsule a rilascio prolungato di tacrolimus era approssimativamente il 10% inferiore a quella delle capsule a rilascio immediato di tacrolimus.
La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l’esposizione sistemica (AUC_0-24) per le capsule a rilascio prolungato di tacrolimus è simile a quella delle capsule a rilascio immediato di tacrolimus.
Se si vuole passare dalle capsule a rilascio immediato di tacrolimus a quelle a rilascio prolungato, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro le prime 2 settimane dallo stesso.
Dopo il passaggio, i livelli di valle di tacrolimus devono essere monitorati e, se necessario, devono essere effettuati degli aggiustamenti posologici per mantenere la medesima esposizione sistemica.
Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare che venga mantenuta un’esposizione sistemica simile.
Passaggio da ciclosporina a tacrolimus. Occorre prestare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione non è consigliata.
La terapia a base di Tacrolimus EG deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente.
In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata.
In pratica, la terapia a base di tacrolimus viene iniziata 12 - 24 ore dopo l’interruzione di ciclosporina.
Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.
Trattamento del rigetto del trapianto allogenico.Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di tacrolimus, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali.
L’eventuale comparsa di segni di tossicità quali reazioni avverse severe (vedere paragrafo 4.8) può rendere necessaria la diminuzione della dose di Tacrolimus EG.
Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito a trapianto di rene o di fegato. Per il passaggio da altri immunosoppressori a Tacrolimus EG una volta al giorno, la terapia deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per la profilassi del rigetto del trapianto rispettivamente per il trapianto di rene e di fegato.
Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito a trapianto di cuore. In pazienti adulti trasferiti a Tacrolimus EG, deve essere somministrata una dose iniziale per via orale pari a 0,15 mg/kg/die una volta al giorno, al mattino.
Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito ad altri allotrapianti.
Nonostante non ci sia esperienza clinica con le capsule a rilascio prolungato di Tacrolimus EG in pazienti sottoposti a trapianto di polmone, di pancreas o di intestino, le capsule a rilascio immediato di tacrolimus sono state utilizzate in pazienti sottoposti a trapianto di polmone a una dose iniziale per via orale pari a 0,10 - 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas a una dose iniziale per via orale pari a 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino a una dose iniziale per via orale pari a 0,3 mg/kg/die.
Monitoraggio terapeutico del farmaco.
La dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente con l’aiuto del monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero.
Quale aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero.
Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente nella pratica clinica con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo d’analisi impiegato.
Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici sono determinati con immuno-dosaggio su sangue intero.
La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l’esposizione sistemica (AUC_0-24) è simile tra le due formulazioni di tacrolimus in capsule a rilascio prolungato e capsule a rilascio immediato.
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto.
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere rilevati dopo 24 ore circa dall’ultima somministrazione di Tacrolimus EG, appena prima della somministrazione successiva.
Si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli di valle nelle prime due settimane post-trapianto, seguito da controlli periodici durante la terapia di mantenimento.
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere attentamente monitorati anche in seguito al trasferimento dalle capsule a rilascio immediato di tacrolimus alla formulazione in capsule a rilascio prolungato, ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti nel regime immunosoppressivo, o a cosomministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5).
La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche.
Poiché tacrolimus è un principio attivo a bassa clearance, i successivi aggiustamenti al regime posologico di Tacrolimus EG possono richiedere diversi giorni prima che sia raggiunto lo steady state prefissato.
I dati derivanti dagli studi clinici suggeriscono che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml.
È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni nel sangue intero.
Nella pratica clinica, nell’immediato periodo post-trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell’intervallo tra i 5 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell’intervallo tra i 10 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore.
Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono generalmente comprese nell’intervallo tra i 5 - 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.
Popolazioni speciali. Compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica severa può rendersi necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus nei limiti raccomandati.
Compromissione renale. Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2), non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).Etnia. Rispetto ai caucasici i pazienti neri possono richiedere dosi più alte di tacrolimus per raggiungere livelli di valle simili.
Sesso di appartenenza. Non è stato evidenziato che pazienti maschi e femmine richiedano dosi differenti per raggiungere livelli di valle simili.Anziani. Attualmente i dati disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici negli anziani.
Popolazione pediatrica.
La sicurezza e l’efficacia di Tacrolimus EG nei bambini con meno di 18 anni non sono state ancora stabilite.
I dati disponibili sono limitati ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione.
Tacrolimus EG è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera.
Si consiglia di somministrare la dose orale quotidiana di Tacrolimus EG una volta al giorno, al mattino.
Le capsule rigide a rilascio prolungato di Tacrolimus EG devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister.
I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire l’essiccante.
Le capsule devono essere assunte intere con un liquido (preferibilmente acqua).
Per raggiungere un assorbimento ottimale, generalmente Tacrolimus EG deve essere assunto a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).
Una dose del mattino dimenticata deve essere assunta il prima possibile lo stesso giorno.
Non si deve assumere una dose doppia il mattino successivo.
Nei pazienti che non sono in grado di assumere medicinali per via orale nel periodo immediatamente successivo al trapianto, la terapia con tacrolimus può essere cominciata per via endovenosa ad una dose di circa 1/5 di quella orale consigliata per l’indicazione corrispondente.

Avvertenze e precauzioni

Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus.
Ciò ha portato a reazioni avverse gravi compreso il rigetto dell’organo o altre reazioni avverse che possono essere la conseguenza della sottoesposizione o della sovraesposizione a tacrolimus.
I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Non si raccomanda l’impiego di Tacrolimus EG in bambini con meno di 18 anni a causa della limitata disponibilità di dati di sicurezza e/o di efficacia.
Per la terapia del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi in pazienti adulti, non sono ancora disponibili dati clinici sulla formulazione di tacrolimus a rilascio prolungato.
Per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di cuore non sono ancora disponibili dati clinici per la formulazione di tacrolimus a rilascio prolungato.
Durante il periodo iniziale post-trapianto, è richiesto il monitoraggio di ruotine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia (a digiuno), elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche.
Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo.
Sostanze con potenziale di interazione.
Gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 devono essere co-somministrati con tacrolimus solo dopo aver consultato uno specialista in trapianti, a causa delle potenziali interazioni farmacologiche che possono causare reazioni avverse gravi, inclusi rigetto o tossicità (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori del CYP3A4. L'uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può causare un aumento dei livelli ematici di tacrolimus, il che potrebbe determinare la comparsa di gravi reazioni avverse, inclusi nefrotossicità, neurotossicità e prolungamento dell'intervallo QT.
Si sconsiglia l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) e tacrolimus.
Se la co-somministrazione non può essere evitata, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati frequentemente, a partire dai primi giorni della co-somministrazione e sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, in modo da aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus.
La funzione renale, l'ECG, compreso l'intervallo QT, e le condizioni cliniche del paziente devono essere a loro volta attentamente monitorate.
L’aggiustamento della dose deve essere basato sulla singola situazione di ciascun paziente.
Potrebbe rendersi necessaria una diminuzione immediata della dose all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5).
Analogamente, l’interruzione di inibitori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche sub-terapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti.
Induttori del CYP3A4.
L’uso concomitante con induttori del CYP3A4 può diminuire le concentrazioni ematiche di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto.
Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con tacrolimus.
Se l’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato, al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus.
Deve essere inoltre monitorata attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato (vedere paragrafo 4.5).
Analogamente, l’interruzione di induttori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche sovra-terapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti.
Glicoproteina -P.
Si deve usare cautela quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus.
I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente.
Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
Preparazioni di origine vegetale. L’assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l’erba di san Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale deve essere evitata durante la terapia con Tacrolimus EG a causa del rischio di interazioni che portano o alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e della sua efficacia clinica, o all’aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue e al rischio di tossicità (vedere paragrafo 4.5).
Altre interazioni. La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).
Deve essere evitata l’assunzione di potassio a dosi elevate oppure l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5).
L'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti neurotossici possono aumentare il rischio di manifestazione di questi effetti (vedere paragrafo 4.5).
Vaccinazioni.
Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace.
Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati.
Nefrotossicità.
Tacrolimus può causare compromissione della funzionalità renale nei pazienti post-trapianto.
La compromissione renale acuta senza intervento attivo può evolvere in compromissione renale cronica.
I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati attentamente perché può rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus.
Il rischio di nefrotossicità può aumentare quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci associati a nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato.
Quando la co-somministrazione non può essere evitata, il livello ematico di valle di tacrolimus e la funzionalità renale devono essere monitorati attentamente e la riduzione della dose deve essere presa in considerazione in caso di nefrotossicità.
Disordini gastrointestinali.
In pazienti trattati con tacrolimus è stata riportata perforazione gastrointestinale.
Poiché la perforazione gastrointestinale è un evento importante dal punto di vista medico che può mettere in pericolo la vita o portare a una condizione grave, devono essere presi in considerazione trattamenti idonei, non appena si verificano segni o sintomi sospetti.
Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea.
Patologie cardiache.
In rari casi, in pazienti trattati con tacrolimus in forma di capsule a rilascio immediato, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie, che possono verificarsi anche con tacrolimus in forma di capsule a rilascio prolungato.
Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, e si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi consigliati.
Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema.
Analogamente i pazienti ad alto rischio, sottoposti a immunosoppressione importante, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi).
In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di Tacrolimus EG oppure il trasferimento al trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo.
Tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT e può causare torsioni di punta.
Si raccomanda cautela nell’utilizzo del farmaco in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, inclusi pazienti con una storia familiare o personale di prolungamento del QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche.
Deve anche essere usata cautela in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’Intervallo QT o prolungamento del QT acquisito o in pazienti sottoposti a trattamenti concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o note per incrementare l’esposizione a tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
Disturbi linfoproliferativi e tumori.
Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi Epstein Barr Virus (EBV)-associati (vedere paragrafo 4.8).
L'associazione con immunosoppressori, quali gli anticorpi anti-linfociti (ad esempio basiliximab, daclizumab) somministrati in concomitanza, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi EBV-associati.
È stato segnalato che pazienti EBV-Antigene Capsidico Virale(VCA)-negativi corrono un rischio maggiore di sviluppare disordini linfoproliferativi.
Di conseguenza, in tali pazienti si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di cominciare il trattamento con tacrolimus.
Durante il trattamento si consiglia uno stretto monitoraggio con EBV-PCR.
La positività al test EBV-PCR può persistere per mesi e ciò non è di per sé indicativo di disordini linfoproliferativi o di linfoma.
Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8).
Come con altri medicinali immunosoppressivi, che hanno in sé il rischio di poter causare alterazioni maligne a livello della pelle, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti protettivi e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione.
Infezioni, incluse infezioni opportunistiche.
I pazienti trattati con immunosoppressori, Tacrolimus EG incluso, sono esposti a un maggior rischio di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi) quali l’infezione da CMV, l’infezione da virus BK associata a nefropatia e l’infezione da virus di John Cunningham (JC) associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML).
I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica).
Tali infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono portare a malattie gravi o addirittura fatali, incluso il rigetto dell’organo trapiantato, che il medico deve tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione epatica o renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici.
La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).
Sono stati segnalati casi di pazienti in terapia con tacrolimus che hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES).
Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni, disturbi visivi, deve essere effettuata un’indagine radiologica (per esempio una risonanza magnetica).
Se la PRES viene diagnosticata, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e delle convulsioni insieme all’immediata sospensione di tacrolimus sistemico.
La maggior parte dei pazienti si sono ristabiliti completamente dopo che le opportune misure sono state adottate.
Patologie dell’occhio.
In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate patologie dell’occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista.
Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa.
I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell’acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato.
Microangiopatia trombotica (MAT) (sindrome emolitico uremica (SEU) e porpora trombotica trombocitopenica (PTT) incluse).
La diagnosi di MAT, inclusa porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e sindrome emolitico uremica (SEU), che a volte porta a insufficienza renale o ad un esito fatale, deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazione neurologica fluttuante, compromissione renale e febbre.
Se viene diagnosticata la MAT, è necessario un trattamento tempestivo e, a discrezione del medico curante, deve essere presa in considerazione l’interruzione di tacrolimus.
La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio della rapamicina (mTOR) nei mammiferi (ad es.
sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (inclusa sindrome emolitico uremica e porpora trombotica trombocitopenica).
Aplasia pura delle cellule della serie rossa.
Casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus.
Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA.
Popolazioni speciali.
Nei pazienti non caucasici e in quelli ad elevato rischio immunologico (cioè, secondo trapianto, evidenze di un pannello di anticorpi reattivi, Panel Reactive Antibodies, PRA) l’esperienza clinica è limitata.
Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Eccipienti.
Le capsule di Tacrolimus EG contengono lattosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Tacrolimus EG contiene il colorante rosso allura lacca di alluminio (E129), che può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Interazioni metaboliche. Tacrolimus disponibile a livello sistemico è metabolizzato dal CYP3A4 epatico.
Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale.
L’uso concomitante di medicinali o rimedi di origine vegetale notoriamente in grado di provocare un’inibizione o un’induzione del CYP3A4, può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico.
Analogamente, l’interruzione di tali prodotti o di rimedi di origine vegetale può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus e di conseguenza sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus.
Studi di farmacocinetica hanno indicato che l’aumento nelle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con inibitori del CYP3A4 è principalmente il risultato dell’aumento nella biodisponibilità orale di tacrolimus dovuto all’inibizione del metabolismo gastrointestinale.
L’effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato.
Si consiglia fortemente di monitorare con attenzione le concentrazioni ematiche di tacrolimus sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, così come di monitorare la funzionalità dell’organo trapiantato, il prolungamento del QT (con ECG), la funzionalità renale e ulteriori effetti indesiderati inclusa la neurotossicità, quando sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 vengano utilizzate simultaneamente e di aggiustare o interrompere la dose di tacrolimus se appropriato per mantenere un’esposizione costante a tacrolimus (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Analogamente, i pazienti devono essere monitorati attentamente quando tacrolimus è usato in concomitanza con più sostanze che influiscono sul CYP3A4 perché gli effetti sull’esposizione a tacrolimus potrebbero essere potenziati o contrastati.
I medicinali che hanno effetti su tacrolimus sono riportati nella tabella che segue.
Gli esempi di interazioni farmacologiche non sono esaustivi o omnicomprensivi e pertanto deve essere consultata la documentazione relativa a ciascun farmaco co-somministrato con tacrolimus per informazioni relative alla via di metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere in caso di co-somministrazione.
Medicinali che hanno effetti su tacrolimus.

Classe o nome del farmaco/della sostanza	Effetto dell’interazione farmacologica	Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
Pompelmo o succo di pompelmo	Può aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).	Evitare pompelmo o succo di pompelmo.
Ciclosporina	Può aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero- Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additive.	Deve essere evitato l’uso contemporaneo di ciclosporina e tacrolimus [vedere paragrafo 4.4].
Prodotti noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici: aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametoxazolo + trimetoprim, FANS, ganciclovir, aciclovir, amfotericina B, ibuprofene, cidofovir, foscarnet	Possono intensificare gli effetti nefrotossici o neurotossici di tacrolimus	L’uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato. Quando la co-somministrazione non può essere evitata, monitorare la funzionalità renale e altri effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.
Forti inibitori del CYP3A4: i farmaci antifungini (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), gli antibiotici macrolidi (ad es. telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), gli inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), gli inibitori della proteasi dell’HCV (ad es. telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando utilizzata con e senza dasabuvir), nefazodone, il potenziatore farmacocinetico cobicistat e gli inibitori della chinasi idelalisib e ceritinib. Sono state osservate forti interazioni anche con l’antibiotico macrolide eritromicina	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. nefrotossicità, neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT), per cui è richiesto un attento monitoraggio [vedere paragrafo 4.4]. Possono verificarsi aumenti rapidi e improvvisi delle concentrazioni di tacrolimus, già entro 1-3 giorni dopo la cosomministrazione, nonostante la riduzione immediata della dose di tacrolimus. Complessivamente, l’esposizione a tacrolimus può aumentare di > 5 volte. Quando sono cosomministrate combinazioni di ritonavir, l’esposizione a tacrolimus può aumentare di > 50 volte. Nella quasi totalità dei pazienti potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus e potrebbe essere inoltre necessaria l’interruzione temporanea di tacrolimus. L’effetto sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus può permanere per diversi giorni dopo la fine della co-somministrazione.	Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se la cosomministrazione di un forte inibitore del CYP3A4 è inevitabile, considerare l’omissione della dose di tacrolimus il giorno in cui viene iniziato il forte inibitore del CYP3A4. Riprendere la somministrazione di tacrolimus il giorno successivo utilizzando una dose ridotta in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Le variazioni della dose e/o della frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate al bisogno in base alle concentrazioni di valle di tacrolimus, che devono essere valutate all’inizio del trattamento, monitorate frequentemente durante l’intero trattamento (a partire dai primi giorni) e rivalutate durante e dopo la fine del trattamento con l’inibitore del CYP3A4. Al termine, la dose e la frequenza di somministrazione appropriate di tacrolimus devono essere guidate dalle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Monitorare attentamente la funzionalità renale, l’ECG per il prolungamento dell’intervallo QT e altri effetti indesiderati.
Inibitori moderati o deboli del CYP3A4: i farmaci antifungini (ad es. fluconazolo, isavuconazolo, clotrimazolo, miconazolo), gli antibiotici macrolidi (ad es. azitromicina), i bloccanti dei canali del calcio (ad es. nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil), amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, lansoprazolo, omeprazolo, gli antivirali anti-HCV elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir, l’antivirale anti-CMV letermovir, gli inibitori della tirosina-chinasi nilotinib, crizotinib e imatinib e i rimedi di origine vegetale (cinesi) contenenti estratti di Schisandra sphenanthera	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) [vedere paragrafo 4.4]. Può verificarsi un rapido aumento delle concentrazioni di tacrolimus.	Monitorare frequentemente le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero, a partire dai primi giorni di co-somministrazione. Se necessario, ridurre la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità renale, l’ECG per il prolungamento dell’intervallo QT e altri effetti indesiderati.
In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) [vedere paragrafo 4.4].	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità renale, l’ECG per il prolungamento dell’intervallo QT e altri effetti indesiderati
Forti induttori del CYP3A4: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, apalutamide, enzalutamide, mitotano o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Possono ridurre le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4]. L’effetto massimo sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus può essere raggiunto 1-2 settimane dopo la cosomministrazione. L’effetto può persistere 1-2 settimane dalla fine del trattamento.	Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se l’uso è inevitabile, i pazienti potrebbero avere necessità di un aumento della dose di tacrolimus. Le variazioni della dose di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate al bisogno in base alle concentrazioni di valle di tacrolimus, che devono essere valutate all’inizio del trattamento, monitorate frequentemente durante l’intero trattamento (a partire dai primi giorni) e rivalutate durante e dopo la fine del trattamento con l’induttore del CYP3A4. Alla fine dell’uso dell’induttore del CYP3A4, potrebbe rendersi necessario l’aggiustamento graduale della dose di tacrolimus. Monitorare attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Moderati induttori del CYP3A4: metamizolo, fenobarbital, isoniazide, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina; deboli induttori del CYP3A4: flucloxacillina	Possono diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4].	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Caspofungina	Può diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto. Il meccanismo di interazione non è stato confermato.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare la dose di tacrolimus se necessario [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare strettamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Cannabidiolo (inibitore della P-gp)	Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus in caso di uso concomitante di tacrolimus con cannabidiolo. Ciò può essere dovuto all’inibizione della glicoproteina-P intestinale, con conseguente aumento della biodisponibilità di tacrolimus.	Tacrolimus e cannabidiolo devono essere co-somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Monitorare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Prodotti noti per avere una grande affinità con le proteine plasmatiche, ad es.: FANS, anticoagulanti orali, antidiabetici orali	Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri principi attivi noti per avere una grande affinità con le proteine plasmatiche.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2].
Agenti procinetici: metoclopramide, cimetidina e magnesio-alluminio idrossido	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT).	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità renale, il prolungamento dell’intervallo QT con l’ECG e altri effetti indesiderati.
Dosi di mantenimento di corticosteroidi	Possono diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4].	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Prednisolone o metilprednisolone ad alte dosi	Può influire sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus (aumento o diminuzione) quando somministrato per il trattamento del rigetto acuto.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.
Terapia con antivirali ad azione diretta (DAA)	Può influire sulla farmacocinetica di tacrolimus con variazioni della funzionalità epatica durante la terapia con DAA, correlate alla clearance del virus dell’epatite. Può verificarsi una diminuzione delle concentrazioni ematiche di tacrolimus Tuttavia, il potenziale di inibizione del CYP3A4 di alcuni DAA può contrastare tale effetto o determinare un aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus al fine di assicurare efficacia e sicurezza continue.

La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mammalian target of rapamycin) (mTOR) (ad es.
sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (inclusa sindrome emolitico uremica e porpora trombotica trombocitopenica) (vedere paragrafo 4.4).
Un elevato apporto di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (ad es.
amiloride, triamterene o spironolattone) deve essere evitato, poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia o può aumentare l'iperkaliemia preesistente (vedere paragrafo 4.4).
Si deve prestare attenzione quando tacrolimus è co-somministrato con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio, come l'amiloride.
Si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico.
Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali.
È noto che tacrolimus inibisce il CYP3A4; quindi, l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali medicinali.
L'emivita della ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus.
Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi.
Per questo motivo la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato in pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
È stato dimostrato che tacrolimus aumenta i livelli ematici di fenitoina.
Poiché tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, portando a un’aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere le misure anticoncezionali.
Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine.
I dati clinici suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus.
Dati derivati dagli studi nell’animale hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbital e di antipirina.
Acido micofenolico.
Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico.
I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico.
Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.
Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace.
Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati

Il profilo delle reazioni avverse associate all’impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell’uso concomitante di molti altri farmaci.
Le reazioni avverse più comunemente riferite (verificatesi in >10% dei pazienti) sono state tremore, insufficienza renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia.
La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni ed infestazioni.
Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus.
Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato.
Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata.
Casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK, come casi di PML associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori compreso tacrolimus.
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi).
I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono maggiormente a rischio di comparsa di neoplasie maligne.
In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.
Patologie del sistema emolinfopoietico.
Comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell’ematocrito, leucocitosi.
Non comune: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, microangiopatia trombotica.
Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.
Non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.
Disturbi del sistema immunitario.
In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).
Patologie endocrine.
Raro: irsutismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione.
Molto comune: diabete mellito, iperglicemia, iperkaliemia.
Comune: acidosi metabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, diminuzione dell’appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia.
Non comune: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia.
Disturbi psichiatrici.
Molto comune: insonnia.
Comune: stato confusionale e disorientamento, depressione, ansia, allucinazioni, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi.
Non comune: disturbo psicotico.
Patologie del sistema nervoso.
Molto comune: cefalea, tremore.
Comune: disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, capogiro, parestesia e disestesia, incapacità di scrivere.
Non comune: encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, coma, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, paralisi e paresi, amnesie.
Raro: ipertonia Molto raro: miastenia.
Non nota: sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES).
Patologie dell’occhio.
Comune: disturbi all’occhio, visione sfocata, fotofobia.
Non comune: cataratta.
Raro: cecità.
Non nota: neuropatia ottica.
Patologie dell’orecchio e del labirinto.
Comune: tinnito.
Non comune: ipoacusia.
Raro: sordità neurosensoriale.
Molto raro: compromissione dell’udito.
Patologie cardiache.
Comune: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia.
Non comune: insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni.
Raro: versamento pericardico.
Molto raro: torsioni di punta.
Patologie vascolari.
Molto comune: ipertensione.
Comune: eventi tromboembolici e ischemici, disturbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi vascolari periferici.
Non comune: trombosi venosa profonda dell’arto, shock, infarto.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.
Comune: disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e infiammazione.
Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell’apparato respiratorio, asma.
Raro: sindrome acuta da distress respiratorio.
Patologie gastrointestinali.
Molto comune: diarrea, nausea.
Comune: segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli.
Non comune: pancreatite acuta e cronica, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico.
Raro: pseudocisti pancreatica, ileo sub-occlusivo.
Patologie epatobiliari.
Comune: disordini del condotto biliare, danno epatocellulare ed epatite, colestasi e ittero.
Raro: malattia veno-occlusiva epatica, trombosi dell’arteria epatica.
Molto raro: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.
Comune: rash, prurito, alopecia, acne, aumentata sudorazione.
Non comune: dermatite, fotosensibilità.
Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).
Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.
Comune: artralgia, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremità.
Non comune: artropatie.
Raro: diminuzione della mobilità.
Patologie renali e urinarie.
Molto comune: compromissione renale.
Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulorenale, alterazioni urinarie, oliguria, sintomi uretrali e vescicali.
Non comune: sindrome uremica emolitica, anuria.
Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella.
Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.
Comune: disturbi febbrili, dolore e sensazione di disagio, stati di astenia, edema, alterazione della percezione della temperatura corporea.
Non comune: malattia simil influenzale, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, insufficienza multi-organo, sensazione di oppressione toracica, intolleranza alla temperatura.
Raro: caduta, ulcera, costrizione toracica, sete.
Molto raro: aumento del tessuto adiposo.
Esami diagnostici.
Molto comune: anormalità nei test di funzionalità epatica.
Comune: aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento ponderale.
Non comune: aumento dell’amilasi nel sangue, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati, perdita di peso, aumento della lattato deidrogenasi ematica.
Molto raro: ecocardiogramma alterato, QT prolungato all’elettrocardiogramma.
Traumatismo, intossicazioni e complicazioni da procedura.
Comune: disfunzione da trapianto primario.
Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus.
Sono stati riportati un certo numero di casi di rigetto dell’organo ad essi associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate.
Il dolore alle estremità è stato descritto in una serie di casi clinici pubblicati come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS).
Tipicamente, questa si presenta negli arti inferiori, come un dolore bilaterale e simmetrico, forte, ascendente e può essere associata a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus.
La sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus.
In alcuni casi, è stato necessario passare a un’immunosoppressione alternativa.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza.
I dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta.
I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d’organo dimostrano che non c’è evidenza di un aumentato rischio di reazioni avverse sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi.
Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo.
A tutt’oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti.
La terapia con tacrolimus può essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto.
In caso di esposizione in utero, è consigliato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare effetti sui reni).
Esiste un rischio di parto prematuro (< 37 settimana) (incidenza 66 su 123 nascite, cioè del 53,7%; tuttavia, i dati dimostrano che la maggior parte dei neonati presenta un peso alla nascita nella norma, in relazione all’età gestazionale) come anche di iperkaliemia nel neonato (incidenza 8 su 111 neonati, cioè del 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamente.
Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).Allattamento.
I dati sull’uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno.
Poiché non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con Tacrolimus EG non devono allattare al seno.
Fertilità.
È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile che si è manifestato come riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.