SYNJARDY 56CPR RIV 5MG+850MG
62,34 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: EMPAGLIFLOZIN/METFORMINA CLORIDRATO
Data ultimo aggiornamento: 01/01/2018
Synjardy è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 10 anni per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico: • in pazienti non sufficientemente controllati con la massima dose tollerata di metformina in monoterapia; • in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete in pazienti non sufficientemente controllati con metformina e questi medicinali; • in pazienti già in trattamento con l’associazione di empagliflozin e metformina in compresse distinte. Per i risultati degli studi riguardanti le associazioni, gli effetti sul controllo della glicemia e gli eventi cardiovascolari e le popolazioni studiate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Synjardy 5 mg/850 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 5 mg di empagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato. Synjardy 5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 5 mg di empagliflozin e 1.000 mg di metformina cloridrato. Synjardy 12,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 12,5 mg di empagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato. Synjardy 12,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 12,5 mg di empagliflozin e 1.000 mg di metformina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica) (vedere paragrafo 4.4); • Pre-coma diabetico; • Insufficienza renale severa (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4); • Condizioni acute che possano alterare la funzionalità renale, come disidratazione, infezione severa, shock (vedere paragrafi 4.4.
e 4.8); • Malattia che può causare ipossia tissutale (in particolare malattia acuta o peggioramento della malattia cronica), come: scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, recente infarto del miocardio, shock (vedere paragrafo 4.4); • Compromissione epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Posologia
- Posologia Adulti con normale funzione renale (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²) La dose raccomandata è una compressa due volte al giorno.
Il dosaggio deve essere personalizzato in base all’attuale regime terapeutico del paziente, all’efficacia e alla tollerabilità, usando la dose giornaliera raccomandata di 10 mg o 25 mg di empagliflozin, senza superare la massima dose giornaliera raccomandata di metformina.
Per i pazienti non sufficientemente controllati con metformina (in monoterapia o in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete) Nei pazienti non sufficientemente controllati con metformina, da sola o in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, la dose iniziale raccomandata di Synjardy deve fornire empagliflozin 5 mg due volte al giorno (dose giornaliera pari a 10 mg) e la dose di metformina deve essere simile alla dose che si sta già assumendo.
Nei pazienti che tollerano una dose giornaliera totale di empagliflozin di 10 mg e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose giornaliera totale di empagliflozin può essere aumentata a 25 mg.
Quando Synjardy viene usato in associazione con una sulfanilurea e/o con insulina, può essere necessaria una dose inferiore di sulfanilurea e/o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Per i pazienti che passano dalla terapia con compresse distinte di empagliflozin e metformina I pazienti che passano dalla terapia con compresse distinte di empagliflozin (dose giornaliera totale pari a 10 mg o 25 mg) e metformina a Synjardy devono ricevere la stessa dose giornaliera di empagliflozin e metformina che stanno assumendo, o la dose di metformina più vicina alla dose terapeuticamente appropriata (per i dosaggi disponibili vedere paragrafo 2).
Dose dimenticata Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda; tuttavia, non si deve assumere una dose doppia alla stessa ora.
In tal caso, la dose dimenticata deve essere saltata.
Popolazioni speciali Compromissione renale L’efficacia glicemica di empagliflozin dipende dalla funzionalità renale.
Per la riduzione del rischio cardiovascolare in aggiunta alla terapia standard, deve essere somministrata una dose da 10 mg di empagliflozin al giorno ai pazienti con eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m² (vedere la Tabella 1).
Poiché l’efficacia ipoglicemizzante di empagliflozin è ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata e probabilmente assente nei pazienti con compromissione renale severa, si deve prendere in considerazione l’aggiunta di altri agenti antiperglicemici laddove sia rischiesto un ulteriore controllo della glicemia.
Per raccomandazioni relative all’aggiustamento della dose in base all’eGFR o alla clearance della creatinina (CrCl, creatinine clearance), vedere la Tabella 1.
L’eGFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno.
Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es.
ogni 3-6 mesi.
Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Synjardy, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa.
Per le raccomandazioni posologiche nella popolazione pediatrica, vedere sottoparagrafo Popolazione pediatrica di seguito.
Tabella 1.
Posologia per i pazienti adulti con compromissione renalea
a Vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.eGFR [mL/min/1,73 m²] o CrCl [mL/min] Metformina Empagliflozin ≥60 La massima dose giornaliera è 3.000 mg.
Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale.Iniziare con 10 mg.
Nei pazienti che tollerano 10 mg e che necessitano di un controllo glicemico aggiuntivo, la dose può essere aumentata a 25 mg.da 45 a <60 La massima dose giornaliera è 2.000 mg.
La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.Iniziare con 10 mg.b Continuare con 10 mg nei pazienti che stanno già assumendo empagliflozin. da 30 a <45 La massima dose giornaliera è 1.000 mg.
La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.Iniziare con 10 mg.b Continuare con 10 mg nei pazienti che stanno già assumendo empagliflozin.b <30 Metformina è controindicata. Empagliflozin non è raccomandato.
b pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata.
Compromissione epatica Questo medicinale non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Anziani A causa del meccanismo d’azione, la riduzione della funzionalità renale riduce l’efficacia glicemica di empagliflozin.
Poiché la metformina è escreta dai reni e i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, Synjardy deve essere usato con cautela in tali pazienti.
Il monitoraggio della funzionalità renale è necessario per prevenire l’acidosi lattica associata a metformina, in particolare nei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni è necessario considerare un aumento del rischio di deplezione di volume (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Popolazione pediatrica Il dosaggio deve essere personalizzato in base all’attuale regime terapeutico del paziente, all’efficacia e alla tollerabilità.
Se empagliflozin viene aggiunto in pazienti che già ricevono metformina, la dose di metformina deve rimanere quella già assunta dal paziente.
La dose iniziale raccomandata di empagliflozin è 5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale pari a 10 mg).
Nei pazienti che tollerano empagliflozin 5 mg due volte al giorno e che necessitano di un controllo glicemico aggiuntivo, la dose può essere aumentata a 12,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale pari a 25 mg).
Nei pazienti che passano dalla terapia con compresse distinte di empagliflozin e metformina a Synjardy, deve essere mantenuta la stessa dose giornaliera di empagliflozin e metformina assunta in precedenza o la dose di metformina più vicina alla dose terapeuticamente appropriata.
La massima dose giornaliera raccomandata di Synjardy è 25 mg di empagliflozin e 2.000 mg di metformina (vedere le informazioni generali riportate sopra al paragrafo 4.2).
Non ci sono dati disponibili per i bambini con eGFR <60 mL/min/1,73 m² e i bambini di età inferiore a 10 anni.
Modo di somministrazione Synjardy deve essere assunto due volte al giorno insieme ai pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate a metformina.
Le compresse devono essere ingerite intere con acqua.
Tutti i pazienti devono continuare il loro regime dietetico con una distribuzione adeguata dell’assunzione di carboidrati durante il giorno.
I pazienti in sovrappeso devono proseguire la propria dieta a basso contenuto calorico. Avvertenze e precauzioni
- Generali Empagliflozin non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (vedere “Chetoacidosi diabetica” al paragrafo 4.4).
Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi.
L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.
In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.
Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina.
Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica.
L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma.
In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica.
I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.
Chetoacidosi diabetica Sono stati segnalati casi rari di chetoacidosi diabetica (DKA, diabetic ketoacidosis), inclusi casi potenzialmente letali e casi fatali, in pazienti trattati con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio (sodium-glucose linked transporter-2, SGLT2), compreso empagliflozin.
In alcuni dei casi segnalati, la presentazione della malattia è stata atipica, associata solo a un moderato aumento dei valori glicemici, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL).
Non è noto se è più probabile che la DKA si manifesti con dosi più elevate di empagliflozin.
Il rischio di DKA deve essere considerato in presenza di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, stato confusionale, stanchezza o sonnolenza insolite.
Se questi sintomi si manifestano, i pazienti devono essere valutati immediatamente per determinare l’eventuale presenza di DKA, a prescindere dal livello di glicemia.
Il trattamento con empagliflozin deve essere sospeso immediatamente nei pazienti in cui si sospetta o è stata diagnosticata DKA.
Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sono ricoverati per interventi chirurgici maggiori o per gravi malattie mediche acute.
In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni.
La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine.
Il trattamento con empagliflozin può essere riavviato quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate.
Prima di iniziare il trattamento con empagliflozin, si devono prendere in considerazione i fattori della storia clinica del paziente che possono predisporlo alla DKA.
I pazienti che possono essere esposti a un rischio più elevato di DKA comprendono i pazienti con una bassa riserva funzionale delle cellule beta (ad es., i pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell’adulto (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) o i pazienti con storia di pancreatite), pazienti con condizioni che comportano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono state ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di patologia medica acuta, intervento chirurgico o abuso di sostanze alcoliche.
Gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti.
Non si raccomanda di riprendere il trattamento con gli inibitori del SGLT2 in pazienti con precedente storia di chetoacidosi diabetica in corso di trattamento con inibitori del SGLT2, a meno che non sia stato identificato e risolto un altro chiaro fattore scatenante.
Synjardy non deve essere utilizzato in pazienti con diabete di tipo 1.
I dati provenienti da un programma di studi clinici su pazienti con diabete di tipo 1 hanno evidenziato un incremento dei casi di DKA con frequenza comune nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg e 25 mg in aggiunta all’insulina rispetto ai pazienti ai quali è stato somministrato placebo.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto.
Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica.
La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Compromissione renale A causa del meccanismo d’azione, la riduzione della funzionalità renale riduce l’efficacia glicemica di empagliflozin.
Empagliflozin/metformina è controindicato in pazienti con eGFR< 30 mL/min/1,73 m² e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3).
Monitoraggio della funzionalità renale Si raccomanda la valutazione della funzionalità renale come descritto di seguito: • Prima dell’inizio della terapia con empagliflozin/metformina e ad intervalli regolari durante il trattamento, cioè almeno una volta all’anno (vedere paragrafo 4.2); • Prima dell’inizio della somministrazione concomitante di qualsiasi medicinale che possa avere effetti negativi sulla funzionalità renale.
Funzionalità cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca sono esposti a un rischio maggiore di ipossia e insufficienza renale.
Synjardy può essere usato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile insieme a un monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale.
Synjardy è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile a causa del componente metformina (vedere paragrafo 4.3).
Interventi chirurgici Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale.
La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.
Rischio di deplezione di volume In base al meccanismo d’azione degli inibitori del SGLT2, la diuresi osmotica che accompagna la glicosuria terapeutica può provocare una modesta riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1).
Pertanto è necessario prestare attenzione nei pazienti per i quali la diminuzione della pressione arteriosa indotta da empagliflozin può costituire un rischio, ad esempio i pazienti con patologie cardiovascolari note, i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva e con storia di ipotensione, o i pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
In caso di condizioni che possono causare perdita di liquidi (ad esempio patologie gastrointestinali) si raccomanda l’attento monitoraggio dello stato volemico (ad esempio tramite esame obiettivo, rilevamento della pressione arteriosa, analisi di laboratorio tra cui ematocrito) e degli elettroliti nei pazienti che ricevono Synjardy.
Un’interruzione temporanea del trattamento con Synjardy deve essere presa in considerazione fino alla correzione della perdita di liquidi.
Anziani L’effetto di empagliflozin sull’escrezione urinaria del glucosio è associato a diuresi osmotica, che può influenzare lo stato di idratazione.
I pazienti di età pari o superiore a 75 anni possono presentare un rischio aumentato di deplezione di volume.
Pertanto si deve prestare particolare attenzione alla loro assunzione di liquidi in caso di co-somministrazione di medicinali che possono portare a deplezione di volume (ad es., diuretici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, ACE, angiotensin converting enzyme).
Infezioni delle vie urinarie Per i pazienti trattati con empagliflozin sono stati segnalati casi post-marketing di infezioni complicate delle vie urinarie, comprese pielonefrite e urosepsi (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie è necessario prendere in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento.
Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2.
Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti.
I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere.
Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un’infezione urogenitale o un ascesso perineale.
Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Synjardy e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti).
Amputazioni a carico degli arti inferiori È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine condotti con un altro inibitore del SGLT2.
Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe.
Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede.
Danno epatico In studi clinici con empagliflozin sono stati segnalati casi di danno epatico.
Non è stata determinata una relazione di causa-effetto tra empagliflozin e il danno epatico.
Ematocrito elevato È stato osservato l’aumento dell’ematocrito in associazione al trattamento con empagliflozin (vedere paragrafo 4.8).
Malattia renale cronica Vi è esperienza con empagliflozin per il trattamento del diabete in pazienti con malattia renale cronica (eGFR ≥30 mL/min/1,73 m²) con o senza albuminuria.
I pazienti con albuminuria possono trarre maggiore beneficio dal trattamento con empagliflozin.
Analisi delle urine A causa del meccanismo d’azione, i pazienti che assumono Synjardy risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine.
Interferenza con il test 1,5-anidroglucitolo (1,5-AG) Nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2, si sconsiglia di effettuare il monitoraggio della glicemia utilizzando il test del 1,5-AG, poiché le misurazioni di 1,5-AG per valutare il controllo glicemico non sono affidabili.
Si raccomanda di utilizzare metodi alternativi per monitorare la glicemia.
Vitamina B12 Metformina può ridurre i livelli di vitamina B12.
Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12.
In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio in presenza di anemia o neuropatia), i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati.
Nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12 può essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli della stessa.
La terapia con metformina deve essere proseguita finché tollerata e non controindicata e deve essere fornito un trattamento correttivo adeguato alla carenza di vitamina B12, secondo le linee guida cliniche correnti.
Popolazione pediatrica Nello studio DINAMO (vedere paragrafo 5.1), il profilo di sicurezza complessivo nei bambini e negli adolescenti è risultato simile al profilo di sicurezza noto osservato nei pazienti adulti e non sono state riscontrate differenze rilevanti tra placebo ed empagliflozin relativamente alle valutazioni di crescita o alla maturazione sessuale dopo 26 settimane di trattamento.
Non sono stati rilevati effetti dovuti a metformina sulla crescita e sulla pubertà nel corso di studi clinici controllati della durata di un anno, ma non sono disponibili dati a lungo termine su questi punti specifici.
Pertanto, si raccomanda un attento follow-up degli effetti dovuti a metformina su questi parametri nei bambini trattati con metformina, soprattutto quelli in età prepuberale.
Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni Negli studi con metformina, solo 15 pazienti di età compresa tra 10 e 12 anni sono stati inclusi negli studi clinici controllati condotti in bambini e adolescenti.
Lo studio DINAMO ha incluso 157 pazienti, il 91% dei quali riceveva terapia di base con metformina, venticinque di questi pazienti avevano un’età compresa tra 10 e 12 anni.
Sebbene l’efficacia e la sicurezza di metformina in questi bambini non presentassero differenze rispetto all’efficacia e alla sicurezza nei bambini e negli adolescenti più grandi, si raccomanda particolare cautela nel prescrivere il medicinale a bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. Interazioni
- La co-somministrazione di dosi multiple di empagliflozin e metformina non altera in modo significativo la farmacocinetica di empagliflozin o di metformina in soggetti sani.
Non sono stati effettuati studi d’interazione per Synjardy.
Le seguenti informazioni riflettono i dati disponibili sui singoli principi attivi.
Empagliflozin Interazioni farmacodinamiche Diuretici Empagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell’ansa e può aumentare quindi il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Insulina e secretagoghi dell’insulina L’insulina e i secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, possono aumentare il rischio di ipoglicemia.
Pertanto, può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con empagliflozin (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali su empagliflozin I dati in vitro suggeriscono che la via primaria del metabolismo di empagliflozin nell’uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5'-difosfo (UDP) glucuroniltransferasi (UGT) 1A3, 1A8, 1A9 e 2B7.
Empagliflozin è un substrato dei trasportatori umani di captazione degli anioni (organic anion transporter, OAT e organic anion transporting polypeptide, OATP) OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non di OAT1 e del trasportatore umano di captazione dei cationi (organic cation transporter, OCT) OCT2.
Empagliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP, breast cancer resistance protein).
La somministrazione concomitante di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) pari al 53%.
Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.
L’effetto dell’induzione di UGT (ad es.
da parte di rifampicina o fenitoina) su empagliflozin non è stato studiato.
Il trattamento concomitante con induttori noti degli enzimi UGT non è raccomandato a causa del rischio potenziale di riduzione dell’efficacia.
Se un induttore degli enzimi UGT deve essere co-somministrato, per valutare la risposta a Synjardy, è appropriato un monitoraggio del controllo glicemico.
Uno studio di interazione con gemfibrozil, un inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la Cmax di empagliflozin aumentava del 15% e l’AUC aumentava del 59% in seguito alla somministrazione concomitante.
Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.
L’inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 tramite somministrazione concomitante con rifampicina ha causato un aumento della Cmax di empagliflozin pari al 75% e un aumento della AUC di empagliflozin pari al 35%.
Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.
L’esposizione ad empagliflozin è risultata simile con e senza somministrazione concomitante di verapamil, un inibitore della P-gp, evidenziando che l’inibizione della P-gp non ha effetti clinicamente rilevanti su empagliflozin.
Studi di interazione suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non è influenzata dalla somministrazione concomitante con metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide.
Effetti di empagliflozin su altri medicinali Empagliflozin può aumentare l’escrezione renale del litio, con conseguente diminuzione dei livelli ematici del litio.
La concentrazione sierica di litio deve essere monitorata con maggiore frequenza dopo l’inizio della terapia con empagliflozin e modifiche della dose.
Invitare il paziente a rivolgersi al medico che ha prescritto il litio per il monitoraggio della concentrazione sierica di litio.
Sulla base di studi in vitro, empagliflozin non inibisce, inattiva o induce le isoforme del CYP450.
Empagliflozin non inibisce UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7.
Pertanto, interazioni tra medicinali che coinvolgano le principali isoforme di CYP450 e di UGT e medicinali substrati di tali enzimi, somministrati contemporaneamente con empagliflozin, sono considerate improbabili.
Empagliflozin non inibisce la P-gp a dosi terapeutiche.
Sulla base di studi in vitro, si considera improbabile che empagliflozin causi interazioni con principi attivi che sono substrati della P-gp.
La somministrazione concomitante di empagliflozin e digossina, un substrato della P-gp, ha determinato un aumento della AUC della digossina pari al 6% e un aumento della Cmax della digossina pari al 14%.
Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Empagliflozin non inibisce i trasportatori umani di captazione come OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti; pertanto sono considerate poco probabili interazioni con medicinali substrati di tali trasportatori di captazione.
Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatina, warfarin, ramipril, digossina, diuretici e contraccettivi orali.
Metformina Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.
Trasportatori di cationi organici (OCT) Metformina è un substrato dei trasportatori OCT1 e OCT2.
La co-somministrazione di metformina con - • Inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia di metformina; • Induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia di metformina; • Inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l’eliminazione renale di metformina, portando così a un aumento della concentrazione plasmatica di metformina; • Inibitori sia di OCT1 sia di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l’efficacia e l’eliminazione renale di metformina.
Si consiglia pertanto cautela, specialmente nei pazienti con compromissione renale, quando questi medicinali vengono co-somministrati con metformina, perché la concentrazione plasmatica di metformina potrebbe aumentare.
Se necessario, può essere considerato un aggiustamento della dose di metformina in quanto gli inibitori/induttori di OCT possono alterare l’efficacia di metformina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Agenti di contrasto iodati La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es.
FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa.
Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.
I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), i beta-2-agonisti e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca.
Il paziente ne deve essere informato e il monitoraggio del glucosio ematico deve essere effettuato con maggiore frequenza, particolarmente all'inizio del trattamento con tali medicinali.
Se necessario, la dose del medicinale anti-iperglicemizzante deve essere regolata durante la terapia con un altro medicinale ed al momento della sua interruzione.
Insulina e secretagoghi dell’insulina L’insulina e i secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, possono aumentare il rischio di ipoglicemia.
Pertanto, può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con metformina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni segnalate negli studi clinici sono state ipoglicemia in associazione con insulina e/o sulfanilurea e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito), Non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive negli studi clinici con empagliflozin in aggiunta a metformina rispetto agli effetti indesiderati dei singoli componenti.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate per frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), o molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2.
Tabella delle reazioni avverse (MedDRA) derivate da studi controllati con placebo e dall’esperienza post-marketing
¹ Vedere i sottoparagrafi di seguito per informazioni aggiuntive.Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Infezioni ed infestazioni Moniliasi della vagina, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali1, ², Infezioni delle vie urinarie (comprese pielonefrite e urosepsi)1, ² Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)a Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia (quando utilizzato con sulfanilurea o insulina)¹ Sete², Riduzione/carenza di vitamina B12 3,a Chetoacidosi diabeticaa Acidosi lattica³ Patologie del sistema nervoso Disturbi del gusto³ Patologie vascolari Deplezione di volume1, 2, d Patologie gastrointestinali Sintomi gastrointestinali3, 4 Stipsi Patologie epatobiliari Anomalie dei test di funzionalità epatica³, Epatite³ Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito (generalizzato) 2,3, Eruzione cutanea Orticaria, Angioedema Eritema³ Patologie renali e urinarie Minzione aumentata1, ² Disuria² Nefrite tubulo-interstiziale Esami diagnostici Lipidi sierici aumentati2,b Creatinina ematica aumentata/ velocità di filtrazione glomerulare diminuita¹, Ematocrito aumentato2,c
² Reazioni avverse identificate per empagliflozin in monoterapia.
³ Reazioni avverse identificate per metformina in monoterapia.
4 Sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito si verificano frequentemente all’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi.
a Vedere paragrafo 4.4.
b Gli aumenti percentuali medi dai valori basali rispettivamente per empagliflozin 10 mg e 25 mg rispetto al placebo sono risultati essere per il colesterolo totale del 5,0% e del 5,2% rispetto al 3,7%; per il colesterolo HDL del 4,6% e del 2,7% rispetto a -0,5%; per il colesterolo LDL del 9,1% e del 8,7% rispetto al 7,8%; per i trigliceridi del 5,4% e del 10,8% rispetto al 12,1%.
c Le variazioni medie dell’ematocrito dai valori basali sono risultate essere rispettivamente del 3,6% e del 4,0% per empagliflozin 10 mg e 25 mg rispetto allo 0% per il placebo.
Nello studio EMPA-REG OUTCOME, i valori dell’ematocrito sono tornati verso i valori basali dopo un periodo di follow-up di 30 giorni successivo alla sospensione del trattamento.
d I dati aggregati degli studi su empagliflozin condotti in pazienti con insufficienza cardiaca (la metà dei quali era affetta da diabete mellito di tipo 2) hanno mostrato una frequenza di deplezione di volume più alta (“molto comune”: 11,4% per empagliflozin rispetto a 9,7% per il placebo).
Descrizione di specifiche reazioni avverse Ipoglicemia La frequenza dell’ipoglicemia dipendeva dalla terapia di base concomitante nei rispettivi studi ed è risultata simile per empagliflozin e placebo in aggiunta a metformina, in aggiunta a linagliptin e metformina, per l’associazione di empagliflozin con metformina in pazienti naïve al medicinale rispetto a quelli trattati con empagliflozin e metformina come componenti individuali e in aggiunta alla terapia standard.
Una frequenza maggiore è stata rilevata con la somministrazione di empagliflozin in aggiunta a metformina e a sulfanilurea (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5% e placebo: 8,4%), o in aggiunta a metformina e insulina (empagliflozin 10 mg: 31,3%, empagliflozin 25 mg: 36,2% e placebo: 34,7%).
Ipoglicemia grave (eventi che necessitano di assistenza) La frequenza complessiva dei pazienti che hanno riportato episodi ipoglicemici gravi è risultata bassa (<1%) e simile per empagliflozin e placebo in aggiunta a metformina e per l’associazione di empagliflozin con metformina in pazienti naïve al medicinale rispetto a quelli trattati con empagliflozin e metformina come componenti individuali e in aggiunta alla terapia standard.
Gli episodi ipoglicemici gravi si sono verificati rispettivamente nello 0,5%, nello 0% e nello 0,5% dei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg e placebo in aggiunta a metformina e insulina.
Nessun paziente ha avuto episodi ipoglicemici gravi nell’associazione con metformina e una sulfanilurea e in aggiunta a linagliptin e metformina.
Infezioni delle vie urinarie La frequenza complessiva delle infezioni delle vie urinarie segnalate come eventi avversi è risultata maggiore nei pazienti trattati con metformina che ricevevano empagliflozin 10 mg (8,8%) rispetto a empagliflozin 25 mg (6,6%) o placebo (7,8%).
In modo simile al placebo, le infezioni delle vie urinarie osservate con empagliflozin sono state segnalate più frequentemente nei pazienti con una storia di infezioni delle vie urinarie croniche o ricorrenti.
L’intensità (lieve, moderata, severa) delle infezioni delle vie urinarie è risultata simile rispetto al placebo.
Le infezioni delle vie urinarie come evento avverso sono state segnalate più frequentemente per empagliflozin 10 mg rispetto al placebo nei pazienti di sesso femminile, ma non per empagliflozin 25 mg.
Le frequenze delle infezioni delle vie urinarie erano ridotte per i pazienti di sesso maschile e risultavano bilanciate fra i gruppi di trattamento.
Moniliasi della vagina, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali La moniliasi della vagina, la vulvovaginite, la balanite ed altre infezioni genitali sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con metformina che ricevevano empagliflozin 10 mg (4,0%) ed empagliflozin 25 mg (3,9%) rispetto al placebo (1,3%) e sono state segnalate più frequentemente per empagliflozin rispetto al placebo nelle pazienti di sesso femminile.
La differenza nella frequenza è risultata meno evidente nei pazienti di sesso maschile.
Le infezioni del tratto genitale sono state di intensità lieve e moderata; non sono state segnalate infezioni di intensità severa.
Minzione aumentata Come atteso dal meccanismo d’azione, la minzione aumentata (inclusi i termini MedDRA pollachiuria, poliuria e nicturia) è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti in trattamento di base con metformina che ricevevano empagliflozin 10 mg (3,0%) ed empagliflozin 25 mg (2,9%), rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,4%) in aggiunta alla terapia di base con metformina.
Nella maggior parte dei casi, la minzione aumentata è stata di intensità lieve o moderata.
La frequenza segnalata della nicturia è stata paragonabile per placebo ed empagliflozin (<1%).
Deplezione di volume La frequenza complessiva della deplezione di volume (inclusi i termini MedDRA pressione arteriosa ridotta (ambulatoriale), pressione arteriosa sistolica diminuita, disidratazione, ipotensione, ipovolemia, ipotensione ortostatica e sincope) nei pazienti in trattamento di base con metformina che ricevevano empagliflozin è risultata scarsa: 0,6% per empagliflozin 10 mg, 0,3% per empagliflozin 25 mg e 0,1% quando il placebo era aggiunto alla terapia di base con metformina.
L’effetto di empagliflozin sull’escrezione urinaria del glucosio è associato alla diuresi osmotica, che può influenzare lo stato di idratazione dei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni.
Nei pazienti di età ≥75 anni sono stati segnalati eventi di deplezione di volume in un singolo paziente trattato con empagliflozin 25 mg in aggiunta alla terapia con metformina.
Creatinina ematica aumentata/velocità di filtrazione glomerulare diminuita La frequenza complessiva di pazienti con creatinina ematica aumentata e una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare è risultata simile per empagliflozin e placebo quale aggiunta a metformina (creatinina ematica aumentata: empagliflozin 10 mg 0,5%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; velocità di filtrazione glomerulare diminuita: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,2%).
Gli aumenti iniziali della creatinina e le diminuzioni iniziali delle velocità di filtrazione glomerulare nei pazienti trattati con empagliflozin in aggiunta alla terapia con metformina sono risultati generalmente di natura transitoria durante il trattamento continuo oppure reversibili dopo l’interruzione del trattamento con questo medicinale.
Allo stesso modo, nello studio EMPA-REG OUTCOME, i pazienti trattati con empagliflozin hanno manifestato una riduzione iniziale dell’eGFR (media: 3 mL/min/1,73 m²).
In seguito, l’eGFR è rimasta invariata durante il trattamento.
L’eGFR media è tornata al valore basale dopo l'interruzione del trattamento, suggerendo che in queste variazioni della funzionalità renale possano essere coinvolti cambiamenti emodinamici acuti.
Popolazione pediatrica Nello studio DINAMO sono stati trattati 157 bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete di tipo 2; 52 pazienti hanno ricevuto empagliflozin, 52 linagliptin e 53 placebo (vedere paragrafo 5.1).
Durante la fase controllata con placebo, la reazione avversa al farmaco più comune è stata l’ipoglicemia (empagliflozin 10 mg e 25 mg, dati aggregati: 23,1%, placebo: 9,4%).
Nessuno di questi eventi è stato severo o ha richiesto assistenza.
Complessivamente, il profilo di sicurezza nei bambini è risultato simile al profilo di sicurezza osservato negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Non vi sono dati relativi all’uso di Synjardy o di empagliflozin in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali mostrano che empagliflozin attraversa la placenta nelle ultime settimane di gestazione in quantità molto limitata, ma non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulle prime fasi di sviluppo embrionale.
Tuttavia, gli studi su animali hanno mostrato effetti avversi sullo sviluppo postnatale.
Dati limitati suggeriscono che l’uso di metformina in donne in gravidanza non è associato a un rischio aumentato di malformazioni congenite.
Gli studi condotti sugli animali con empagliflozin associato a metformina o con metformina in monoterapia hanno mostrato una tossicità riproduttiva a dosi elevate di sola metformina (vedere paragrafo 5.3).
Quando la paziente pianifica una gravidanza, e durante la gravidanza, si raccomanda di non trattare il diabete con questo medicinale, ma di utilizzare l’insulina per mantenere i livelli di glucosio nel sangue più vicini possibile alla norma, per ridurre il rischio di malformazioni del feto associate a livelli anomali di glucosio nel sangue.
Allattamento Metformina è escreta nel latte materno.
Non è stato mostrato alcun effetto su neonati/lattanti allattati da donne trattate.
Non sono disponibili dati sull’escrezione di empagliflozin nel latte materno umano.
Dati disponibili su animali hanno mostrato l’escrezione di empagliflozin e metformina nel latte.
Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Questo medicinale non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità Non sono stati condotti studi sull’effetto di Synjardy o di empagliflozin sulla fertilità umana.
Gli studi condotti sugli animali con empagliflozin e metformina non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.