SIGNIFOR IM 1FL 40MG+SIR 2ML

5.621,69 €

Prezzo indicativo

• ATC: H01CB05
• Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: No

Data ultimo aggiornamento: 14/01/2020

Trattamento di pazienti adulti con acromegalia per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o non è stato risolutivo e che non sono adeguatamente controllati con il trattamento con un altro analogo della somatostatina. Trattamento di pazienti adulti con malattia di Cushing per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o si è rivelato inefficace. La concentrazione di 60 mg deve essere usata solo per il trattamento dell’acromegalia.
Signifor 10 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Un flaconcino contiene 10 mg di pasireotide (come pasireotide pamoato). Signifor 20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Un flaconcino contiene 20 mg di pasireotide (come pasireotide pamoato). Signifor 30 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Un flaconcino contiene 30 mg di pasireotide (come pasireotide pamoato). Signifor 40 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Un flaconcino contiene 40 mg di pasireotide (come pasireotide pamoato). Signifor 60 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Un flaconcino contiene 60 mg di pasireotide (come pasireotide pamoato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Compromissione epatica severa (Child Pugh C).

Posologia

Posologia Acromegalia La dose iniziale raccomandata per il trattamento dell’acromegalia è di 40 mg di pasireotide ogni 4 settimane.
La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg per i pazienti nei quali i livelli dell’ormone della crescita (GH) e/o del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) non sono completamente controllati dopo 3 mesi di trattamento con Signifor alla dose di 40 mg.
La gestione di sospette reazioni avverse o di una risposta eccessiva al trattamento (IGF-1 < limite inferiore di normalità) può richiedere una temporanea riduzione della dose di Signifor.
La dose può essere ridotta temporaneamente o permanentemente.
Malattia di Cushing La dose iniziale raccomandata per il trattamento della malattia di Cushing è di 10 mg di pasireotide mediante iniezione intramuscolare profonda ogni 4 settimane.
Il paziente deve essere valutato per il beneficio clinico dopo il primo mese di trattamento e periodicamente in seguito.
La dose può essere titolata ogni 2-4 mesi in base alla risposta e alla tollerabilità.
La dose massima di Signifor nella malattia di Cushing è di 40 mg ogni 4 settimane.
Se non si osserva un beneficio clinico, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
La gestione di sospette reazioni avverse o di una risposta eccessiva al trattamento (livelli di cortisolo <limite inferiore di normalità) può richiedere una riduzione della dose, un’interruzione o una sospensione di Signifor.
Passaggio dalla formulazione sottocutanea a quella intramuscolare per la malattia di Cushing Non sono disponibili dati clinici sul passaggio dalla formulazione di pasireotide sottocutanea a quella intramuscolare.
Se si dovesse rendere necessario il passaggio, la dose iniziale raccomandata per il trattamento della malattia di Cushing è di 10 mg di pasireotide per iniezione intramuscolare profonda ogni 4 settimane.
Il paziente deve essere monitorato per la risposta e la tollerabilità e possono essere necessari ulteriori aggiustamenti della dose.
Dose omessa Se una dose di Signifor viene omessa, l’iniezione omessa deve essere somministrata il prima possibile.
La dose successiva deve quindi essere pianificata 4 settimane dopo l’iniezione, in modo da ripristinare il normale schema di una dose ogni 4 settimane.
Popolazioni speciali Anziani (≥65 anni) I dati riguardo l’uso di Signifor nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non ci sono evidenze che suggeriscano che in questi pazienti sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A).
Acromegalia: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con acromegalia con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è di 20 mg ogni 4 settimane e la dose massima raccomandata per questi pazienti è di 40 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.2).
Malattia di Cushing: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con malattia di Cushing con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è di 10 mg ogni 4 settimane e la dose massima raccomandata per questi pazienti è di 20 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.2).
Signifor non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Signifor nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Signifor deve essere somministrato con un’iniezione intramuscolare profonda da un operatore sanitario esperto.
La sospensione di Signifor deve essere preparata immediatamente prima della somministrazione.
La sede per le iniezioni intramuscolari ripetute deve essere alternata tra il gluteo sinistro e quello destro.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Metabolismo del glucosio Sono state frequentemente riportate alterazioni nei livelli di glucosio nel sangue nei volontari sani ed in pazienti trattati con pasireotide.
Iperglicemia e, meno frequentemente, ipoglicemia, sono state osservate in soggetti che hanno partecipato a studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti che hanno manifestato iperglicemia, questa è risultata generalmente rispondente alla terapia anti diabetica.
Le riduzioni di dose o la sospensione del trattamento con pasireotide dovuta all’iperglicemia sono state non frequenti negli studi clinici con pasireotide.
L’insorgenza di iperglicemia sembra essere correlata alla diminuzione nella secrezione di insulina e delle incretine (ad esempio glucagon-like peptide-1 [GLP-1] e del glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]).
Lo stato glicemico (glicemia a digiuno/emoglobina A1c [FPG/HbA1c]) deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con pasireotide.
Il monitoraggio del FPG/HbA1c durante il trattamento deve seguire le linee guida correnti.
L’auto monitoraggio della glicemia e/o le valutazioni del FPG devono essere effettuati settimanalmente per i primi tre mesi ed in seguito periodicamente, in modo clinicamente appropriato, così come dopo ogni aumento della dose nel corso delle prime quattro o sei settimane.
Inoltre, deve essere effettuato il monitoraggio di FPG 4 settimane dopo la fine del trattamento e dell’HbA1c 3 mesi dopo la fine del trattamento.
Se si sviluppa iperglicemia in un paziente in trattamento con Signifor, è raccomandato l’inizio o l’aggiustamento del trattamento antidiabetico, seguendo le linee guida stabilite per la gestione dell’iperglicemia.
Se non si riesce a controllare l’iperglicemia malgrado un’appropriata gestione medica, la dose di Signifor deve essere ridotta o il trattamento con Signifor deve essere interrotto (vedere anche paragrafo 4.5).
Ci sono stati casi post-marketing di chetoacidosi con Signifor in pazienti con e senza anamnesi di diabete.
I pazienti che presentano segni e sintomi compatibili con un'acidosi metabolica grave devono essere valutati per chetoacidosi indipendentemente dall'anamnesi di diabete.
In pazienti con scarso controllo glicemico (come definiti dai valori HbA1c >8% durante la terapia antidiabetica), devono essere intensificati il monitoraggio e la gestione del diabete prima dell’inizio e durante la terapia con pasireotide.
Test epatici In pazienti trattati con pasireotide sono stati comunemente osservati aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi.
Sono stati osservati anche rari casi di concomitanti aumenti dell’ALT (alanina aminotransferasi) superiori a 3 x ULN e di bilirubina superiori a 2 x ULN (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima del trattamento con pasireotide per uso intramuscolare e dopo le prime due o tre settimane, quindi mensilmente per tre mesi di trattamento.
Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato.
I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere monitorati frequentemente fino a che i valori non siano ritornati ai livelli pre-trattamento.
La terapia con pasireotide deve essere interrotta se il paziente manifesta ittero o altri segni che suggeriscono una disfunzione epatica clinicamente significativa, nel caso di un aumento sostenuto di AST (aspartato aminotransferasi) o di ALT di 5 x ULN o superiore, o se un aumento di ALT o AST superiore a 3 x ULN si verifica in concomitanza con un aumento della bilirubina superiore a 2 x ULN.
Dopo l’interruzione del trattamento con pasireotide, i pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione.
Il trattamento non deve essere ripristinato se si sospetta che le anomalie della funzione epatica siano correlate al pasireotide.
Eventi cardiovascolari correlati Con l’uso di pasireotide è stata riportata bradicardia (vedere paragrafo 4.8).
È raccomandato un attento monitoraggio nei pazienti con disturbi cardiaci e/o con fattori di rischio per la bradicardia, come una bradicardia pregressa clinicamente significativa o infarto miocardico acuto, grave blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come beta bloccanti, calcio-antagonisti o medicinali usati per il controllo dell’equilibrio elettrolitico (vedere anche paragrafo 4.5).
In due studi dedicati su volontari sani effettuati con la formulazione per uso sottocutaneo, pasireotide ha mostrato di prolungare l’intervallo QT dell’ECG.
Il significato clinico di questo prolungamento non è noto.
Gli studi clinici di fase III in pazienti con acromegalia non hanno identificato differenze clinicamente significative negli eventi di prolungamento del QT tra pasireotide per uso intramuscolare e gli analoghi della somatostatina che sono stati testati come controllo attivo.
Tutti gli eventi avversi correlati al QT sono stati transitori e si sono risolti senza intervento terapeutico.
Non sono stati osservati episodi di torsione di punta in nessuno studio clinico con pasireotide.
Pasireotide deve essere usato con cautela e il rapporto beneficio/rischio attentamente valutato nei pazienti che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QT, come quelli: - con sindrome congenita del QT lungo; - con disturbi cardiaci non controllati o significativi, incluso recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa; - che assumono medicinali antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.5); - con ipopotassiemia e/o ipomagnesemia.
Si raccomanda di eseguire un ECG di riferimento prima di iniziare la terapia con Signifor.
È consigliabile il monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc 21 giorni dopo l’inizio del trattamento e successivamente come clinicamente indicato.
L’ipopotassiemia e l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Signifor e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.
Ipocortisolismo La soppressione della secrezione di ACTH (ormone adrenocorticotropo) può provocare ipocortisolismo nei pazienti trattati con Signifor.
È necessario quindi monitorare ed istruire i pazienti sui segni e sui sintomi associati all’ipocortisolismo (ad esempio debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia).
Nei casi documentati di ipocortisolismo, può essere necessaria una terapia sostitutiva con steroidi esogeni (glucocorticoidi) e/o una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Signifor.
Le riduzioni rapide dei livelli di cortisolo possono essere associate a diminuzione del numero dei globuli bianchi.
Colecisti ed eventi correlati La colelitiasi (calcoli biliari) è una reazione avversa nota associata all’uso degli analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente riportata negli studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8).
Ci sono stati casi post-marketing di colangite in pazienti che assumevano Signifor, che nella maggior parte dei casi è stata riportata come una complicanza di calcoli biliari.
È raccomandata pertanto un’indagine ecografica della cistifellea prima e durante la terapia con Signifor ad intervalli da 6 a 12 mesi.
La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Signifor è in gran parte asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere gestiti in base alla pratica clinica.
Ormoni pituitari Poiché l’azione farmacologica di pasireotide imita quella della somatostatina, non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dal GH e/o IGF-1 in pazienti con acromegalia e ACTH/cortisolo in pazienti con malattia di Cushing.
Il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (ad esempio TSH/T4 libero) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor deve essere considerato in modo clinicamente appropriato.
Effetti sulla fertilità femminile I benefici terapeutici della riduzione dei livelli di ormone della crescita (GH), la normalizzazione della concentrazione del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) in pazienti di sesso femminile affette da acromegalia e della riduzione o normalizzazione dei livelli di cortisolo sierico in pazienti di sesso femminile con malattia di Cushing potrebbero potenzialmente ripristinare la fertilità.
Le pazienti in età fertile devono essere informate di usare, se necessario, un’adeguata contraccezione durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.6).
Anomalie della coagulazione I pazienti con significativi incrementi dei valori del tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o pazienti che hanno ricevuto anticoagulanti derivati della cumarina o dell’eparina sono stati esclusi dagli studi clinici con pasireotide in quanto la sicurezza della combinazione con questi anticoagulanti non è stata stabilita.
Se non può essere evitato l’uso concomitante di anticoagulanti derivati della cumarina o dell’eparina con Signifor per uso intramuscolare, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per le alterazioni nei loro parametri di coagulazione (PT e PTT) e la dose di anticoagulante deve essere aggiustata di conseguenza.
Compromissione renale A causa dell'aumento di esposizione al medicinale libero, Signifor deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave o patologia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).
Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su pasireotide L’influenza del verapamil inibitore P-gp sulla farmacocinetica del pasireotide somministrato per iniezione sottocutanea è stata valutata in uno studio di interazione farmaco-farmaco su volontari sani.
Non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica del pasireotide (tasso o grado di esposizione).
Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su altri medicinali Il pasireotide può diminuire la biodisponibilità relativa della ciclosporina.
La co-somministrazione di pasireotide e ciclosporina può richiedere un aggiustamento della dose di ciclosporina per mantenere i livelli terapeutici.
Interazioni farmacodinamiche attese Medicinali che prolungano l’intervallo QT Il pasireotide deve essere usato con cautela nei pazienti che stanno assumendo in concomitanza medicinali che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, procainamide, disopiramide), antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dronedarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), alcuni antibatterici (eritromicina endovena, pentamidina iniettabile, claritromicina, moxifloxacina), alcuni antipsicotici (ad esempio clorpromazina, tioridazina, flufenazina, pimozide, aloperidolo, tiapride, amilsulpride, sertindolo, metadone), alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo, mizolastina), antimalarici (ad esempio clorochina, alofantrina, lumefantrina), alcuni antifungini (chetoconazolo, eccetto nello shampoo) (vedere anche paragrafo 4.4).
Medicinali per la bradicardia Il monitoraggio clinico della frequenza cardiaca, in particolare all’inizio del trattamento, è raccomandato nei pazienti che ricevono in concomitanza con pasireotide medicinali per la bradicardia, come beta-bloccanti (ad esempio metoprololo, carteololo, propanololo, sotalolo), inibitori dell’acetilcolinesterasi (ad esempio rivastigmina, fisostigmina), alcuni calcio-antagonisti (ad esempio verapamil, diltiazem, bepridil), alcuni antiaritmici (vedere anche paragrafo 4.4).
Insulina e medicinali antidiabetici Può essere richiesto un aggiustamento della dose (diminuzione o incremento) di insulina e dei medicinali antidiabetici (ad esempio metformina, liraglutide, vildagliptin, nateglinide) quando sono somministrati in concomitanza con pasireotide (vedere anche paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di pasireotide per uso intramuscolare è coerente con la classe degli analoghi della somatostatina, ad eccezione dell’elevato grado e frequenza di iperglicemia osservati con pasireotide per uso intramuscolare.
Il profilo di sicurezza di pasireotide per uso intramuscolare è stato in gran parte simile per le indicazioni acromegalia e malattia di Cushing.
Acromegalia Nell’acromegalia, la valutazione della sicurezza è stata basata su 491 pazienti affetti da acromegalia che hanno ricevuto pasireotide (419 pazienti hanno ricevuto pasireotide per uso intramuscolare e 72 per uso sottocutaneo) in studi di fase I, II e III..
Le più comuni reazioni avverse (incidenza ≥1/10) dai dati di sicurezza raccolti dagli studi di fase III C2305 e C2402 sono state (in ordine decrescente): diarrea (più comune nello studio C2305), colelitiasi, iperglicemia (più comune nello studio C2402) e diabete mellito.
Reazioni avverse di grado 3 e 4 secondo il Common Toxicity Criteria (CTC)sono state per lo più correlate all’iperglicemia.
Malattia di Cushing Nella malattia di Cushing, la valutazione della sicurezza della formulazione intramuscolare è stata basata su 150 pazienti che hanno ricevuto pasireotide nello studio di fase III G2304 (durata mediana dell'esposizione: 57 settimane).
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1: 1 a ricevere dosi iniziali di 10 mg o 30 mg di pasireotide, con possibilità di titolare fino a una dose massima di 40 mg ogni 28 giorni.
Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥1/10) nello studio di fase III G2304 sono state iperglicemia, diarrea, colelitiasi e diabete mellito.
La frequenza e la gravità delle reazioni avverse tendevano ad essere più elevate con la dose iniziale più alta (30 mg), ma questo non è stato coerente per tutte le reazioni avverse.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse nella Tabella 1 includono gli eventi riportati negli studi registrativi con la formulazione intramuscolare nei pazienti con acromegalia e con malattia di Cushing.
Le reazioni avverse sono elencate in accordo con la classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA.
All’interno di ciascuna classe di sistema ed organo, le reazioni avverse sono riportate per ordine di frequenza.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze sono state definite come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
Tabella 1 Reazioni avverse per termine preferito con pasireotide per uso intramuscolare

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia
Patologie endocrine		Insufficienza surrenalica*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia, diabete mellito	Diabete mellito di tipo 2, alterata tolleranza al glucosio, diminuzione dell’appetito		Chetoacidosi diabetica
Patologie del sistema nervoso		Mal di testa, capogiri
Patologie cardiache		Bradicardia sinusale*, prolungamento dell’intervallo QT
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea, dolore addominale*	Distensione addominale, vomito		Steatorrea, Alterazione del colore delle feci
Patologie epatobiliari	Colelitiasi	Colecistite*, colestasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia, prurito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza*	Reazioni in sede di iniezione*
Esami diagnostici		Aumento dell’emoglobina glicosilata, aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della gamma- glutamiltranferasi, aumento della glicemia, incremento della creatina fosfochinasi ematica, aumento della lipasi	Aumento dell’amilasi, tempo di protrombina prolungato
* Termini raggruppati: l’insufficienza surrenalica include insufficienza surrenalica e diminuzione del cortisolo. La bradicardia sinusale include bradicardia e bradicardia sinusale. Il dolore addominale include dolore addominale e dolore addominale superiore. Le reazioni in sede di iniezione includono dolore in sede di iniezione, noduli in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, lividi in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, ipersensibilità in sede di iniezione e gonfiore in sede di iniezione. La colecistite include colecistite acuta e colecistite cronica. La stanchezza include l’affaticamento e l’astenia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi del metabolismo del glucosio Acromegalia Nei pazienti con acromegalia le alterazioni di laboratorio di grado 3/4 più frequentemente riportate nei due studi di fase III sono stati i livelli elevati di glucosio a digiuno.
Nello studio C2305 sono stati riportati elevati livelli di glucosio a digiuno di grado 3 nel 9,7% e 0,6% e di grado 4 nello 0,6% e 0% dei pazienti con acromegalia trattati rispettivamente con pasireotide per uso intramuscolare e octreotide per uso intramuscolare.
Nello studio C2402 sono stati riportati elevati livelli di glucosio a digiuno nel 14,3% e nel 17,7% dei pazienti trattati rispettivamente con pasireotide 40 mg e 60 mg per uso intramuscolare, ed in nessun paziente del gruppo di controllo attivo.
In seguito ad un aumento della dose di pasireotide a 60 mg in pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico sono stati riportati due casi di emergenza correlata ad iperglicemia (chetoacidosi diabetica e coma diabetico iperglicemico); rispettivamente uno in un paziente con iperglicemia non trattata e HbA1c >8% prima dell’inizio della terapia con pasireotide e l’altro in un paziente con iperglicemia non trattata e glicemia a digiuno di 359 mg/dl.
In entrambi gli studi, i livelli medi di FPG e HbA1c raggiungevano il picco entro i primi tre mesi di trattamento con pasireotide per uso intramuscolare.
In pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico (studio C2305), l’aumento medio assoluto di FPG e HbA1c è stato simile nella maggior parte dei tempi di rilevazione per tutti i pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare indipendentemente dai valori basali.
Il grado e la frequenza di iperglicemia osservati nei due studi registrativi nei pazienti con acromegalia erano più elevati con Signifor per uso intramuscolare rispetto al controllo attivo (octreotide per uso intramuscolare o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda).
In un'analisi aggregata dei due studi registrativi, l'incidenza complessiva di reazioni avverse correlate all'iperglicemia era il 58,6% (tutti i gradi) e il 9,9% (CTC Gradi 3 e 4) per Signifor per uso intramuscolare contro il 18,0% (tutti i gradi) e l'1,1% (CTC Gradi 3 e 4) per il controllo attivo.
Nello studio registrativo con i pazienti non controllati in modo adeguato con un altro analogo della somatostatina, la percentuale di pazienti non precedentemente trattati con agenti anti-diabetici che ha richiesto l'inizio della terapia anti-diabetica durante lo studio è stata di 17,5% e 16,1% nei bracci Signifor 40 mg e 60 mg rispetto a 1,5% nel braccio di controllo attivo.
Nello studio registrativo con pazienti che non avevano ricevuto un trattamento medico precedente, la percentuale di pazienti che ha richiesto l'inizio della terapia anti- diabetica durante lo studio è stata del 36% nel braccio Signifor rispetto al 4.4% nel braccio di controllo attivo.
Malattia di Cushing Nei pazienti con malattia di Cushing, le alterazioni di laboratorio CTC di Grado 3 più frequentemente riportate (14,7% dei pazienti) nello studio di fase III G2304, sono stati i livelli elevati di FPG, senza alcun caso di Grado 4 riportato.
Gli aumenti medi di HbA1c erano meno evidenti nei pazienti con glicemia normale al momento dell'entrata nello studio rispetto ai pazienti pre-diabetici o ai pazienti diabetici.
I livelli medi di FPG sono aumentati comunemente nel primo mese del trattamento con diminuzioni e stabilizzazione osservate nei mesi successivi.
Gli incrementi di FPG e HbA1c sono stati dose dipendenti e i valori sono generalmente diminuiti dopo l'interruzione del trattamento con pasireotide per uso intramuscolare ma sono rimasti al di sopra dei valori di base.
L'incidenza complessiva di reazioni avverse correlate all'iperglicemia era del 75,3% (tutti i gradi) e del 22,7% (CTC Grado 3).
Le reazioni avverse di iperglicemia e diabete mellito hanno determinato la sospensione dello studio rispettivamente in 3 (2,0%) e 4 pazienti (2,7%).
Gli aumenti della glicemia a digiuno e dell’HbA1c osservati durante il trattamento con pasireotide per uso intramuscolare sono stati reversibili dopo l’interruzione.
Si raccomanda il monitoraggio della glicemia nei pazienti trattati con Signifor (vedere paragrafo 4.4).
Patologie gastrointestinali Sono state riportate frequenti patologie gastrointestinali con Signifor.
Queste reazioni sono state generalmente di basso grado, non hanno richiesto interventi e sono migliorate con la continuazione del trattamento.
Nei pazienti con acromegalia, le patologie gastrointestinali erano meno frequenti nei pazienti non adeguatamente controllati rispetto ai pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico.
Reazioni in sede di iniezione Negli studi di fase III, le reazioni avverse correlate alla sede di somministrazione (es.
dolore in sede di iniezione, fastidio nella sede di iniezione) erano soprattutto di gravità di grado 1 o 2.
L’incidenza di questi eventi era più alta nei primi 3 mesi di trattamento.
Negli studi sull’acromegalia, gli eventi sono stati comparabili tra i pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare e quelli trattati con octreotide per uso intramuscolare e sono state meno frequenti nei pazienti non adeguatamente controllati rispetto ai pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico.
Prolungamento dell’intervallo QT Nello studio sull’acromegalia C2305, la percentuale di pazienti con intervalli QT/QTc di nuova insorgenza degni di nota è stata comparabile tra i gruppi che hanno utilizzato pasireotide e octreotide per uso intramuscolare fino al crossover, con pochi valori anomali di rilievo.
Un QTcF > di 480 ms è stato riportato per 3 pazienti verso 2 pazienti trattati rispettivamente nei gruppi pasireotide e octreotide per uso intramuscolare ed un prolungamento dal basale di QTcF >60 ms è stato riportato in 2 pazienti verso 1 paziente nei rispettivi gruppi.
Nello studio C2402 l’unico valore anomalo di rilievo è stato un valore QTcF >480 ms in 1 paziente nel gruppo pasireotide per uso intramuscolare 40 mg.
Nello studio sulla malattia di Cushing G2304, un valore QTcF> 480 ms è stato riportato per 2 pazienti.
Nessun valore QTcF> 500 ms è stato osservato negli studi registrativi.
Enzimi epatici Transitori aumenti degli enzimi epatici sono stati riportati con l’uso degli analoghi della somatostatina e sono stati osservati anche in soggetti sani e in pazienti che hanno ricevuto pasireotide negli studi clinici.
Gli aumenti sono stati in maggioranza asintomatici, di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento.
Sono stati osservati pochi casi di aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 x ULN e di bilirubina superiori a 2 x ULN con la formulazione sottocutanea, ma nessuno nei pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare.
Tutti i casi osservati di aumenti concomitanti sono stati identificati entro dieci giorni dall’inizio del trattamento.
I pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze cliniche e i risultati dei test per la funzionalità epatica sono ritornati ai valori basali dopo l’interruzione del trattamento.
Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici prima e durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.4) come clinicamente appropriato.
Enzimi pancreatici Nei pazienti in trattamento con pasireotide negli studi clinici sono stati osservati aumenti asintomatici di lipasi e amilasi.
Gli aumenti erano per la maggior parte di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento.
La pancreatite è una potenziale reazione avversa associata all’uso degli analoghi della somatostatina dovuta all’associazione tra colelitiasi e pancreatite acuta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Vi è una limitata quantità di dati relativi all’uso di pasireotide in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali in cui il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Pasireotide non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento Non è noto se pasireotide sia escreto nel latte materno.
I dati disponibili sui ratti nei quali il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato l’escrezione di pasireotide nel latte (vedere paragrafo 5.3).
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Signifor.
Fertilità Studi nei ratti nei quali il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato effetti sui parametri di riproduzione femminile (vedere paragrafo 5.3).
La rilevanza clinica di questi effetti nell’uomo non è nota.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8 C).
Non congelare.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.