RYDAPT 112CPS MOLLI 25MG
20.927,36 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: MIDOSTAURINA
Data ultimo aggiornamento: 01/07/2022
Rydapt è indicato • in combinazione con chemioterapia standard di induzione con daunorubicina e citarabina e di consolidamento con citarabina ad alte dosi seguita, per pazienti in risposta completa, da terapia di mantenimento con Rydapt come agente singolo per pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi con mutazione FLT3 positiva (vedere paragrafo 4.2); • in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mastocitosi sistemica aggressiva (aggressive systemic mastocytosis, ASM), mastocitosi sistemica associata a neoplasie ematologiche (systemic mastocytosis with associated haematological neoplasm, SM-AHN), o leucemia mastocitaria (mast cell leukaemia, MCL).
Ogni capsula molle contiene 25 mg di midostaurina. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni capsula molle contiene circa 83 mg di etanolo anidro e 415 mg macrogolglicerolo idrossistearato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4, ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamide, fenitoina (vedere paragrafo 4.5). Posologia
- Il trattamento con Rydapt deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali.
Prima di prendere midostaurina, i pazienti con LMA devono avere la conferma della mutazione FLT3 (duplicazione interna in tandem [internal tandem duplication, ITD] o dominio tirosin-chinasico [tyrosine kinase domain, TKD]) utilizzando un test validato.
Posologia Rydapt deve essere assunto per via orale due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore.
Le capsule devono essere assunte con cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
La profilassi antiemetica deve essere somministrata in accordo con la pratica clinica locale secondo la tolleranza del paziente. LMA La dose raccomandata di Rydapt è di 50 mg per via orale due volte al giorno.
Rydapt è somministrato nei giorni 8-21 dei cicli di chemioterapia di induzione e di consolidamento, e poi per pazienti in risposta completa ogni giorno in monoterapia di mantenimento fino a recidiva per un massimo di 12 cicli di 28 giorni ciascuno (vedere paragrafo 4.1).
Nei pazienti che ricevono un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (stem cell transplant, SCT), Rydapt deve essere interrotto 48 ore prima del regime di condizionamento per SCT.
Modifiche della dose nella LMA Raccomandazioni per le modifiche della dose di Rydapt in pazienti con LMA sono presentate nella Tabella 1.
Tabella 1 Raccomandazioni per la sospensione, la riduzione e l’interruzione della dose di Rydapt in pazienti con LMA
ASM, SM-AHN e MCL La dose iniziale raccomandata di Rydapt è 100 mg per via orale due volte al giorno.Fase Criteri Trattamento con Rydapt Induzione, consolidamento e mantenimento Infiltrati polmonari di Grado 3/4 Sospendere Rydapt per il resto del ciclo.
Riprendere Rydapt alla stessa dose quando l’infiltrato si risolve a Grado ≤1.Altre tossicità non ematologiche di Grado 3/4 Sospendere Rydapt finché le tossicità considerate almeno possibilmente correlate a Rydapt non si sono risolte a Grado ≤2, quindi riprendere Rydapt. Intervallo QTc >470 ms e ≤500 ms Diminuire Rydapt a 50 mg una volta al giorno per il resto del ciclo.
Riprendere Rydapt alla dose iniziale nel ciclo successivo a condizione che l’intervallo QTc migliori fino a ≤470 ms all’inizio di quel ciclo.
Altrimenti continuare Rydapt 50 mg una volta al giorno.Intervallo QTc >500 ms Sospendere o interrompere temporaneamente Rydapt per il resto del ciclo.
Se il QTc migliora a ≤470 ms appena prima del ciclo successivo, riprendere Rydapt alla dose iniziale.
Se l’intervallo QTc non è migliorato in tempo per iniziare il ciclo successivo non somministrare Rydapt durante tale ciclo.
Rydapt può essere sospeso per il numero di cicli necessario fino a miglioramento del QTc.Solo mantenimento Neutropenia di Grado 4 (ANC <0,5 x 109/l) Sospendere Rydapt fino a ANC ≥1,0 x 109/l, quindi riprendere a 50 mg due volte al giorno.
Se la neutropenia (ANC <1,0 x 109/l) persiste >2 settimane e si sospetta sia correlata a Rydapt, interrompere Rydapt.Tossicità persistente di Grado 1/2 Tossicità persistente di Grado 1 o 2 che i pazienti ritengono inaccettabile può richiedere una sospensione fino a 28 giorni. ANC: conta assoluta dei neutrofili
Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva beneficio clinico o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile.
Modifiche della dose nell’ASM, SM-AHN e MCL Raccomandazioni per le modifiche della dose di Rydapt in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL sono presentate nella Tabella 2.
Tabella 2 Raccomandazioni per la sospensione, la riduzione e l’interruzione della dose di Rydapt in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL
Dosi dimenticate Se si dimentica una dose, il paziente deve assumere la dose successiva all’orario previsto.Criteri Trattamento con Rydapt ANC <1,0 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti senza MCL, o ANC inferiore a 0,5 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti con valore al basale di ANC di 0,5-1,5 x 109/l Sospendere Rydapt fino a ANC ≥1,0 x 109/l, quindi riprendere a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno.
Interrompere Rydapt se la bassa ANC pesiste per >21 giorni e si sospetta sia correlata a Rydapt.Conta piastrinica inferiore a 50 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti senza MCL, o conta piastrinica inferiore a 25 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti con conta piastrinica al basale di 25-75 x 109/l Sospendere Rydapt fino a una conta piastrinica maggiore o uguale a 50 x 109/l, quindi riprendere Rydapt a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno.
Interrompere Rydapt se la bassa conta piastrinica persiste per >21 giorni e si sospetta sia correlata a Rydapt.Emoglobina inferiore a 8 g/dl attribuita a Rydapt in pazienti senza MCL, o anemia rischiosa per la vita attribuita a Rydapt in pazienti con valore al basale di emoglobina di 8-10 g/dl Sospendere Rydapt fino a un valore di emoglobina maggiore o uguale a 8 g/dl, quindi riprendere Rydapt a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno.
Interrompere Rydapt se il basso valore di emoglobina persiste per >21 giorni e si sospetta sia correlato a Rydapt.Nausea e/o vomito di Grado 3/4 nonostante terapia anti-emetica ottimale Sospendere Rydapt per 3 giorni (6 dosi), quindi riprendere a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare gradualmente a 100 mg due volte al giorno. Altre tossicità non ematologiche di Grado 3/4 Sospendere Rydapt finché l’evento non si è risolto a Grado ≤2, quindi riprendere Rydapt a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno.
Interrompere Rydapt se la tossicità non si è risolta a Grado ≤2 entro 21 giorni o se la tossicità grave si ripete a una dose ridotta di Rydapt.ANC: conta assoluta dei neutrofili Severità CTCAE: Grado 1 = sintomi lievi; 2 = sintomi moderati; 3 = sintomi severi; 4 = sintomi rischiosi per la vita.
In caso di vomito il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva di Rydapt, ma deve assumere la successiva dose prevista.
Popolazioni speciali Anziani (≥65 anni) Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
L’esperienza con midostaurina nei pazienti con LMA di età compresa tra i 60 e i 70 anni è limitata e nei pazienti con LMA di età superiore ai 70 anni è assente.
Nei pazienti di età≥60 anni, Rydapt deve essere utilizzato solo in pazienti eleggibili a ricevere una chemioterapia intensiva di induzione con un adeguato stato di prestazioni e senza significative comorbilità.
Compromissione renale Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Nei pazienti con compromissione renale severa l’esperienza clinica è limitata e non sono disponibili dati in pazienti con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
L’esposizione a midostaurina e al suo metabolita attivo CGP62221 è sostanzialmente inferiore nei pazienti con compromissione epatica severa rispetto a quella nei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafo 5.2).
Tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica severa non vi sono dati di efficacia sufficienti per suggerire che sia necessario un aggiustamento della dose.
Leucemia promielocitica acuta Rydapt non è stato studiato in pazienti con leucemia promielocitica acuta e quindi il suo uso non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.
Popolazione pediatrica Rydapt non deve essere usato in combinazione con regimi chemioterapici combinati intensivi per LMA pediatrica, comprendenti antracicline, fludarabina e citarabina, a causa del rischio di prolungato recupero ematologico (come prolungata neutropenia severa e trombocitopenia) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Modo di somministrazione Rydapt è per uso orale.
Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua.
Le capsule non devono essere aperte, schiacciate o masticate per assicurare il corretto dosaggio ed evitare il sapore sgradevole del contenuto della capsula. Avvertenze e precauzioni
- Neutropenia e infezioni Neutropenia si è verificata in pazienti trattati con Rydapt in monoterapia e in combinazione con chemioterapia (vedere paragrafo 4.8).
La neutropenia severa (ANC <0,5 x 109/l) è stata in generale reversibile mediante sospensione di Rydapt fino al recupero e interruzione negli studi nella ASM, SM-AHN e MCL.
La conta dei leucociti deve essere monitorata regolarmente, specialmente all’inizio del trattamento.
Nei pazienti che sviluppano neutropenia severa inspiegabile, il trattamento con Rydapt deve essere sospeso fino a che l’ANC è ≥1,0 x 109/l, come raccomandato nelle Tabelle 1 e 2.
Rydapt deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano ricorrente o prolungata neutropenia severa che si sospetti sia correlata a Rydapt (vedere paragrafo 4.2).
Qualsiasi genere di infezione attiva grave deve essere sotto controllo prima di iniziare il trattamento con Rydapt in monoterapia.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, incluse eventuali infezioni correlate a dispositivi, e se viene diagnosticata un’infezione si deve avviare prontamente un trattamento appropriato, inclusa, secondo necessità, l’interruzione di Rydapt.
Disfunzione cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici.
Eventi di disfunzione cardiaca (alcuni dei quali fatali), come insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) e diminuzioni transitorie della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction, LVEF), si sono verificati negli studi nella ASM, SM-AHN e MCL.
Nessuna differenza in CHF è stata osservata tra i bracci di Rydapt + chemioterapia e placebo + chemioterapia nello studio randomizzato nella LMA.
In pazienti a rischio, Rydapt deve essere utilizzato con cautela e il paziente deve essere monitorato attentamente valutando l’LVEF quando clinicamente indicato (al basale e durante il trattamento).
Nei pazienti trattati con midostaurina è stata osservata una aumentata frequenza di prolungamento del QTc (vedere paragrafo 4.8), tuttavia, non è stata trovata una spiegazione meccanicistica per questa osservazione.
Si richiede cautela nei pazienti a rischio di prolungamento del QTc (ad esempio a causa di medicinali concomitanti e/o squilibri elettrolitici).
Valutazioni dell’intervallo QT mediante ECG devono essere considerate se Rydapt viene somministrato contemporaneamente con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT.
Tossicità polmonare Malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) e polmonite, in alcuni casi fatali, si sono verificate in pazienti trattati con Rydapt in monoterapia o in combinazione con chemioterapia.
I pazienti devono essere monitorati per sintomi polmonari indicativi di ILD o polmonite e Rydapt deve essere interrotto in pazienti che presentano sintomi polmonari indicativi di ILD o polmonite senza un’eziologia infettiva che sono ≥Grado 3 (NCI CTCAE).
Tossicità embriofetale e allattamento Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto; le donne in età fertile devono essere avvisate di fare un test di gravidanza entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento con Rydapt e di usare misure contraccetive efficaci durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
A causa del potenziale di reazioni avverse gravi da Rydapt nei lattanti, le donne devono interrompere l’allattamento con latte materno durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Popolazione pediatrica Rydapt non deve essere usato in combinazione con regimi chemioterapici combinati intensivi per LMA pediatrica, comprendenti antracicline, fludarabina e citarabina, a causa del rischio di prolungato recupero ematologico (come prolungata neutropenia severa e trombocitopenia) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Compromissione renale severa Si richiede cautela quando si considera la somministrazione di midostaurina in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in stadio avanzato e i pazienti devono essere attentamente monitorati per tossicità (vedere paragrafo 5.2).
Interazioni Si richiede cautela quando in concomitanza con midostaurina si prescrivono medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A4, come ad esempio, ma non solo, antifungini (es.
ketoconazolo), certi antivirali (es.
ritonavir), antibiotici macrolidi (es.
claritromicina) e nefazodone perché possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di midostaurina specialmente quando si (ri-)inizia il trattamento con midostaurina (vedere paragrafo 4.5).
Devono essere considerati medicinali alternativi che non inibiscano potentemente l’attività del CYP3A4.
In situazioni dove non esistono alternative terapeutiche soddisfacenti, i pazienti devono essere monitorati attentamente per tossicità correlata a midostaurina.
Eccipienti Questo medicinale contiene macrogolglicerolo idrossistearato, che può causare disturbi allo stomaco e diarrea.
Questo medicinale contiene 666 mg di alcol (etanolo) in ogni dose di 200 mg (dose massima giornaliera), che è equivalente a 14 vol.% di etanolo anidro.
La quantità in una dose di 200 mg di questo medicinale è equivalente a 17 ml di birra o a 7 ml di vino.
La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.
L’alcol può essere dannoso nei pazienti con problemi legati all’alcol, epilessia o problemi al fegato o durante la gravidanza o l’allattamento con latte materno. Interazioni
- Midostaurina è sottoposta a un metabolismo epatico estensivo principalmente attraverso gli enzimi CYP3A4 che sono indotti o inibiti da un numero di medicinali concomitanti.
Effetto di altri medicinali su Rydapt Medicinali o sostanze note per influire sull’attività del CYP3A4 possono incidere sulle concentrazioni plasmatiche di midostaurina e quindi sulla sicurezza e/o sull’efficacia di Rydapt.
Potenti induttori del CYP3A4 L’uso concomitante di Rydapt con potenti induttori del CYP3A4 (es.
carbamazepina, rifampicina, enzalutamide, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Potenti induttori del CYP3A4 diminuiscono l’esposizione di midostaurina e dei suoi metaboliti attivi (CGP52421 and CGP62221).
In uno studio in soggetti sani, la somministrazione contemporanea di rifampicina (600 mg die), potente induttore del CYP3A4, allo stato stazionario con una dose singola di midostaurina 50 mg ha diminuito la Cmax e l’AUCinf di midostaurina rispettivamente in media del 73% e del 96%.
CGP62221 ha mostrato un andamento analogo.
La media dell’AUClast di CGP52421 è diminuita del 60%.
Potenti inibitori del CYP3A4 Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni ematiche di midostaurina.
In uno studio con 36 soggetti sani, la somministrazione contemporanea di ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, allo stato stazionario con una dose singola di midostaurina 50 mg ha portato a un aumento significativo dell’esposizione a midostaurina (aumento della Cmax di 1,8 volte e aumento dell’AUCinf di 10 volte) e un aumento dell’AUCinf di CGP62221 di 3,5 volte, mentre le Cmax dei metaboliti attivi (CGP62221 e CGP52421) sono state dimezzate (vedere paragrafo 5.2).
Allo stato stazionario di midostaurina (50 mg due volte al giorno per 21 giorni), con il potente inibitore del CYP3A4 itraconazolo allo stato stazionario in un sottogruppo di pazienti (N=7), l’esposizione a midostaurina allo stato stazionario (Cmin) è stata aumentata di 2,09 volte.
La Cmin di CGP52421 è stata aumentata di 1,3 volte, mentre non è stato osservato alcun effetto significativo nell’esposizione di CGP62221 (vedere paragrafo 4.4).
Effetto di Rydapt su altri medicinali Substrati degli enzimi CYP In soggetti sani, la somministrazione contemporanea di una dose singola di bupropione (substrato del CYP2B6) con dosi multiple di midostaurina (50 mg due volte al giorno) allo stato stazionario ha ridotto l’AUCinf e l’AUClast di bupropione rispettivamente del 48% e del 49% e la Cmax del 55% rispetto alla somministrazione di bupropione da solo.
Questo indica che midostaurina è un lieve induttore del CYP2B6.
Medicinali con un ristretto intervallo terapeutico che sono substrati del CYP2B6 (ad esempio bupropione o efavirenz) devono essere utilizzati con cautela quando somministrati in concomitanza con midostaurina e può essere necessario un aggiustamento della dose per mantenere un’esposizione ottimale.
Sulla base di dati in vitro, midostaurina e i suoi metaboliti attivi, CGP52421 e CGP62221, sono inibitori di CYP1A2 e CYP2E1 e induttori di CYP1A2.
Pertanto, medicinali con un ristretto intervallo terapeutico che sono substrati del CYP1A2 (ad esempio tizanidina) e del CYP2E1 (ad esempio clorzoxazone) devono essere utilizzati con cautela quando somministrati in concomitanza con midostaurina e può essere necessario un aggiustamento della dose per mantenere un’esposizione ottimale.
Substrati dei trasportatori In soggetti sani, la somministrazione contemporanea di una dose singola di rosuvastatina (substrato di BCRP) con una dose singola di midostaurina (100 mg) ha aumentato l’AUCinf e l’AUClast di rosuvastatina rispettivamente del 37% e del 48%; la Cmax è stata approssimativamente raddoppiata (2,01 volte) rispetto alla somministrazione di rosuvastatina da sola.
Questo indica che midostaurina ha un lieve effetto inibitorio sui substrati di BCRP.
Medicinali con un ristretto intervallo terapeutico che sono substrati del trasportatore BCRP (ad esempio rosuvastatina o atorvastatina) devono essere utilizzati con cautela quando somministrati in concomitanza con midostaurina e può essere necessario un aggiustamento della dose per mantenere un’esposizione ottimale.
Contraccettivi ormonali In donne sane non vi è stata alcuna interazione farmacologica-farmacocinetica clinicamente significativa tra dosi multiple di midostaurina (50 mg due volte al giorno) allo stato stazionario e contraccettvi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel.
Pertanto non si prevede che l’affidabilità contraccettiva di questa combinazione sia compromessa dalla somministrazione contemporanea di midostaurina.
Interazioni con il cibo In soggetti sani, l’assorbimento di midostaurina (AUC) era aumentato in media del 22% quando Rydapt era somministrato in concomitanza con un pasto standard, e in media del 59% quando somministrato in concomitanza con un pasto ricco di grassi.
La concentrazione di picco di midostaurina (Cmax) era ridotta del 20% con un pasto standard e del 27% con un pasto ricco di grassi rispetto a uno stomaco vuoto (vedere paragrafo 5.2).
Si raccomanda che Rydapt sia somministrato con cibo. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza LMA La valutazione di sicurezza di Rydapt (50 mg due volte al giorno) in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3 si basa su uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato verso placebo con 717 pazienti.
La durata mediana complessiva dell’esposizione è stata di 42 giorni (range 2-576 giorni) per i pazienti nel braccio Rydapt più chemioterapia standard verso 34 giorni (range 1-465 giorni) per i pazienti nel braccio placebo più chemioterapia standard.
Per i 205 pazienti (120 nel braccio Rydapt e 85 nel braccio placebo) che sono entrati nella fase di mantenimento, la durata mediana dell’esposizione in mantenimento è stata di 11 mesi per entrambi i bracci (16-520 giorni per i pazienti nel braccio Rydapt e 22-381 giorni nel braccio placebo).
Le reazioni avverse più frequenti nel braccio Rydapt sono state neutropenia febbrile (83,4%), nausea (83,4%), dermatite esfoliativa (61,6%), vomito (60,7%), cefalea (45,9%), petecchie (35,8%) e piressia (34,5%).
Le reazioni avverse più frequenti di Grado 3/4 sono state neutropenia febbrile (83,5%), linfopenia (20,0%), infezione correlata al dispositivo (15,7%), dermatite esfoliativa (13,6%), iperglicemia (7,0%) e nausea (5,8%).
Le anomalie di laboratorio più frequenti sono state diminuzione dell’emoglobina (97,3%), diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (86,7%), aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (84,2%), aumento della aspartato aminotransferasi (AST) (73,9%) e ipokaliemia (61,7%).
Le anomalie di laboratorio più frequenti di Grado 3/4 sono state diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (85,8%), diminuzione dell’emoglobina (78,5%), aumento della ALT (19,4%) e ipokaliemia (13,9%).
Reazioni avverse gravi si sono verificate con frequenze simili nei pazienti del braccio Rydapt verso il braccio placebo.
La reazione avversa grave più frequente in entrambi i bracci è stata la neutropenia febbrile (16%).
L’interruzione a causa di qualsiasi reazione avversa si è verificata nel 3,1% dei pazienti nel braccio Rydapt verso l’1,3% nel braccio placebo.
Nel braccio Rydapt la reazione avversa più frequente di Grado 3/4 che ha portato all’interruzione è stata la dermatite esfoliativa (1,2%).
Profilo di sicurezza durante la fase di mantenimento Mentre la Tabella 3 fornisce l’incidenza di reazioni avverse per la durata totale dello studio, quando la fase di mantenimento (Rydapt in monoterapia o placebo) è stata valutata separatamente, è stata osservata una differenza nel tipo e severità delle reazioni avverse.
L’incidenza complessiva delle reazioni avverse è stata generalmente più bassa durante la fase di mantenimento che durante la fase di induzione e consolidamento.
Tuttavia, durante la fase di mantenimento le incidenze delle reazioni avverse sono state più alte nel braccio Rydapt che nel braccio placebo.
Le reazioni avverse che si sono verificate più spesso nel braccio con midostaurina rispetto a placebo durante la fase di mantenimento includevano: nausea (46,4% verso 17,9%), iperglicemia (20,2% verso 12,5%), vomito (19% verso 5,4%) e prolungamento del QT (11,9% verso 5,4%).
La maggior parte delle anomalie ematologiche riportate si è verificata durante le fasi di induzione e consolidamento quando i pazienti hanno ricevuto Rydapt o placebo in combinazione con la chemioterapia.
Le più frequenti anomalie ematologiche di Grado 3/4 riportate nei pazienti durante la fase di mantenimento con Rydapt sono state diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (20,8% verso 18,8%) e leucopenia (7,5% verso 5,9%).
Le reazioni avverse riportate durante la fase di mantenimento hanno portato all’interruzione l’1,2% dei pazienti nel braccio Rydapt e nessuno nel braccio placebo.
ASM, SM- AHN e MCL La sicurezza di Rydapt (100 mg due volte al giorno) come monoterapia in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL è stata valutata in 142 pazienti in due studi multicentrici in aperto a braccio singolo.
La durata mediana dell’esposizione a Rydapt è stata di 11,4 mesi (range: 0-81 mesi).
Le reazioni avverse più frequenti sono state nausea (82%), vomito (68%), diarrea (51%), edema periferico (35%) e stanchezza (31%).
Le reazioni avverse più frequenti di Grado 3/4 sono state stanchezza (8,5%), sepsi (7,7%), polmonite (7%), neutropenia febbrile (7%) e diarrea (6,3%).
Le anomalie non ematologiche di laboratorio più frequenti sono state iperglicemia (93,7%), aumento della bilirubina totale (40,1%), aumento della lipasi (39,4%), aumento della aspartato aminotransferasi (AST) (33,8%) e aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (33,1%), mentre le anomalie ematologiche di laboratorio più frequenti sono state diminuzione della conta assoluta dei linfociti (73,2%) e diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (58,5%).
Le anomalie di laboratorio più frequenti di Grado 3/4 sono state diminuzione della conta assoluta dei linfociti (45,8%), diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (26,8%), iperglicemia (19%) e aumento della lipasi (17,6%).
Modifiche della dose (sospensione o aggiustamento) a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 31% dei pazienti.
Le reazioni avverse più frequenti che hanno condotto a modifica della dose (incidenza ≥5%) sono state nausea e vomito.
Le reazioni avverse che hanno condotto all’interruzione del trattamento si sono verificate nel 9,2% dei pazienti.
Le più frequenti (incidenza ≥1%) sono state neutropenia febbrile, nausea, vomito e versamento pleurico.
Elenco riepilogativo delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA.
All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
LMA La Tabella 3 presenta la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nello studio di fase III in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3 e durante l’esperienza post-marketing.
Tabella 3 Reazioni avverse osservate nella LMA
ASM, SM-AHN e MCL La Tabella 4 presenta la categoria di frequenza delle reazioni avverse sulla base di dati aggregati da due studi in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL.Reazione avversa Tutti i gradi Gradi 3/4 Categoria di frequenza Rydapt + chemio Rydapt + chemio n=229¹% n=345¹% Infezioni ed infestazioni Infezione correlata al dispositivo 24 15,7 Molto comune Infezione delle vie respiratorie superiori 5,2 0,6 Comune Sepsi neutropenica 0,9 3,5 Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile 83,4 83,5 Molto comune Petecchie 35,8 1,2 Molto comune Linfopenia 16,6 20 Molto comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità 15,7 0,6 Molto comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperuricemia 8,3 0,6 Comune Disturbi psichiatrici Insonnia 12,2 0 Molto comune Patologie del sistema nervoso Cefalea 45,9 2,6 Molto comune Sincope 5,2 4,6 Tremore 3,9 0 Comune Comune Patologie dell'occhio Edema della palpebra 3,1 0 Comune Patologie cardiache Ipotensione 14,4 5,5 Molto comune Tachicardia sinusale 9,6 1,2 Comune Ipertensione 7,9 2,3 Comune Versamento pericardico 3,5 0,6 Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi 27,5 2,6 Molto comune Dolore laringeo 11,8 0,6 Molto comune Malattia polmonare interstiziale/Polmonite² 11,4 4,9 Molto comune Dispnea 10,9 5,5 Molto comune Versamento pleurico 5,7 0,9 Comune Nasofaringite 8,7 0 Comune Sindrome da distress respiratorio acuto 2,2 2,3 Comune Patologie gastrointestinali Nausea 83,4 5,8 Molto comune Vomito 60,7 2,9 Molto comune Stomatite 21,8 3,5 Molto comune Dolore addominale superiore 16,6 0 Molto comune Emorroidi 15,3 1,4 Molto comune Disturbo anorettale 7 0,9 Comune Disturbo addominale 3,5 0 Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite esfoliativa 61,6 13,6 Molto comune Iperidrosi 14,4 0 Molto comune Secchezza della cute 7 0 Comune Cheratite 6,6 0,3 Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla schiena 21,8 1,4 Molto comune Artralgia 14 0,3 Molto comune Dolore osseo 9,6 1,4 Comune Dolore a un arto 9,6 1,4 Comune Dolore al collo 7,9 0,6 Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia 34,5 3,2 Molto comune Trombosi correlate al catetere 3,5 2 Comune Esami diagnostici Emoglobina diminuita* 97,3 78,5 Molto comune Conta assoluta dei neutrofili diminuita* 86,7 85,8 Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata* 84,2 19,4 Molto comune Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata* 73,9 6,4 Molto comune Ipokaliemia* 61,7 13,9 Molto comune Iperglicemia 20,1 7 Molto comune Ipernatriemia* 20 1,2 Molto comune QT dell’elettrocardiogramma prolungato³ 19,7 5,8 Molto comune Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato 12,7 2,6 Molto comune Ipercalcemia* 6,7 0,6 Comune Peso aumentato 6,6 0,6 Comune 1 Per i centri clinici in Nord America, sono stati raccolti 13 eventi avversi predefiniti di ogni grado.
Per tutti gli altri eventi avversi, sono stati raccolti solo i Gradi 3 e 4.
Pertanto gli eventi avversi di ogni grado sono riassunti solo per i pazienti nei centri clinici non nordamericani, mentre i Gradi 3 e 4 sono riassunti per i pazienti in tutti i centri clinici.² Questa reazione avversa è stata inclusa dopo identificazione nella fase di post-commercializzazione.
La malattia polmonare interstiziale deriva dall’esperienza post-commercializzazione con Rydapt tramite segnalazioni di casi spontanei e casi da letteratura.
Nello studio di fase III non sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale.³ Questa reazione avversa è stata inclusa dopo identificazione nel contesto post-commercializzazione.
* Frequenza basata su valori di laboratorio.
Tabella 4 Reazioni avverse osservate nell’ASM, SM-AHN e MCL
Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie gastrointestinali Nausea, vomito e diarrea sono state osservate nei pazienti con LMA, ASM, SM-AHN e MCL.Reazione avversa Rydapt(100 mg due volte al giorno) Categoria di frequenza N=142 Tutti i gradi% Gradi 3/4% Infezioni ed infestazioni Infezione del tratto urinario 13 2,8 Molto comune Infezione delle vie respiratorie superiori 11 1,4 Molto comune Polmonite 8,5 7,0 Comune Sepsi 7,7 7,7 Comune Bronchite 5,6 0 Comune Herpes orale 4,9 0 Comune Cistite 4,2 0 Comune Sinusite 4,2 0,7 Comune Erisipela 3,5 1,4 Comune Herpes zoster 3,5 0,7 Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile 7,7 7,0 Comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità 2,1 0 Comune Shock anafilattico 0,7 0,7 Non comune Patologie del sistema nervoso Cefalea 26 1,4 Molto comune Capogiri 13 0 Molto comune Disturbi dell’attenzione 7 0 Comune Tremore 6,3 0 Comune Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini 4,9 0 Comune Patologie vascolari Ipotensione 9,2 2,1 Comune Ematoma 6,3 0,7 Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea 18 5,6 Molto comune Tosse 16 0,7 Molto comune Versamento pleurico 13 4,2 Molto comune Epistassi 12 2,8 Molto comune Dolore orofaringeo 4,2 0 Comune Malattia polmonare interstiziale/Polmonite¹ 2,1 0 Comune Patologie gastrointestinali Nausea 82 5,6 Molto comune Vomito 68 5,6 Molto comune Diarrea 51 6,3 Molto comune Stipsi 29 0,7 Molto comune Dispepsia 5,6 0 Comune Emorragia gastrointestinale 4,2 3,5 Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico 35 3,5 Molto comune Stanchezza 31 8,5 Molto comune Piressia 27 4,2 Molto comune Astenia 4,9 0,7 Comune Brividi 4,9 0 Comune Edema 4,2 0,7 Comune Esami diagnostici Iperglicemia (non a digiuno)* 93,7 19,0 Molto comune Conta assoluta dei linfociti diminuita* 73,2 45,8 Molto comune Conta assoluta dei neutrofili diminuita* 58,5 26,8 Molto comune Bilirubina totale aumentata* 40,1 4,9 Molto comune Lipasi aumentata* 39,4 17,6 Molto comune Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata* 33,8 2,8 Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata * 33,1 3,5 Molto comune Amilasi aumentata* 20,4 7,0 Molto comune QT dell’elettrocardiogramma prolungato¹ 10,6 0,7 Molto comune Peso aumentato 5,6 2,8 Comune Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusioni 6,3 0 Comune Cadute 4,2 0,7 Comune * Frequenza basata su valori di laboratorio. 1 Queste reazioni avverse sono state incluse dopo identificazione nel contesto post-marketing.
Nei pazienti con ASM, SM-AHN e MCL questi eventi hanno portato all’aggiustamento o alla sospensione della dose nel 26% dei pazienti e all’interruzione nel 4,2% dei pazienti.
La maggior parte degli eventi si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento e sono stati gestiti con il supporto di medicinali profilattici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere informate che studi sugli animali mostrano che midostaurina è dannosa per lo sviluppo del feto.
Alle donne in età fertile sessualmente attive si deve consigliare di fare un test di gravidanza entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento con Rydapt e di usare misure contraccetive efficaci (metodi con tassi di gravidanza inferiori all’1%) quando assumono Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Rydapt.
Gravidanza Midostaurina può causare danno fetale quando somministrata a donne in gravidanza.
Non vi sono adeguati e ben controllati studi in donne in gravidanza.
Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno dimostrato che midostaurina ha indotto fetotossicità (vedere paragrafo 5.3).
Rydapt non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto.
Allattamento Non è noto se midostaurina o i suoi metaboliti attivi siano escreti nel latte materno.
I dati disponibili negli animali hanno mostrato che midostaurina somministrata per via orale e i suoi metaboliti attivi passano nel latte materno delle ratte.
L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Fertilità Non ci sono dati sugli effetti di Rydapt sulla fertilità umana.
Gli studi sugli animali con midostaurina hanno mostrato compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.