1.961,16 €
Prezzo indicativo

Principio attivo: ENTRECTINIB

ATC: L01EX14
Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
Presenza Glutine:
Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 08/09/2024

Fusione genicadel recettore tirosin-chinasico neurotrofico (NTRK) Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 1 mese con tumori solidi che esprimono una fusione genica di NTRK: • che sono affetti da malattia localmente avanzata, metastatica o la cui resezione chirurgica potrebbe comportare una severa morbilità, e • che non sono stati trattati in precedenza con un inibitore di NTRK, • che non dispongono di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Fusione del gene ROS1 Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato ROS1-positivo non precedentemente trattati con inibitori di ROS1.
Rozlytrek 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 100 mg di entrectinib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 65 mg di lattosio. Rozlytrek 200 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 200 mg di entrectinib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 130 mg di lattosio e 0,6 mg del colorante azoico giallo tramonto FCF (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Il trattamento con Rozlytrek deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
Selezione dei pazienti Fusione genica di NTRK Per la selezione dei pazienti con tumori solidi con positività per la fusione genica di NTRK è necessario un test validato.
Lo stato di positività per la fusione genica di NTRK deve essere stabilito prima di iniziare la terapia con Rozlytrek (vedere paragrafo 5.1).
Fusione del gene ROS1 Per la selezione dei pazienti con NSCLC ROS1-positivo è necessario un test validato.
Lo stato di positività per ROS1 deve essere stabilito prima di iniziare la terapia con Rozlytrek (vedere paragrafo 5.1).
Posologia Rozlytrek è disponibile in capsule rigide o granulato rivestito con film.
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica più appropriata in base alla dose necessaria e alle esigenze del paziente.
• Le capsule intere sono raccomandate per i pazienti in grado di deglutirle e per i quali la dose richiesta è 100 mg o un multiplo di 100 mg.
I pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire le capsule, oppure che richiedono la somministrazione enterale (per es.
mediante sondino gastrico o nasogastrico), possono essere trattati con le capsule di Rozlytrek preparate come sospensione orale.
Vedere paragrafo “Modo di somministrazione” di seguito e paragrafo 6.6.
• Rozlytrek granulato rivestito con film è raccomandato per i pazienti pediatrici che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire le capsule, ma che riescono a ingerire cibi morbidi, e per i quali la dose richiesta è 50 mg o un multiplo di 50 mg.
Il granulato rivestito con film deve essere cosparso su cibi morbidi.
Per le informazioni prescrittive, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Rozlytrek granulato rivestito con film.
Adulti La dose raccomandata negli adulti è di 600 mg di entrectinib una volta al giorno.
Popolazione pediatrica Popolazione pediatrica di età > 6 mesi La dose raccomandata nei pazienti pediatrici di età > 6 mesi si basa sulla superficie corporea (BSA) (vedere Tabella 1).
I pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire le capsule, ma che riescono a ingerire cibi morbidi, possono essere trattati con Rozlytrek granulato rivestito con film.
Per le informazioni prescrittive, vedere il RCP di Rozlytrek granulato rivestito con film.
Tabella 1.
Posologia raccomandata nei pazienti pediatrici di età > 6 mesi

Superficie corporea (BSA)^*	Dose una volta al giorno
≤0,42 m²	250 mg/m²^**
0.43 m² - 0.50 m²	100 mg
0,51 m² - 0,80 m²	200 mg
0,81 m² - 1,10 m²	300 mg
1,11 m² - 1,50 m²	400 mg
≥ 1,51 m²	600 mg

*Le categorie di BSA e la posologia raccomandata nella Tabella 1 si basano su esposizioni strettamente corrispondenti a una dose target di 300 mg/m².
**Per consentire incrementi del dosaggio di 10 mg è possibile utilizzare le capsule preparate come sospensione orale.
Vedere il paragrafo “Modo di somministrazione” di seguito e il paragrafo 6.6.
Pazienti pediatrici di età compresa tra > 1 mese e ≤ 6 mesi La dose di entrectinib raccomandata nei pazienti pediatrici di età compresa tra > 1 mese e ≤ 6 mesi è di 250 mg/m² di BSA una volta al giorno, usando le capsule preparate come sospensione orale.
Le capsule somministrate come sospensione orale (uso orale o enterale) consentono incrementi di dosaggio di 10 mg.
La dose giornaliera da somministrare deve essere arrotondata all'incremento più vicino di 10 mg, come descritto nella sezione Metodo di somministrazione riportata di seguito e nel paragrafo 6.6.
Durata del trattamento Si raccomanda di trattare i pazienti con Rozlytrek fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.
Dosi posticipate o dimenticate Se viene dimenticata una dose programmata di Rozlytrek, i pazienti possono assumere la dose dimenticata, a meno che quella successiva non debba essere assunta entro 12 ore.
Per le capsule intere, in caso di vomito che insorge subito dopo aver assunto una dose di Rozlytrek, i pazienti possono ripetere l’assunzione della dose.
Per le capsule somministrate come sospensione orale da soggetti diversi dall’operatore sanitario (per es.
persona che si prende cura del paziente o genitori), se la sospensione viene parzialmente o totalmente vomitata/sputata subito dopo aver assunto la dose somministrata, la persona che si prende cura del paziente deve consultare l’operatore sanitario per avere informazioni su come procedere.
Modifiche della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Rozlytrek in caso di specifiche reazioni avverse (vedere Tabella 3) o in base alla valutazione da parte del medico prescrittore della sicurezza o della tollerabilità del paziente.
Adulti Negli adulti, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 2).
Se i pazienti non riescono a tollerare una dose da 200 mg una volta al giorno, il trattamento con Rozlytrek deve essere interrotto in via definitiva.
Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici di età superiore a 1 mese, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 2).
Tabella 2.
Schema di riduzione della dose nei pazienti adulti e pediatrici

Dose iniziale una volta al giorno	Prima riduzione della dose	Seconda riduzione della dose	Nei pazienti che non riescono a tollerare Rozlytrek dopo due riduzioni della dose, interrompere il trattamento in via definitiva.
250 mg/m²	Ridurre la dose singola giornaliera a due terzi della dose iniziale^*	Ridurre la dose singola giornaliera a un terzo della dose iniziale^*
100 mg	50 mg o 100 mg una volta al giorno, secondo lo schema**	50 mg una volta al giorno
200 mg	150 mg una volta al giorno	100 mg una volta al giorno
300 mg	200 mg una volta al giorno	100 mg una volta al giorno
400 mg	300 mg una volta al giorno	200 mg una volta al giorno
600 mg	400 mg una volta al giorno	200 mg una volta al giorno
Per consentire incrementi del dosaggio di 10 mg è possibile utilizzare capsule preparate come sospensione orale. Vedere paragrafo “Modo di somministrazione” di seguito e paragrafo 6.6. *Lunedì (100 mg), martedì (50 mg), mercoledì (100 mg), giovedì (50 mg), venerdì (100 mg), sabato (50 mg) e domenica (100 mg).

Nella Tabella 3 vengono fornite le raccomandazioni sulle modifiche della dose di Rozlytrek nei pazienti adulti e pediatrici in caso di reazioni avverse specifiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).Tabella 3.
Modifiche della dose raccomandata di Rozlytrek per reazioni avverse nei pazienti adulti e pediatrici

Reazione avversa	Severità^*	Modifica della dose
Insufficienza cardiaca congestizia	Sintomatica con attività o sforzo da medio a moderato, anche laddove sia indicato un intervento (grado 2 o 3)	• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1
		• Riprendere la terapia a una dose ridotta
	Severa con sintomi a riposo, in attività o con sforzo minimo o laddove sia indicato un intervento (grado 4)	• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1
		• Riprendere la terapia a una dose ridotta o interrompere il trattamento secondo quanto clinicamente appropriato
Disturbi cognitivi	Intollerabili, ma con alterazioni moderate che interferiscono con le attività della vita quotidiana (intollerabili di grado 2)	• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali
		• Riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta, secondo quanto clinicamente necessario
	Alterazioni severe che limitano le attività della vita quotidiana (grado 3)	• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali
		• Riprendere la terapia a una dose ridotta
	Intervento urgente indicato per l’evento (grado 4)	• In caso di eventi persistenti, severi o intollerabili, interrompere il trattamento con Rozlytrek secondo quanto clinicamente appropriato
Iperuricemia	Sintomatica o di grado 4	• Iniziare il trattamento con medicinali ipouricemizzanti
		• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino al miglioramento dei segni o dei sintomi
		• Riprendere il trattamento con Rozlytrek alla stessa dose o a una dose ridotta
Prolungamentodell’intervalloQT	QTc da 481 a 500 ms	• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento ai valori basali
		• Riprendere la terapia alla stessa dose
	QTc superiore a 500 ms	• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’intervallo QTc ai valori basali
		• Se i fattori che causano il prolungamento dell’intervallo QT vengono identificati e corretti, riprendere la terapia alla stessa dose
		• Se non vengono identificati altri fattori che causano il prolungamento dell’intervallo QT, riprendere la terapia a una dose ridotta
	Torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa, segni/sintomi di aritmia grave	• Interrompere il trattamento con Rozlytrek in via definitiva
Aumento dei livelli ditransaminasi	Grado 3	• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali
		• In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia alla stessa dose
		• Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, interrompere il trattamento in via definitiva
		• In caso di eventi ricorrenti di grado 3 che si risolvono entro 4 settimane, riprendere la terapia a una dose ridotta
	Grado 4	• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali
		• In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia a una dose ridotta
		• Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, interrompere il trattamento in via definitiva
		• In caso di eventi ricorrenti di grado 4, interrompere il trattamento in via definitiva
	Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) con concomitante bilirubina totale > 2 volte l’ULN (in assenza di colestasi o emolisi)	• Interrompere il trattamento con Rozlytrek in via definitiva
Anemia o neutropenia	Grado 3 o 4	• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 2 o ai valori basali
		• Riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta, secondo quanto clinicamente necessario
Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti	Grado 3 o 4	• Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino a quando la reazione avversa non si risolve o non regredisce al grado 1 o ai valori basali
		• In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta
		• Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, valutare la possibilità di interrompere il trattamento in via definitiva
		• In caso di eventi ricorrenti di grado 4, interrompere il trattamento in via definitiva
*La severità è definita in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 4.0.

Inibitori del CYP3A potenti o moderati L’uso concomitante di inibitori del CYP3A potenti o moderati nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici di età superiore a 1 mese deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).
Negli adulti, se la somministrazione concomitante è inevitabile, l’uso di inibitori del CYP3A potenti o moderati con Rozlytrek deve essere limitato a 14 giorni e la dose di Rozlytrek deve essere ridotta come segue: • 100 mg una volta al giorno in caso di utilizzo di inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5); • 200 mg una volta al giorno in caso di utilizzo di inibitori moderati del CYP3A.
Dopo l’interruzione del trattamento concomitante con inibitori del CYP3A potenti o moderati è possibile istituire nuovamente la dose di Rozlytrek somministrata prima di iniziare tale terapia.
Per gli inibitori del CYP3A4 con emivita prolungata può rendersi necessario un periodo di wash-out (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni particolari Anziani Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A), moderata (Child-Pugh classe B) o severa (Child-Pugh classe C) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti con compromissione epatica severa devono essere attentamente monitorati per la funzionalità epatica e le reazioni avverse (vedere Tabella 3).
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Entrectinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di entrectinib nei pazienti pediatrici di età pari o inferiore a 1 mese non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione Rozlytrek è per uso orale o enterale (per es.
mediante sondino gastrico o nasogastrico).
Rozlytrek può essere assunto in corrispondenza o lontano dai pasti (vedere paragrafo 5.2), ma non con pompelmo, succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5).
Le capsule rigide devono essere deglutite intere, senza romperle né masticarle.
Capsule somministrate come sospensione orale Per maggiori dettagli sulla preparazione delle capsule come sospensione orale, vedere paragrafo 6.6.
Rozlytrek deve essere assunto subito dopo la preparazione come sospensione orale.
Eliminare la sospensione se non viene utilizzata entro 2 ore (vedere paragrafo 6.4).
Dopo aver assunto la sospensione orale, il paziente deve bere acqua per garantire che il medicinale sia stato deglutito completamente.
Se è necessaria la somministrazione enterale (per es.
mediante sondino gastrico o nasogastrico), somministrare la sospensione orale con il sondino.
Il sondino deve essere risciacquato con acqua o latte dopo aver somministrato Rozlytrek.
Per somministrare il medicinale, seguire le istruzioni del produttore relative al sondino enterale; vedere paragrafo 6.6.
Nelle istruzioni per l’uso alla fine del foglio illustrativo sono riportate indicazioni dettagliate sulla somministrazione delle capsule preparate come sospensione orale.

Avvertenze e precauzioni

Efficacia in vari tipi di tumori Il beneficio apportato da Rozlytrek è stato definito in studi clinici a braccio singolo comprendenti un numero relativamente basso di pazienti i cui tumori presentano fusioni geniche NTRK.
Gli effetti favorevoli di Rozlytrek sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore.
L’effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1).
Per questi motivi, Rozlytrek deve essere usato solo in mancanza di opzioni terapeutiche soddisfacenti (ossia per le quali non è stato definito un beneficio clinico o in caso di esaurimento delle opzioni terapeutiche).
Disturbi cognitivi Negli studi clinici condotti con Rozlytrek sono stati segnalati disturbi cognitivi, compresi stato confusionale, alterazioni dello stato mentale, compromissione della memoria e allucinazioni (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti di età superiore a 65 anni hanno sviluppato questi eventi con un’incidenza più elevata rispetto ai pazienti più giovani.
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni di alterazioni cognitive.
In base alla severità dei disturbi cognitivi, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2.
I pazienti devono essere avvisati in merito alle possibili alterazioni cognitive associate al trattamento con Rozlytrek.
In presenza di disturbi cognitivi, ai pazienti deve essere indicato di non guidare e non usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.7).
Fratture Nel 29,7% (27/91) dei pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici sono state segnalate fratture (vedere paragrafo 4.8).
Le fratture ossee si sono verificate in particolare nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni ed erano localizzate negli arti inferiori (soprattutto femore, tibia, piede e perone).
Sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici, alcune fratture si sono verificate nel contesto di una caduta o di altri traumi nell’area interessata.
Quattordici pazienti pediatrici hanno avuto più di una frattura.
Le fratture si sono risolte nella maggior parte dei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8).
Cinque pazienti pediatrici hanno dovuto sospendere il trattamento con Rozlytrek a causa di una frattura.
Sei pazienti pediatrici hanno interrotto il trattamento a causa di fratture.
I pazienti con segni o sintomi di fratture ossee (per es.
dolore, andatura anormale, alterazioni della mobilità, deformità) devono essere valutati tempestivamente.
Iperuricemia Nei pazienti trattati con entrectinib è stata osservata iperuricemia.
I livelli sierici di acido urico devono essere valutati prima di iniziare la terapia con Rozlytrek e periodicamente durante il trattamento.
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di iperuricemia.
Il trattamento con medicinali ipouricemizzanti deve essere iniziato secondo quanto clinicamente indicato e la terapia con Rozlytrek deve essere sospesa in caso di segni e sintomi di iperuricemia.
La dose di Rozlytrek deve essere modificata in base alla severità come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2.Insufficienza cardiaca congestizia Negli studi clinici condotti con Rozlytrek, l’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è stata segnalata nel 5,4% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8).
Queste reazioni sono state osservate nei pazienti con anamnesi positiva o negativa per cardiopatia e si sono risolte nel 63,0% dei pazienti dopo un’appropriata gestione clinica e/o la riduzione della dose di Rozlytrek/sospensione della terapia con Rozlytrek.
Nei pazienti con sintomi di CHF o fattori di rischio noti per CHF, prima di iniziare il trattamento con Rozlytrek deve essere valutata la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF).
I pazienti trattati con Rozlytrek devono essere attentamente monitorati.
In caso di segni e sintomi clinici di CHF, compreso fiato corto o edema, i pazienti devono essere valutati e trattati come clinicamente opportuno.
In base alla severità della CHF, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2.
Prolungamento dell’intervallo QTc Negli studi clinici è stato osservato prolungamento dell’intervallo QTc nei pazienti trattati con Rozlytrek (vedere paragrafo 4.8).
L’uso di Rozlytrek deve essere evitato nei pazienti con intervallo QTc basale superiore a 450 ms, nei pazienti con sindrome del QTc lungo congenita e nei pazienti trattati con medicinali di cui è noto l’effetto di prolungamento dell’intervallo QTc.
Il trattamento con Rozlytrek deve essere evitato in pazienti con squilibri elettrolitici o patologie cardiache significative, tra cui infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie.
Se, a giudizio del medico curante, i potenziali benefici di Rozlytrek in un paziente con una di queste condizioni superano i potenziali rischi, è necessario eseguire un monitoraggio aggiuntivo e prendere in considerazione una consulenza specialistica.
Si raccomandano la valutazione dell’ECG e degli elettroliti al basale e dopo 1 mese di trattamento con Rozlytrek.
Si raccomanda inoltre il monitoraggio periodico di ECG ed elettroliti, come clinicamente indicato, durante tutto il trattamento con Rozlytrek.
In base alla severità del prolungamento dell’intervallo QTc, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2.
Donne in età fertile Se somministrato a donne in gravidanza, Rozlytrek può causare danno fetale.
Durante il trattamento e fino a 5 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci.
Durante il trattamento con Rozlytrek e per 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno una partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Interazioni farmacologiche La co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati comporta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe aumentare la frequenza o la severità delle reazioni avverse.
La co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati deve essere evitata.
Nei pazienti adulti, se la co-somministrazione è inevitabile, la dose di Rozlytrek deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).
Durante il trattamento con Rozlytrek, il consumo di pompelmo, prodotti a base di pompelmo e arance amare deve essere evitato.
La co-somministrazione di Rozlytrek con induttori del CYP3A o della P-gp potenti o moderati comporta una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe ridurre l’efficacia di Rozlytrek.
Tale co-somministrazione deve essere evitata.
Intolleranza al lattosio Rozlytrek contiene lattosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit completo di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Giallo tramonto FCF (E110) Rozlytrek 200 mg capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Effetti di entrectinib su altri medicinali Effetto di entrectinib sui substrati del CYP Entrectinib è un inibitore debole del CYP3A4.
Nei pazienti, la co-somministrazione di entrectinib 600 mg una volta al giorno con midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) per via orale ha incrementato l’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) di midazolam del 50%, ma ha ridotto la concentrazione massima (C_max) di midazolam del 21%.
Si consiglia di prestare cautela quando entrectinib viene somministrato insieme a substrati sensibili del CYP3A4 con un indice terapeutico stretto (per es.
cisapride, ciclosporina, ergotamina, fentanyl, pimozide, chinidina, tacrolimus, alfentanil e sirolimus) a causa del maggior rischio di reazioni avverse al farmaco.
Effetto di entrectinib sui substrati della P-gp I dati in vitro suggeriscono che entrectinib è un potenziale inibitore della glicoproteina P (P-gp).
La co-somministrazione di una singola dose di entrectinib da 600 mg con digossina (un substrato sensibile della P-gp) ha incrementato la C_max e l’AUC della digossina rispettivamente del 28% e del 18%.
La clearance renale della digossina è risultata simile tra il trattamento con digossina in monoterapia e la co-somministrazione di digossina con entrectinib, indicando un effetto minimo di entrectinib sulla clearance renale della digossina.
L’effetto di entrectinib sull’assorbimento della digossina non è considerato clinicamente rilevante, ma non è noto se l’effetto di entrectinib possa essere più marcato su substrati della P-gp somministrati per via orale maggiormente sensibili come dabigatran etexilato.
Effetto di entrectinib sui substrati della proteina BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) Negli studi in vitro è stata osservata l’inibizione della BCRP.
La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota.
Tuttavia, si consiglia di prestare cautela quando substrati sensibili della BCRP (per es.
metotrexato, mitoxantrone, topotecan, lapatinib) per via orale vengono somministrati in concomitanza a entrectinib, a causa del rischio di maggiore assorbimento di tali substrati.
Effetto di entrectinib su altri substrati dei trasportatori I dati in vitro indicano che entrectinib è potenzialmente un debole inibitore del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1.
La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota.
Tuttavia, si consiglia di prestare cautela quando substrati sensibili di OATP1B1 (per es.
atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinide, bosentan) per via orale vengono somministrati in concomitanza a entrectinib, a causa del rischio di maggiore assorbimento di tali substrati.
Effetto di entrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR Gli studi in vitro indicano che entrectinib può indurre gli enzimi regolati dal recettore X del pregnano (PXR) (per es.
la famiglia CYP2C e UGT).
La co-somministrazione di entrectinib con substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (per es.
repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre l’esposizione a questi medicinali.
Contraccettivi orali Attualmente non è noto se entrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica.
Si consiglia pertanto alle donne che fanno uso di contraccettivi ormonali ad azione sistemica di utilizzarli insieme a un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.6).
Effetti di altri medicinali su entrectinib In base ai dati in vitro, il CYP3A4 è l’enzima predominante che media il metabolismo di entrectinib e la formazione di M5, suo principale metabolita attivo.
Effetto degli induttori del CYP3A o della P-gp su entrectinib La co-somministrazione di dosi orali multiple di rifampicina, un induttore potente del CYP3A, con una singola dose orale di entrectinib ha ridotto l’AUC_inf e la C_max di entrectinib rispettivamente del 77% e del 56%.
La co-somministrazione di entrectinib con induttori del CYP3A/della P-gp (compresi, a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], apalutamide, ritonavir, desametasone) deve essere evitata.
Se la co-somministrazione di Rozlytrek con desametasone non può essere evitata, le raccomandazioni relative alla dose di desametasone devono essere determinate dall’operatore sanitario.
Effetto degli inibitori del CYP3A o della P-gp su entrectinib La co-somministrazione di itraconazolo, un inibitore potente del CYP3A4, con una singola dose orale di entrectinib ha incrementato l’AUC_inf del 600% e la C_max del 173%.
In base al modello farmacocinetico basato sulla fisiologia (PBPK), nei bambini dai 2 anni si prevede un effetto di entità simile.
La co-somministrazione di inibitori del CYP3A potenti e moderati (compresi, a titolo esemplificativo, ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, pompelmo o arance amare) deve essere evitata.
Se l’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 potenti o moderati è inevitabile, è necessario un aggiustamento della dose di entrectinib (vedere paragrafo 4.2).
Anche se non si prevede che i medicinali inibitori della P-gp abbiano un effetto marcato sulla farmacocinetica di entrectinib, si consiglia di prestare cautela in caso di co-somministrazione di inibitori della P-gp potenti o moderati (per es.
verapamil, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, paroxetina) con entrectinib, in quanto sussiste il rischio di un aumento dell’esposizione a entrectinib (vedere paragrafo 5.2).
Effetto dei medicinali che aumentano il pH gastrico su entrectinib La co-somministrazione di lansoprazolo, un inibitore della pompa protonica (PPI), con una singola dose di entrectinib da 600 mg ha ridotto l’AUC e la C_max di entrectinib rispettivamente del 25% e del 23%.
Quando entrectinib viene co-somministrato con PPI o altri medicinali che aumentano il pH gastrico (per es.
antagonisti dei recettori H2 o antiacidi), non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state affaticamento, costipazione, diarrea, capogiri, disgeusia, edema, peso aumentato, anemia, creatinina ematica aumentata, nausea, disestesia, dolore, vomito, piressia, artralgia, aspartato aminotransferasi aumentata e dispnea, disturbi cognitivi, tosse e alanina aminotransferasi aumentata.
Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥ 2%) sono state infezione ai polmoni (5,3%), fratture (4,1%), dispnea (3,6%), compromissione cognitiva (2,9%), versamento pleurico (2,5%) e piressia (2,5%).
L’interruzione definitiva del trattamento a causa di una reazione avversa ha interessato il 6,0% dei pazienti.
Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 4 sono sintetizzate le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate in 762 pazienti adulti e 91 pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek in tre studi clinici negli adulti (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2), in uno studio clinico nei pazienti pediatrici (STARTRK-NG) e in uno studio clinico nei pazienti adulti e pediatrici (TAPISTRY).
La durata mediana dell’esposizione è stata di 8,6 mesi.
La Tabella 5 include pazienti pediatrici dei tre studi clinici STARTRK-NG, STARTRK-2 e TAPISTRY.
La durata mediana dell’esposizione è stata di 11,1 mesi.
I dati pediatrici nella descrizione di reazioni avverse selezionate riflettono l’esposizione a Rozlytrek in questa popolazione pediatrica estesa valutata ai fini della sicurezza (n = 91).
Il profilo di sicurezza osservato nella popolazione pediatrica estesa è risultato coerente con il profilo di sicurezza pediatrico noto della popolazione integrata valutata ai fini di sicurezza presentato nella Tabella 4 di seguito.
Le reazioni avverse al farmaco sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000).
All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza.
Tabella 4.
Reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti adulti e pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici (n = 853)

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Tutti i gradi(%)	Categoria di frequenza(tutti i gradi)	Grado ≥ 3 (%)
Infezioni e infestazioni	Infezione delle vie urinarie	15,7	Molto comune	2,7
Infezioni e infestazioni	Infezione ai polmoni¹	14,4	Molto comune	6,1^*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	33,4	Molto comune	9,7
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia²	15,8	Molto comune	6,1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Peso aumentato	34,1	Molto comune	10,6
	Iperuricemia	16,4	Molto comune	2,3
	Appetito ridotto	13,0	Molto comune	0,7
	Disidratazione	6,6	Comune	1,1
	Sindrome da lisi tumorale	0,2	Non comune	0,2^*
Patologie del sistema nervoso	Capogiri³	36,5	Molto comune	1,9
	Disgeusia	35,8	Molto comune	0,2
	Disestesia⁴	24,9	Molto comune	0,4
	Disturbi cognitivi⁵	23,3	Molto comune	3,6
	Neuropatia sensoriale periferica⁶	16,2	Molto comune	1,1
	Cefalea	16,1	Molto comune	0,6
	Atassia⁷	15,1	Molto comune	1,5
	Disturbi del sonno⁸	12,8	Molto comune	0,4
	Disturbi dell’umore⁹	9,4	Comune	0,6
	Sincope	5,0	Comune	3,5
Patologie dell’occhio	Visione offuscata¹⁰	11,7	Molto comune	0,2
Patologie cardiache	Insufficienza cardiaca congestizia¹¹	5,4	Comune	2,5^*
Patologie cardiache	Intervallo QTc dell’elettrocardiogramma prolungato	3,6	Comune	0,9
Patologie vascolari	Ipotensione¹²	15,9	Molto comune	2,3
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	23,8	Molto comune	4,9^*
	Tosse	21,1	Molto comune	0,4
	Versamento pleurico	6,0	Comune	2,2
Patologie gastrointestinali	Costipazione	42,3	Molto comune	0,4
	Diarrea	37,9	Molto comune	2,2
	Nausea	30,0	Molto comune	0,6
	Vomito	25,1	Molto comune	1,1
	Dolore addominale	11,6	Molto comune	0,6
	Disfagia	10,7	Molto comune	0,6
Patologie epatobiliari	AST aumentata	21,1	Molto comune	2,9
Patologie epatobiliari	ALT aumentata	20,2	Molto comune	3,2
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea¹³	13,4	Molto comune	1,2
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazione di fotosensibilità	1,9	Comune	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	21,0	Molto comune	0,7
	Mialgia	19,7	Molto comune	0,8
	Fratture¹⁴	11,3	Molto comune	3,4
	Debolezza muscolare	10,4	Molto comune	1,3
Patologie renali e urinarie	Creatinina ematica aumentata	31,5	Molto comune	1,2
Patologie renali e urinarie	Ritenzione urinaria¹⁵	10,4	Molto comune	0,6
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza¹⁶	43,5	Molto comune	5,0
	Edema¹⁷	34,3	Molto comune	1,8
	Dolore¹⁸	25,6	Molto comune	1,5
	Piressia	23,8	Molto comune	0,9
* Grado 3-5, comprese reazioni avverse fatali (incluse 4 reazioni di polmonite, 3 reazioni di dispnea, 1 reazione di insufficienza cardiaca e 1 reazione di sindrome da lisi tumorale). ¹ Infezione ai polmoni (bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, infezione ai polmoni, polmonite, infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori). ² Neutropenia (neutropenia, conta dei neutrofili diminuita). ³ Capogiri (capogiri, vertigini, capogiri posturali). ⁴ Disestesia (parestesia, iperestesia, ipoestesia, disestesia). ⁵ Disturbi cognitivi (disturbo cognitivo, stato confusionale, compromissione della memoria, alterazione dell’attenzione, amnesia, alterazioni dello stato mentale, allucinazioni, delirio, disorientamento, nebbia cerebrale, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, “allucinazioni visive”, “allucinazioni uditive”, compromissione mentale e disturbo mentale). ⁶ Neuropatia sensoriale periferica (nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica). ⁷ Atassia (atassia, disturbo dell’equilibrio, disturbi dell’andatura). ⁸ Disturbi del sonno (ipersonnia, insonnia, problemi del sonno, sonnolenza). ⁹ Disturbi dell’umore (ansia, labilità affettiva, disturbo affettivo, agitazione, umore depresso, umore euforico, alterazione dell’umore, sbalzi d’umore, irritabilità, depressione, disturbo depressivo persistente, ritardo psicomotorio). ¹⁰ Visione offuscata (diplopia, visione offuscata, compromissione della vista). ¹¹ Insufficienza cardiaca congestizia (insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cronica del ventricolo destro, riduzione della frazione di eiezione, edema polmonare). ¹² Ipotensione (ipotensione, ipotensione ortostatica). ¹³ Eruzione cutanea (eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea papulare). ¹⁴ Fratture (frattura dell’acetabolo, frattura della caviglia, frattura da avulsione, borsite, lesione della cartilagine, frattura della clavicola, frattura da compressione, frattura del collo del femore, frattura del femore, frattura della fibula, frattura del piede, frattura, osso sacro fratturato, frattura della mano, frattura dell’anca, frattura dell’omero, frattura dell’ileo, frattura mascellare, lesione articolare, frattura di arto, frattura di arto inferiore, frattura vertebrale lombare, frattura osteoporotica, frattura patologica, frattura pelvica, frattura costale, frattura vertebrale da compressione, frattura spinale, spondilolistesi, frattura sternale, frattura da stress, rottura sinoviale, frattura vertebrale toracica, frattura della tibia, frattura dell’ulna, frattura del polso). ¹⁵ Ritenzione urinaria (ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, esitazione minzionale, disturbo della minzione, urgenza della minzione). ¹⁶ Affaticamento (affaticamento, astenia). ¹⁷ Edema (edema della faccia, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, tumefazione periferica). ¹⁸ Dolore (dolore dorsale, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscolo-scheletrico, dolore a un arto).

Tabella 5.
Reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici (n = 91)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Lattanti e bambini¹(n = 21)	Bambini²(n = 55)	Adolescenti³ (n = 15)	Tutti i pazientipediatrici(n = 91)
Infezioni e infestazioni	Molto comune	Infezione ai polmoni (28,6%), Infezione delle vie urinarie (23,8%)	Infezione delle vie urinarie (23,6%), Infezione ai polmoni (16,4%)		Infezione delle vie urinarie (19,8%), Infezione ai polmoni (17,6%)
Infezioni e infestazioni	Comune			Infezione ai polmoni (6,7%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anemia (61,9%), Neutropenia (47,6%)	Anemia (34,5%), Neutropenia (27,3%)	Anemia (33,3%), Neutropenia (33,3%)	Anemia (40,7%), Neutropenia (33%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Peso aumentato (23,8%), Appetito ridotto (14,3%)	Peso aumentato (38,5%), Appetito ridotto (29,1%), Disidratazione (12,7%)	Peso aumentato (53,3%), Appetito ridotto (13,3%), Iperuricemia (13,3%)	Peso aumentato (38,5%), Appetito ridotto (23,1%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Disidratazione (4,8%), Iperuricemia (4,8%)	Iperuricemia (3,6%)		Disidratazione (8,8%), Iperuricemia (5,5%)
Patologie del sistema nervoso	Molto comune		Cefalea (32,7%), Disturbi dell’umore (16,4%), Disturbi del sonno (16,4%), Capogiri (14,5%), Atassia (10,9%)	Disgeusia (20%), Disturbi dell’umore (13,3%), Disturbi cognitivi (13,3%), Disestesia (13,3%)	Cefalea (20,9%), Disturbi dell’umore (14,3%), Disturbi del sonno (13,2%)
Patologie del sistema nervoso	Comune	Disturbi dell’umore (9,5%), Disturbi del sonno (9,5%), Disturbi cognitivi (9,5%), Atassia (4,8%), Neuropatia sensoriale periferica (4,8%), Sincope (4,8%)	Disturbi cognitivi (9,1%), Disgeusia (9,1%), Disestesia (5,5%), Sincope (5,5%), Neuropatia sensoriale periferica (5,5%)	Cefalea (6,7%), Disturbi del sonno (6,7%), Neuropatia sensoriale periferica (6,7%), Sincope (6,7%)	Disturbi cognitivi (9,9%), Capogiro (8,8%), Disgeusia (8,8%), Atassia (7,7%), Disestesia (5,5%), Neuropatia sensoriale periferica (5,5%), Sincope (5,5%)
Patologie dell’occhio	Comune		Visione offuscata (7,3%)	Visione offuscata (6,7%)	Visione offuscata (5,5%)
Patologie cardiache	Comune	Insufficienza cardiaca congestizia (9,5%), Intervallo QTc dell’elettrocardiogramma prolungato (9,5%)	Insufficienza cardiaca congestizia (5,5%), Intervallo QTc dell’elettrocardiogramma prolungato (5,5%)		Insufficienza cardiaca congestizia (5,5%), Intervallo QTc dell’elettrocardiogramma prolungato (5,5%)
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione (9,5%)	Ipotensione (7,3%)	Ipotensione (6,7%)	Ipotensione (7,7%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse (42,9%)	Tosse (40%)	Tosse (20%), Dispnea (13,3%)	Tosse (37,4%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea (4,8%)	Dispnea (9,1%), Versamento pleurico (5,5%)	Versamento pleurico (6,7%)	Dispnea (8,8%), Versamento pleurico (4,4%)
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Vomito (47,6%), Diarrea (42,9%), Costipazione (42,9%)	Vomito (43,6%), Diarrea (43,6%), Costipazione (36,4%), Nausea (34,5%), Dolore addominale (25,5%)	Nausea (40%), Costipazione (33,3%), Vomito (20%), Diarrea (20%), Dolore addominale (13,3%)	Vomito (40,7%), Diarrea (39,6%), Costipazione (37,4%), Nausea (28,6%), Dolore addominale (19,8%)
Patologie gastrointestinali	Comune	Dolore addominale (9,5%), Nausea (4,8%)
Patologie epatobiliari	Molto comune	ALT aumentata (47,6%), AST aumentata (42,9%)	AST aumentata (29,1%), ALT aumentata (25,5%)	AST aumentata (53,3%), ALT aumentata (46,7%)	AST aumentata (36,3%), ALT aumentata (34,1%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutanea (38,1%)	Eruzione cutanea (21,8%)		Eruzione cutanea (22%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune		Fratture (40%), Artralgia (16,4%)	Fratture (20%), Debolezza muscolare (13,3%), Mialgia (13,3%)	Fratture (29,7%), Artralgia (11%)
	Comune	Fratture (9,5%)	Debolezza muscolare (7,3%), Mialgia (7,3%)	Artralgia (6,7%)	Debolezza muscolare (6,6%), Mialgia (6,6%)
Patologie renali e urinarie	Molto comune	Creatinina ematica aumentata (19%)	Creatinina ematica aumentata (34,5%), Ritenzione urinaria (18,2%)	Creatinina ematica aumentata (46,7%)	Creatinina ematica aumentata (33%), Ritenzione urinaria (14,3%)
Patologie renali e urinarie	Comune	Ritenzione urinaria (9,5%)		Ritenzione urinaria (6,7%)
Patologie generali e condizioni relative alla sede disomministrazione	Molto comune	Piressia (61,9%)	Piressia (50,9%), Stanchezza (40%), Dolore (30,9%), Edema (14,5%)	Dolore (33,3%), Piressia (33,3%) Stanchezza (20%)	Stanchezza (28,6%), Dolore (26,4%), Piressia (50,5%), Edema (11%)
	Comune	Dolore (9,5%), Edema (9,5%), Stanchezza (4,8%)
Le% si riferiscono a tutti i gradi. ¹ Lattanti/bambini (di età compresa tra ≥ 28 giorni e < 24 mesi): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia, peso aumentato, infezione ai polmoni, anemia, AST aumentata, dolore addominale e infezione delle vie urinarie. ² Bambini (di età compresa tra ≥ 24 mesi < 12 anni): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia, peso aumentato, fratture, infezione ai polmoni, anemia, ALT aumentata, sincope, AST aumentata, atassia, dispnea, dolore addominale, insufficienza cardiaca congestizia, stanchezza, cefalea, dolore, piressia, infezione delle vie urinarie, artralgia, disturbi cognitivi, costipazione, tosse, appetito ridotto, disidratazione, ipotensione, debolezza muscolare, edema e vomito. ³ Adolescenti (di età compresa tra ≥ 12 e < 18 anni): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia, peso aumentato, fratture, infezione ai polmoni e cefalea.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi cognitivi Negli studi clinici sono stati riferiti diversi sintomi cognitivi (paragrafo 4.4), tra cui eventi segnalati come disturbi cognitivi (6,4%), stato confusionale (6,2%), compromissione della memoria (4,9%), alterazione dell’attenzione (4,1%), amnesia (2,3%), alterazioni dello stato mentale (0,9%), allucinazioni (0,8%), delirio (0,8%), disorientamento (0,5%), nebbia cerebrale (0,4%), disturbo da deficit di attenzione/iperattività (0,2%), allucinazioni visive (0,2%), allucinazioni uditive (0,1%), compromissione mentale (0,1%) e disturbo mentale (0,1%).
Nel 3,6% dei pazienti sono stati segnalati disturbi cognitivi di grado 3.
Nei pazienti adulti che presentavano malattia del sistema nervoso centrale (SNC) al basale è stata registrata una frequenza più elevata di queste reazioni avverse (30%) rispetto a quelli senza malattia del SNC (22,6%).
Il tempo mediano all’insorgenza dei disturbi cognitivi è stato 0,95 mesi.Nella popolazione pediatrica, il 2,2% (2/91) dei pazienti ha manifestato alterazione dell’attenzione di severità di grado 1 e il 2,2% (2/91) dei pazienti ha manifestato alterazione dell’attenzione di severità di grado 2.
Fratture Nel 9,1% (69/762) dei pazienti adulti e nel 29,7% (27/91) dei pazienti pediatrici si sono riscontrate fratture.
In generale, la valutazione dell’interessamento tumorale della sede della frattura non era adeguata; tuttavia, in alcuni pazienti adulti sono state segnalate anomalie radiologiche potenzialmente indicative di interessamento tumorale.
Le fratture osservate nei pazienti adulti e pediatrici interessavano soprattutto l’anca o altre fratture degli arti inferiori (per es.
femore o diafisi della tibia) e alcune fratture si sono verificate nel contesto di una caduta o di altri traumi.
Il tempo mediano alla frattura negli adulti è stato 8,11 mesi (range: 0,26-45,34 mesi).
Il trattamento con Rozlytrek è stato sospeso nel 26,1% degli adulti che hanno manifestato fratture.
Diciotto pazienti adulti hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek e due pazienti adulti hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek a causa di fratture.
La dose di Rozlytrek è stata ridotta in 2 pazienti a causa di fratture.
In totale, sono stati segnalati 52 eventi di frattura in 27 pazienti pediatrici, tra cui 14 pazienti in cui si è verificata più di una frattura.
Nei pazienti pediatrici, le fratture hanno interessato principalmente pazienti di età inferiore a 12 anni.
Le fratture si sono risolte nell’85,2% (23/27) dei pazienti pediatrici.
Il tempo mediano alla frattura nei pazienti pediatrici è stato 4,3 mesi (range: 2,0-28,65 mesi.
Dodici pazienti hanno manifestato fratture di grado 2 e 10 pazienti hanno manifestato fratture di grado 3.
Sette delle fratture di grado 3 erano gravi.
Rozlytrek è stato sospeso nel 18,5% (5/27) dei pazienti pediatrici che hanno manifestato fratture.
Sei pazienti pediatrici hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek a causa di fratture.
La dose di Rozlytrek è stata ridotta per un paziente pediatrico.
Atassia Nel 15,1% dei pazienti è stata segnalata atassia (tra cui eventi di atassia, disturbo dell’equilibrio e disturbi dell’andatura).
Il tempo mediano all’insorgenza dell’atassia è stato 0,5 mesi (range: 0,0365,48 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,7 mesi (range: 0,03-11,99 mesi).
L’atassia si è risolta nella maggior parte dei pazienti (55,8%).
Le reazioni avverse correlate all’atassia sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti anziani (24,2%) rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni (11,8%).
Sincope Nel 5,0% dei pazienti è stata segnalata sincope.
In alcuni pazienti è stata riferita sincope con concomitante ipotensione, disidratazione o prolungamento dell’intervallo QTc, mentre in altri pazienti non sono state segnalate altre condizioni correlate concomitanti.
Prolungamento dell’intervallo QTc Degli 853 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 47 (7,2%) pazienti con almeno una valutazione ECG post-basale hanno manifestato un prolungamento dell’intervallo QTcF di > 60 ms dopo l’inizio della terapia con entrectinib e 27 (4,1%) pazienti hanno presentato un intervallo QTcF di > 500 ms (paragrafo 4.4).
Neuropatia sensoriale periferica Nel 16,2% dei pazienti è stata segnalata neuropatia sensoriale periferica.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato 0,71 mesi (range: 0,03-81,97 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,9 mesi (range: 0,07-41 mesi).
La neuropatia periferica si è risolta nel 48,6% dei pazienti.
Patologie dell’occhio Le patologie dell’occhio segnalate negli studi clinici includevano visione offuscata (9%), compromissione della vista (1,9%) e diplopia (1,8%).
Il tempo mediano all’insorgenza delle patologie dell’occhio è stato 1,9 mesi (range: 0,03-49,61 mesi).
La durata mediana delle patologie dell’occhio è stata di 1,2 mesi (range: 0,03-14,98 mesi).
Le reazioni avverse legate a patologie dell’occhio si sono risolte nel 54% dei pazienti.
Popolazione pediatrica Il profilo globale di sicurezza di Rozlytrek nella popolazione pediatrica è simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici è stata stabilita in base ai dati di 91 pazienti pediatrici in 3 studi clinici (STARTRK-NG, STARTRK-2 e TAPISTRY).
Di questi, 21 pazienti avevano un’età compresa tra 28 giorni e < 2 anni, 55 avevano un’età compresa tra ≥ 2 e < 12 anni e 15 avevano un’età compresa tra ≥12 e < 18 anni.
Le reazioni avverse e le analisi di laboratorio anormali di severità di grado 3 o 4 che si sono manifestate con maggiore frequenza (con almeno il 5% di aumento dell’incidenza) nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti sono state neutropenia (19,8% versus 4,5%), peso aumentato (18,7% versus 9,6%), fratture ossee (11% versus 2,5%) e infezione ai polmoni (11% versus 5,5%).
Non sono stati osservati eventi di grado 5 nei 91 pazienti della popolazione pediatrica valutata per la sicurezza.
Gli eventi di grado da 3 a 4 che si sono manifestati con una frequenza ≥ 5% sono stati neutropenia (19,8%), peso aumentato (18,7%), fratture (11%), infezione ai polmoni (11%) e anemia (8,8%).
Il profilo di sicurezza in ciascuna fascia d’età (lattanti e bambini, bambini e adolescenti) è simile al profilo complessivo di sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici.
Anziani Degli 853 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 227 (26,6%) pazienti avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 53 (6,2%) pari o superiore a 75 anni.
Il profilo globale di sicurezza di entrectinib nei pazienti anziani è simile a quello osservato nei pazienti di età inferiore a 65 anni.
Le reazioni avverse che si sono manifestate con maggiore frequenza (con almeno il 5% di aumento dell’incidenza) negli anziani rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni sono state capogiri (44,9% versus 33,4%), creatinina ematica aumentata (35,7% versus 30%), ipotensione (19,8% versus 14,5%) e atassia (24,2% versus 11,8%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne Prima di iniziare la terapia con Rozlytrek, le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sotto supervisione medica.
Durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, le pazienti in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci.
Attualmente non è noto se entrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica (vedere paragrafo 4.5).
Si consiglia pertanto alle donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di aggiungere un metodo di barriera.
Durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno una partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza Non ci sono dati disponibili relativi all’uso di entrectinib nelle donne in gravidanza.
In base agli studi sugli animali e al meccanismo d’azione, entrectinib può causare danno al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Rozlytrek non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Le pazienti trattate con Rozlytrek devono essere informate del potenziale danno al feto.
Alle pazienti occorre indicare di rivolgersi al medico in caso di gravidanza.
Allattamento Non è noto se entrectinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Rozlytrek.
Fertilità Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali per valutare l’effetto di entrectinib (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare nella confezione originale e tenere il flacone saldamente chiuso per proteggerlo dall’umidità.
Dopo la preparazione come sospensione orale, non conservare a temperature superiori a 30 °C e utilizzare entro 2 ore.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

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