REZOLSTA 30CPR RIV800+150MG FL
812,25 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DARUNAVIR ETANOLATO/COBICISTAT
Data ultimo aggiornamento: 28/01/2016
REZOLSTA è indicato in associazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana-1 (HIV-1) in adulti di almeno 18 anni di età. L’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di REZOLSTA (vedere sezioni 4.2, 4.4 e 5.1).
Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir (come etanolato) e 150 mg di cobicistat. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh).
Co-somministrazione con i seguenti medicinali, per il potenziale rischio di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5): - carbamazepina, fenobarbital, fenitoina - rifampicina - lopinavir/ritonavir - Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Co-somministrazione dei seguenti medicinali, per il potenziale rischio di eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente (vedere paragrafo 4.5): - alfuzosina - amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina - astemizolo, terfenadina - colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) - rifampicina - derivati dell’ergot (come diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) - cisapride - dapoxetina - domperidone - naloxegol - lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) - elbasvir/grazoprevir - triazolam, midazolam somministrati per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) - sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare), avanafil - simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) - dabigatran, ticagrelor. Posologia
- Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.
Posologia Pazienti naïve alla ART La dose raccomandata è di una compressa rivestita di REZOLSTA una volta al giorno assunta con il cibo.
Pazienti precedentemente trattati con ART Il regime posologico di una compressa rivestita di REZOLSTA una volta al giorno assunta con il cibo può essere utilizzato in pazienti con precedente esposizione a farmaci antiretrovirali che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che abbiano livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.1).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se non è disponibile il test genotipico HIV-1, l’uso di REZOLSTA non è appropriato e si deve utilizzare un altro regime antiretrovirale.
Per la posologia vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri farmaci antiretrovirali.
Raccomandazioni per le dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose di REZOLSTA entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo.
Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi REZOLSTA deve essere utilizzato con cautela in pazienti al di sopra dei 65 anni di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Non sono disponibili dati di farmacocinetica riguardo l’uso di REZOLSTA nei pazienti con compromissione epatica.
Darunavir e cobicistat sono metabolizzati dal sistema epatico.
Studi separati di darunavir/ritonavir e cobicistat suggeriscono che non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con una compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque REZOLSTA deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Non ci sono dati riguardanti l’uso di darunavir o cobicistat in pazienti con grave compromissione epatica.
Una grave compromissione epatica può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e/o cobicistat e ad un peggioramento del suo profilo di sicurezza.
Pertanto, REZOLSTA non deve essere somministrato nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione renale È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina.
REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min, se un eventuale farmaco somministrato congiuntamente (ad es.
emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil) richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Sulla base della eliminazione renale molto limitata di cobicistat e darunavir, non sono necessarie precauzioni speciali o aggiustamenti della dose di REZOLSTA per i pazienti con compromissione renale.
Darunavir, cobicistat o la loro associazione non sono stati studiati in pazienti sottoposti a dialisi e quindi non può essere formulata alcuna raccomandazione per questi pazienti.
(vedere paragrafo 5.2).
Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di REZOLSTA in pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 17 anni non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
Non ci sono dati disponibili.
REZOLSTA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
Gravidanza e postpartum Il trattamento con REZOLSTA durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pertanto, la terapia con REZOLSTA non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con REZOLSTA dovrebbero passare a un regime alternativo, vedere paragrafi 4.4 e 4.6.
La combinazione darunavir/ritonavir può essere considerata un’alternativa.
Modo di somministrazione Uso orale.
Per assicurare la somministrazione dell’intera dose sia di darunavir che di cobicistat, la compressa deve essere deglutita intera.
I pazienti devono essere istruiti ad assumere REZOLSTA entro 30 minuti dal completamento di un pasto (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Avvertenze e precauzioni
- Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso.
Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica.
In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.
Darunavir si lega in modo predominante alla α1-glicoproteina acida.
Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame.
Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti precedentemente trattati con ART REZOLSTA non deve essere usato in pazienti precedentemente trattati con una o più mutazioni DRV RAM o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 106/l (vedere paragrafo 4.2).
Le associazioni con regimi di base ottimizzati (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione.
Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).
Gravidanza È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di Cmin (vedere paragrafo 5.2).
I livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente.
La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino.
Pertanto, la terapia con REZOLSTA non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Rezolsta dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Darunavir somministrato con una bassa dose di ritonavir può essere considerato un’alternativa.
Pazienti anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela data la maggiore frequenza di disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063), sono state riportate, nello 0,4% dei pazienti, reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi.
DRESS (Reazione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.
REZOLSTA deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi.
Queste possono includere, ma non essere limitate a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.
Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir (vedi paragrafo 4.8).
Allergia ai sulfamidici Darunavir contiene una porzione sulfonamidica.
REZOLSTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota ai sulfamidici.
Epatotossicità Con l’uso di darunavir/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es.
epatite acuta, epatite citolitica).
Durante il programma di sviluppo clinico (N = 3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir /ritonavir.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, incluse l’epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali.
In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Prima di iniziare la terapia con REZOLSTA devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento.
Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con REZOLSTA.
Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando REZOLSTA deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di REZOLSTA, darunavir o cobicistat non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti.
REZOLSTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, REZOLSTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione renale È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina.
Questo effetto sulla creatinina sierica, con conseguente riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando REZOLSTA è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali cosomministrati.
Per maggiori informazioni consultate il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min quando co-somministrato con uno o più medicinali che richiedono un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (ad es.
emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni.
Poiché darunavir e cobicistat sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Attualmente non sono disponibili dati adeguati per stabilire se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata a un aumento del rischio di reazioni avverse renali in confronto ai regimi che comprendono tenofovir disoproxil senza cobicistat.
Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI) dell’HIV.
Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII.
In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI dell’HIV è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto.
È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS) Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi.
Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii).
È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario.
Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedi paragrafo 4.5).
REZOLSTA non deve essere utilizzato in associazione ad un altro antiretrovirale che richiede un potenziatore farmacocinetico poiché le raccomandazioni posologiche per queste combinazioni non sono state stabilite.
REZOLSTA non deve essere utilizzato in concomitanza a prodotti contenenti ritonavir o a regimi contenenti ritonavir o cobicistat.
Al contrario di ritonavir, cobicistat non è un induttore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1.
In caso di passaggio da ritonavir a cobicistat come potenziatore farmacologico, occorre cautela nelle prime due settimane di trattamento con REZOLSTA, in particolare se le dosi di eventuali medicinali somministrati in concomitanza sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacologico.
Popolazione pediatrica REZOLSTA non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici (dai 3 ai 17 anni di età).
REZOLSTA non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Interazioni
- Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, le interazioni che sono state identificate con darunavir (in associazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir) o con cobicistat determinano le interazioni che possono verificarsi con REZOLSTA.
Gli studi di interazione relativi a darunavir/cobicistat, darunavir/ritonavir e cobicistat sono stati condotti soltanto in soggetti adulti.
Medicinali che possono essere influenzati da darunavir/cobicistat Darunavir è un inibitore di CYP3A, un debole inibitore di CYP2D6 e un inibitore di P-gp.
Cobicistat è un potente inibitore non reattivo di CYP3A e un debole inibitore CYP2D6.
Cobicistat inibisce i trasportatori della glicoproteina-p (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3.
La cosomministrazione di cobicistat con medicinali che sono substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati.
Da parte di cobicistat non ci si attende un’inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19, né un’induzione di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o P-gp (MDR1).
La cosomministrazione di darunavir/cobicistat e medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a questi medicinali, che può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
Pertanto REZOLSTA non deve essere associato con medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato a eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita (indice terapeutico ristretto) (vedere paragrafo 4.3).
Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/cobicistat Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A.
Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e cobicistat, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (ad es.
efavirenz, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, rifampicina, rifapentina, rifabutina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.3 e la tabella delle interazioni seguente).
La co-somministrazione di REZOLSTA con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e cobicistat e può determinarne un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad es.
azoli antifungini come ilclotrimazolo).
Queste interazioni sono descritte nella tabella delle interazioni seguente.
REZOLSTA non deve essere usato in concomitanza a farmaci o regimi contenenti ritonavir o cobicistat.
REZOLSTA non deve essere usato in associazione con i singoli componenti di REZOLSTA (darunavir o cobicistat).
REZOLSTA non deve essere usato in associazione con un altro antiretrovirale che richieda un potenziamento farmacologico poiché le raccomandazioni posologiche per tali associazioni non sono state stabilite.
Tabella delle interazioni Le interazioni attese tra REZOLSTA e medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante e si basano sulle interazioni identificate con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat e con cobicistat.
Il profilo di interazione di darunavir dipende se viene usato come potenziatore farmacologico ritonavir o cobicistat, pertanto ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con concomitanti medicinali.
Nella tabella seguente viene specificato quando le raccomandazioni per REZOLSTA differiscono da quelle per darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA per ulteriori informazioni.
La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con REZOLSTA deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI Medicinali per area terapeutica Interazione Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione ANTIRETROVIRALI HIV Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi Dolutegravir In base a considerazioni teoriche non ci si aspetta che dolutegravir influenzi la farmacocinetica di REZOLSTA. REZOLSTA e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamenti di dose. Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante; REZOLSTA e raltegravir possono essere somministrati senza aggiustamento della dose. Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa dell’HIV (NRTI) Didanosina 400 mg una volta al giorno. Interazione non attesa sulla base del meccanismo d’azione (considerazioni teoriche). REZOLSTA e didanosina possono essere usati senza aggiustamento della dose.
Quando didanosina è cosomministrata con REZOLSTA, didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, 1 ora prima o 2 ore dopo REZOLSTA (che deve essere somministrato con il cibo).Tenofovir disoproxil* In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di tenofovir.
(inibizione di glicoproteina-p)REZOLSTA e tenofovir disoproxil possono essere usati senza aggiustamento della dose.
Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando REZOLSTA è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.*è stato effettuato uno studio con tenofovir disoproxil fumarato Emtricitabina/tenofovir, alafenamide Tenofovir alafenamide ↔ La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in cosomministrazione con REZOLSTA è di 200/10 mg una volta al giorno. Tenofovir ↑ Abacavir, Emtricitabina, Lamivudina, Stavudina, Zidovudina Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI (cioè emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina) escreti principalmente per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e REZOLSTA. REZOLSTA può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa dell’HIV (NNRTI) Efavirenz In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che efavirenz riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Induzione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA ed efavirenz non è raccomandata.
Questa raccomandazione è differente per darunavir potenziato con ritonavir.
Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir.Etravirina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che etravirina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Induzione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA ed etravirina non è raccomandata.
Questa raccomandazione è differente per darunavir potenziato con ritonavir.
Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir.Nevirapina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che nevirapina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat, (Induzione di CYP3A).
Ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di nevirapina.
(inibizione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA e nevirapina non è raccomandata.
Questa raccomandazione è differente per darunavir potenziato con ritonavir.
Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir.Rilpivirina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.
(inibizione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA e rilpivirina può essere effettuata senza aggiustamenti di dose poiché l’aumento atteso delle concentrazioni di rilpivirina non è considerato clinicamente rilevante. CCR5 ANTAGONISTI Maraviroc 150 mg due volte al giorno In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di maraviroc.
(Inibizione di CYP3A)La dose raccomandata di maraviroc in cosomministrazione con REZOLSTA è di 150 mg due volte al giorno.
Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc.ANTAGONISTA DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina.
(inibizione del CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA con alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANESTETICI Alfentanil In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfentanil. L’uso concomitante con REZOLSTA può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. ANTIACIDI Alluminio/magnesio idrossido Calcio carbonato Non ci si aspettano interazioni sul meccanismo in base a considerazioni teoriche. REZOLSTA e antiacidi possono essere usati in concomitanza senza aggiustamento della dose. ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI Disopiramide, Flecainide, Lidocaina (sistemica), Mexiletina, Propafenone In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici.
(inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)Per questi antiaritmici, quando co-somministrati con REZOLSTA è necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche, se disponibile. Amiodarone, Bepridile, Dronedarone, Ivabradina, Chinidina, Ranolazina La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina e REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Digossina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche della digossina.
(inibizione di glicoproteina-p)Si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina ai pazienti che assumono REZOLSTA.
La dose di digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto clinico desiderato verificando lo stato clinico generale del soggetto.ANTIBIOTICI Claritromicina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che claritromicina aumenti le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Inibizione di CYP3A) Le concentrazioni di claritromicina possono essere aumentate dalla co- somministrazione con REZOLSTA.
(Inibizione di CYP3A)È necessaria cautela quando claritromicina è associata con REZOLSTA.
Per la dose raccomandata in pazienti con compromissione renale consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban In base a considerazioni teoriche la co-somministrazione di REZOLSTA con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento.
(Inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-p).L’uso di REZOLSTA e questi anticoagulanti non è raccomandato. Dabigatran, Ticagrelor In base a considerazioni teoriche la co-somministrazione di REZOLSTA con dabigatran o ticagrelor può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-p). La co-somministrazione di REZOLSTA con dabigatran o ticagrelor è controindicata.
È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es.
prasugrel) (vedere paragrafo 4.3).Warfarin In base a considerazioni teoriche REZOLSTA può alterare le concentrazioni plasmatiche di warfarin. Si raccomanda di monitorare l’indice di normalizzazione internazionale (INR) quando warfarin è co-somministrato con REZOLSTA. ANTICONVULSIVANTI Carbamazepina, Fenobarbitale, Fenitoina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che questi anticonvulsivanti riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Induzione di CYP3A).La co-somministrazione di REZOLSTA con questi anticonvulsivanti è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Clonazepam In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni di clonazepam (inibizione di CYP3A) Quando REZOLSTA è cosomministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico. ANTIDEPRESSIVI Prodotti erboristici, Erba di San Giovanni In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che l’Erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Induzione di CYP3A).La co-somministrazione di Erba di San Giovanni con REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Paroxetina, Sertralina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi.
(Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A) Tuttavia, dati precedenti con darunavir potenziato con ritonavir hanno mostrato una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (meccanismo non noto); questo può essere specifico per ritonavir.Se questi antidepressivi devono essere somministrati con REZOLSTA, si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario un aggiustamento della dose di questi antidepressivi. Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi.
(Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)ANTIDIABETICI Metformina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina.
(inibizione di MATE1)Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono REZOLSTA. ANTIEMETICI Domperidone Non studiata. La co-somministrazione di domperidone con REZOLSTA è controindicata. ANTIFUNGINI Clotrimazolo, Fluconazolo, Itraconazolo, Isavuconazolo, Posaconazolo In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antifungini, e le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat possono essere aumentate dagli antifungini.
(Inibizione di CYP3A e/o P-gp)È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
Quando è necessaria una cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.Voriconazolo Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con REZOLSTA. Voriconazolo non deve essere co-somministrato con REZOLSTA a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. ANTIGOTTA Colchicina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di colchicina.
(inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-p).Se è necessario il trattamento con REZOLSTA si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale.
La co-somministrazione di colchicina e REZOLSTA è controindicata nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.3).ANTIMALARICI Artemetere/Lumefantrina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di lumefantrina.
(Inibizione di CYP3A).REZOLSTA e artemetere /lumefantrina possono essere usati senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela. ANTIMICOBATTERICI Rifampicina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che rifampicina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Induzione di CYP3A)La co-somministrazione di rifampicina e REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina, Rifapentina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che questi antimicobatterici riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Induzione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA con rifabutina e rifapentina non è raccomandata.
Se è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg 3 volte la settimana a giorni fissi (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì).
È necessario un monitoraggio più stretto in merito alle reazioni avverse associate a rifabutina, che includono neutropenia e uveite, a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a rifabutina.
Un’ulteriore riduzione della dose di rifabutina non è stata studiata.
Si deve tenere a mente che una dose di 150 mg due volte alla settimana può non fornire un’esposizione ottimale a rifabutina, con conseguente rischio di resistenza a rifabutina e fallimento della terapia.
Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali per il trattamento appropriato della tubercolosi nei pazienti infetti da HIV.
Questa raccomandazione è differente per darunavir potenziato con ritonavir.
Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir.ANTINEOPLASTICI Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici.
(Inibizione di CYP3A)Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con REZOLSTA, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.
La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con REZOLSTA deve essere fatta con cautela.Everolimus, Irinotecano L’impiego concomitante di everolimus o irinotecano e REZOLSTA non è raccomandato. ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI Perfenazina, Risperidone, Tioridazina In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.
(inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)Si raccomanda il monitoraggio clinico in caso di cosomministrazione di REZOLSTA con perfenazina, risperidone o tioridazina.
Si consideri una riduzione della dose di questi antipsicotici in caso di co-somministrazione con REZOLSTA.Lurasidone, Pimozide, Sertindolo, Quetiapina La co-somministrazione di lurasidone, pimozide, quetiapina o sertindolo con REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3). β-BLOCCANTI Carvedilolo, Metoprololo, Timololo In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti.
(Inibizione di CYP3A)Si raccomanda il monitoraggio clinico se REZOLSTA è cosomministrato con questi betabloccanti, e si deve considerare una riduzione della dose dei beta-bloccanti. CALCIO-ANTAGONISTI Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Nicardipina, Nifedipina, Verapamil In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi calcio-antagonisti.
(Inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)Quando questi medicinali sono co-somministrati con REZOLSTA si raccomandamonitoraggio clinico per l’effetto terapeutico e gli eventi avversi CORTICOSTEROIDI Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triaminolone). Interazioni non studiate con uno qualsiasi dei componenti di REZOLSTA.
Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a REZOLSTA, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.L’utilizzo concomitante di REZOLSTA e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.
La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi.
Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.Desametasone (sistemico) In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che desametasone (sistemico) riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Induzione di CYP3A)Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela in concomitanza a REZOLSTA. ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI Bosentan In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che bosentan riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Induzione di CYP3A) Ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di bosentan.
(Inibizione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA e bosentan non è raccomandata. ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) Inibitori della proteasi NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Sulla base di considerazioni teoriche REZOLSTA può aumentare l’esposizione a grazoprevir (inibizione di OATP1B e CYP3A). L’uso concomitante di REZOLSTA e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Glecaprevir/pibrentasvir Sulla base di considerazioni teoriche, REZOLSTA potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir.
(Inibizione di P-gp, BCRP and/or OATP1B1/3)Non è raccomandata la cosomministrazione di REZOLSTA potenziato e glecaprevir/pibrentasvir. Simeprevir In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di simeprevir.
Simeprevir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.La co-somministrazione di REZOLSTA con simeprevir non è raccomandata. INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI Atorvastatina, Fluvastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina Lovastatina, Simvastatina Atorvastatina (10 mg una volta al giorno): L’impiego concomitante di un inibitore dell’HMG Co-A reduttasi e REZOLSTA può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’agente ipolipemizzante, che può causare effetti avversi come una miopatia.
Quando la somministrazione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e REZOLSTA è necessaria, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
La co-somministrazione di REZOLSTA con lovastatina e simvastatina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).atorvastatina AUC ↑ 290% atorvastatina Cmax ↑ 319% atorvastatina Cmin ND Rosuvastatina (10 mg una volta al giorno): rosuvastatina AUC ↑ 93% rosuvastatina Cmax ↑ 277% rosuvastatina Cmin ND In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, lovastatina e simvastatina.
(Inibizione e/o trasporto di CYP3A)ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI Lomitapide In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti l’esposizione a lomitapide quando cosomministrato.
(inibizione di CYP3A)La cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3) ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 Cimetidina, Famotidina, Nizatidina, Ranitidina In base a considerazioni teoriche non ci si aspettano interazioni. REZOLSTA può essere cosomministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose. IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi immunosoppressori.
(Inibizione di CYP3A)È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati. Everolimus L’uso concomitante di everolimus e REZOLSTA non è raccomandato. BETA AGONISTI PER USO INALATORIO Salmeterolo In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
(Inibizione di CYP3A)L’uso concomitante di salmeterolo e REZOLSTA non è raccomandato.
L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI Buprenorfina/naloxone In base a considerazioni teoriche REZOLSTA può aumentare le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e/o norbuprenorfina. Possono non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando cosomministrata con REZOLSTA, ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per segni di tossicità da oppiacei. Metadone In base a considerazioni teoriche REZOLSTA può aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone.
Con darunavir potenziato con ritonavir, è stato osservata una piccola diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni.Nessun aggiustamento della dose sembra necessario quando si inizia la co-somministrazione con REZOLSTA.
È raccomandato il monitoraggio clinico, dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.Fentanil, Ossicodone, Tramadolo In base a considerazioni teoriche REZOLSTA può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici.
(Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).Quando REZOLSTA è cosomministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico. CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI Drospirenone (3 mg una volta al giorno) drospirenone AUC ↑ 58% Si raccomandano misure contraccettive alternative o aggiuntive quando i contraccettivi a base di estrogeni vengono cosomministrati con REZOLSTA.
Le pazienti che usano gli estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere monitorate clinicamente per segni di carenza di estrogeni.
Quando REZOLSTA viene cosomministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.drospirenone Cmax ↑ 15% drospirenone Cmin ND Etinilestradiolo (0,02 mg una volta al giorno), Noretindrone etinilestradiolo AUC ↓ 30% etinilestradiolo Cmax ↓ 14% etinilestradiolo Cmin ND In base a considerazioni teoriche REZOLSTA può alterare le concentrazioni plasmatiche di noretindrone.
(Inibizione di CYP3A, induzione di UGT/SULT)ANTAGONISTI OPPIOIDI Naloxegol Non studiata. La co-somministrazione di REZOLSTA e naloxegol è controindicata. INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5) Per il trattamento della disfunzione erettile In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5.
(Inibizione di CYP3A)L’uso concomitante di inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con REZOLSTA deve essere gestito con cautela.
Se l’uso concomitante di REZOLSTA con sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil Avanafil La combinazione di avanafil e REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5.
(Inibizione di CYP3A)Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare co-somministrato con REZOLSTA.
Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope).
Quindi la co-somministrazione di REZOLSTA con sildenafil quando usato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con REZOLSTA non è raccomandata.Sildenafil Tadalafil INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Dexlansoprazolo, Esomeprazolo, Lansoprazolo, Omeprazolo, Pantoprazolo, Rabeprazolo In base a considerazioni teoriche non ci si aspettano interazioni meccanicistiche. REZOLSTA può essere co- somministrato con inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti di dose. SEDATIVI/IPNOTICI Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenterale), Zolpidem In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi sedativi/ipnotici.
(Inibizione di CYP3A)Si raccomanda il monitoraggio clinico se REZOLSTA è cosomministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
La co-somministrazione di REZOLSTA e midazolam per via parenterale deve essere fatta con cautela.
Se REZOLSTA è cosomministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.Midazolam (orale), Triazolam La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3). TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE Dapoxetina Non studiata. La co-somministrazione di REZOLSTA con dapoxetina è controindicata. FARMACI UROLOGICI Fesoterodina, Solifenacina Non studiata. Usare con cautela.
Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse; potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di REZOLSTA è basato sui dati degli studi clinici disponibili di darunavir potenziato con cobicistat o ritonavir, di cobicistat e sui dati post-marketing di darunavir/ritonavir.
Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, si possono aspettare le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.
Le più frequenti reazioni avverse riportate nello studio dai Fase 3 GS-US-216-130 erano diarrea (28%), nausea (23%), e rash (16%).
Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, rash e vomito.
Tutte queste ADR gravi si sono verificate in un soggetto (0,3%) ad eccezione del rash che si è verificato in 2 soggetti (0,6%).
Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavire come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito.
Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento.
Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza.
All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 < 1/100), raro (≥ 1/10.000 < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse riportate con darunavir/cobicistat in pazienti adulti
Descrizione di reazioni avverse selezionate Rash Negli studi clinici con darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4).Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA Reazione avversa Categoria di frequenza Disturbi del sistema immunitario Comune (farmaco-) ipersensibilità Non comune sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia Disturbi psichiatrici Comune sogni anormali Patologie del sistema nervoso Molto comune cefalea Patologie gastrointestinali Molto comune diarrea, nausea Comune vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici Non comune pancreatite acuta Patologie epatobiliari Comune aumento degli enzimi epatici Non comune epatite*, epatite citolitica* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune eruzione cutanea (incluso rash maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica) Comune angioedema, prurito, orticaria Raro reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson* Non nota necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune mialgia Non comune osteonecrosi* Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune ginecomastia* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune affaticamento Non comune astenia Esami diagnostici Comune aumento della creatininemia * Queste reazioni avverse al farmaco non sono state riportate negli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state segnalate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta si verifichino anche con darunavir/cobicistat.
In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash.
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare in associazione ai NRTI.
Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi di HIV (vedere paragrafo 4.4).
Diminuzione della clearance stimata della creatinina È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina.
L’aumento della creatinina sierica dal basale dovuto all’effetto inibitorio di cobicistat non supera generalmente gli 0,4 mg/dl.
L’effetto di cobicistat sulla creatinina sierica è stato esaminato in uno studio di Fase I in soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) e soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (eGFR:50-79 ml/min, n = 18).
Una variazione dal basale della velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault (eGRFCG) è stata osservata entro 7 giorni dall’inizio del trattamento con cobicistat 150 mg nei soggetti con funzione renale normale (-9,9 ± 13,1 ml/min) e compromissione renale lieve-moderata (-11,9 ± 7,0 ml/min).
Queste riduzioni di eGFRCG sono state reversibili dopo l’interruzione di cobicistat e non hanno colpito l’effettiva velocità di filtrazione glomerulare, determinata mediante test della clearance plasmatica dello ioexolo.
Nello studio di Fase III a singolo braccio (GS-US-216-0130), alla settimana 2 è stata notata una riduzione di eGFRCG, che è rimasta stabile fino alla settimana 48.
La variazione media di eGFRCG dal basale era -9,6 ml/min alla settimana 2, e -9,6 ml/min alla settimana 48.
Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di REZOLSTA nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 17 anni non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA in pazienti coinfetti da epatite B e/o C sono limitate.
Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C.
I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con darunavir o cobicistat nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino.
La terapia con REZOLSTA non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con REZOLSTA dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Allattamento Non è noto se darunavir o cobicistat siano escreti nel latte materno.
Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico.
Studi in animali hanno dimostrato che cobicistat è escreto nel latte.
A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo REZOLSTA.
Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di darunavir o cobicistat sulla fertilità negli esseri umani.
Negli animali non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Sulla base degli studi negli animali non ci si aspettano effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con REZOLSTA. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.