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Prezzo indicativo

Principio attivo: ATAZANAVIR SOLFATO

ATC: J05AE08
Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
Presenza Glutine:
Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 11/05/2012

REYATAZ capsule, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2). Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione da pazienti adulti, non è atteso alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI). La scelta di REYATAZ in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento deve essere basata sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
REYATAZ 200 mg capsule rigide Ciascuna capsula contiene 200 mg di atazanavir (come solfato). Eccipiente con effetti noti: 109,57 mg di lattosio per capsula. REYATAZ 300 mg capsule rigide Ciascuna capsula contiene 300 mg di atazanavir (come solfato). Eccipiente con effetti noti: 164,36 mg di lattosio per capsula. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; REYATAZ è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
REYATAZ con ritonavir è controindicato in pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2); Co-somministrazione con simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.5); Associazione con l'inibitore della PDE5 sildenafil quando utilizzato solamente per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) (vedere paragrafo 4.5); Per la co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5; Co-somministrazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5), lomitapide e alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5); Co-somministrazione con medicinali che siano forti induttori del CYP3A4 a causa della potenziale perdita dell’effetto terapeutico e dello sviluppo di possibile resistenza (es.
rifampicina, iperico, apalutamide, encorafenib, ivosidenib, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) (vedere paragrafo 4.5); Co-somministrazione con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.5); Co-somministrazione con la combinazione in dose fissa di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5).

Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.
Posologia Adulti Il dosaggio raccomandato di REYATAZ capsule è di 300 mg una volta al giorno assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo.
Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
(Vedere anche paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir in determinate condizioni restrittive) Pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni e almeno 15 kg di peso corporeo) Il dosaggio di atazanavir capsule per i pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1, e non deve superare il dosaggio raccomandato per gli adulti.
REYATAZ capsule deve essere assunto con ritonavir e deve essere assunto con il cibo.
Tabella 1: REYATAZ capsule con ritonavir: dosaggio per pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni e peso almeno 15 kg)

Peso corporeo (kg)	Dosaggio di REYATAZ una volta al giorno	Dosaggio di ritonavir una volta al giorno^a
da 15 a meno di 35	200 mg	100 mg
almeno 35	300 mg	100 mg

^a Ritonavir capsule, compresse o soluzione orale.
Pazienti pediatrici (almeno 3 mesi di età e almeno 5 kg di peso corporeo): per i pazienti pediatrici che abbiano almeno 3 mesi di età e pesino almeno 5 kg è disponibile REYATAZ polvere orale (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di REYATAZ polvere orale).
Si suggerisce il passaggio da REYATAZ polvere orale a REYATAZ capsule appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.
Nel passaggio tra le formulazioni può essere necessaria una modifica del dosaggio.
Consultare la tabella del dosaggio per la specifica formulazione (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di REYATAZ polvere orale).
Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento posologico.
REYATAZ con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica REYATAZ con ritonavir non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.
REYATAZ con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve.
REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
In caso di sospensione di ritonavir dal regime iniziale raccomandato potenziato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4), REYATAZ depotenziato può essere mantenuto in pazienti con compromissione epatica lieve alla dose di 400 mg, e in pazienti con compromissione epatica moderata alla dose ridotta di 300 mg una volta al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2).
REYATAZ depotenziato non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave.
Gravidanza e Post-parto Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza: REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg può non garantire una sufficiente esposizione ad atazanavir specialmente quando l’attività di atazanavir o di tutto il regime terapeutico può essere compromessa a causa di farmacoresistenza.
A causa della disponibilità di dati limitati e della variabilità tra pazienti durante la gravidanza, si deve prendere in considerazione il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) per garantire una esposizione adeguata.
Il rischio di una ulteriore riduzione della esposizione ad atazanavir è atteso quando atazanavir è somministrato con medicinali noti per ridurne l’esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil o antagonisti dei recettori H₂).
• Se è necessario tenofovir disoproxil o un antagonista dei recettori H₂, può essere preso in considerazione un incremento del dosaggio a REYATAZ 400 mg con ritonavir 100 mg con TDM (vedere paragrafi 4.6 e 5.2); • Non è raccomandato l’uso di REYATAZ con ritonavir in pazienti in gravidanza alle quali sono somministrati sia tenofovir disoproxil sia un antagonista dei recettori H₂.
(Vedere paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive).
Post-parto: Successivamente ad una possibile riduzione della esposizione ad atazanavir durante il secondo e terzo trimestre, l'esposizione ad atazanavir può aumentare durante i primi due mesi dopo il parto (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto, le pazienti in post-parto devono essere strettamente monitorate per le reazioni avverse.
• Durante questo periodo, le pazienti in post-parto devono seguire le stesse raccomandazioni sul dosaggio delle pazienti non in gravidanza, incluse quelle relative alla co-somministrazione di medicinali noti per avere un effetto sull’esposizione ad atazanavir (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti pediatrici (età inferiore a 3 mesi) REYATAZ non deve essere usato in bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problemi di sicurezza, specialmente tenendo in considerazione il rischio di kernicterus.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Le capsule devono essere deglutite intere.

Avvertenze e precauzioni

La co-somministrazione di REYATAZ con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente.
L'uso di dosaggi più elevati di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato.
Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di ritonavir a 200 mg una volta al giorno.
In questo caso, è consigliato un attento controllo clinico (vedere più avanti Interazioni con altri medicinali).
Pazienti con condizioni concomitanti Compromissione epatica: Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
La sicurezza e l'efficacia di REYATAZ non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici.
Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.
In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard.
Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.
Compromissione renale: Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con compromissione renale.
Comunque, REYATAZ non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Prolungamento dell'intervallo QT: Negli studi clinici con REYATAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR.
Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR.
In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1).
Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere REYATAZ in associazione con medicinali che hanno la capacità potenziale di aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
Pazienti emofiliaci: Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi.
In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII.
In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto.
È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Negli studi clinici, REYATAZ con ritonavir ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto a lopinavir con ritonavir in pazienti naïve al trattamento (Studio 138) o in pazienti sottoposti a precedente trattamento (Studio 045), (vedere paragrafo 5.1).
Iperbilirubinemia Nei pazienti trattati con REYATAZ si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8).
Devono essere considerate eziologie diverse per i pazienti in terapia con REYATAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata.
Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa a REYATAZ se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente.
Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.
Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT.
L'associazione di REYATAZ ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive Il trattamento standard raccomandato è REYATAZ potenziato con ritonavir, che assicura parametri farmacocinetici e livello di soppressione virologica ottimali.
La sospensione di ritonavir dal regime potenziato di REYATAZ non è raccomandata, ma può essere considerata in pazienti adulti alla dose di 400 mg una volta al giorno con il cibo solo se presenti contemporaneamente le seguenti condizioni restrittive: • assenza di precedente fallimento virologico; • carica virale non rilevabile durante gli ultimi 6 mesi con il regime attuale; • ceppi virali non portatori di mutazioni associate alla resistenza HIV (RAMs) al regime attuale.
La somministrazione di REYATAZ senza ritonavir non deve essere considerata in pazienti trattati con un regime di backbone contenente tenofovir disoproxil e con altri medicinali concomitanti che riducono la biodisponibilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5 In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato) o nel caso in cui si sospetti un problema di aderenza alla terapia.
REYATAZ senza ritonavir non deve essere usato in pazienti in gravidanza, dato che questo può determinare un'esposizione subottimale che è particolarmente problematica per l'infezione materna e il rischio di trasmissione verticale.
Colelitiasi In pazienti trattati con REYATAZ è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8).
Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni.
Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, può essere considerata la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.
Malattia renale cronica Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir.
Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un’associazione tra un’aumentata incidenza di malattia renale cronica e un’esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con eGFR inizialmente normale.
Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil.
Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Nefrolitiasi In pazienti trattati con REYATAZ è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8).
Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione ulteriore, ed alcuni hanno manifestato complicazioni.
In alcuni casi, nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o compromissione renale.
Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART).
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Eruzione cutanea e sindromi associate Le eruzioni cutanee sono in genere eruzioni maculopapulose di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con REYATAZ.
In pazienti trattati con REYATAZ sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).
I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee.
Il trattamento con REYATAZ deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi eruzione cutanea grave.
I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto.
Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all'uso di REYATAZ, il trattamento con REYATAZ non può essere ripreso.
Interazioni con altri medicinali La co-somministrazione di REYATAZ e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di REYATAZ e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Se è richiesta la co-somministrazione di REYATAZ con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), può essere considerato un incremento del dosaggio sia di REYATAZ che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.
Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4.
La co-somministrazione di REYATAZ e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono REYATAZ.
Si prevede che la co-somministrazione di REYATAZ con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare a reazioni avverse PDE5-associate quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo.
Nella maggioranza dei pazienti, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir.
In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di REYATAZ/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di salmeterolo e di REYATAZ può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo.
La co-somministrazione di salmeterolo e REYATAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
L'assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.
La co-somministrazione di REYATAZ con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Se l'assunzione di REYATAZ in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati.
La co-somministrazione di REYATAZ con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato o noretindrone non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica Sicurezza Il prolungamento dell'intervallo PR asintomatico è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti.
Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8).
Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR.
Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare o complesso di secondo grado o più), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio.
Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di osservazioni cliniche (per es.: bradicardia).
Efficacia Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza.
Eccipienti Lattosio Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

Quando REYATAZ e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente dell'atazanavir.
Prima di iniziare la terapia con REYATAZ e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore.
Perciò, REYATAZ è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale, lomitapide e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina, (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di REYATAZ con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir ed elbasvir e per il potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT associato all'aumento delle concentrazioni di grazoprevir (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di REYATAZ con la combinazione in dose fissa di glecaprevir/pibrentasvir è controindicata a causa del potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT dovuto all'aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3).
Altre interazioni Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nella tabella che segue (l'incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”).
Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi.
Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato.
Importante, molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive (vedere paragrafo 4.4), si deve prestare particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le informazioni sotto la Tabella 2).
Nella tabella seguente sono elencate le interazioni tra atazanavir e altri medicinali, inclusi quelli per i quali la co-somministrazione è controindicata: Tabella 2: Interazioni tra REYATAZ ed altri medicinali

Medicinali suddivisi per area terapeutica	Interazione	Raccomandazioni per la co-somministrazione
ANTI-EPATITE C
Grazoprevir 200 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)	Atazanavir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%)	La co-somministrazione di REYATAZ ed elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa di un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir e per un potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT (vedere paragrafo 4.3).
	Atazanavir C_max: ↑12% (↑1% ↑24%)
	Atazanavir C_min: ↑23% (↑13% ↑134%)
	Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% ↑1 339%)
	Grazoprevir C_max: ↑524% (↑342% ↑781%)
	Grazoprevir C_min: ↑1 064% (↑696% ↑1 602%)
	Le concentrazioni di grazoprevir sono risultate notevolmente aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir.
Elbasvir 50 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)	Atazanavir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%)
	Atazanavir C_max: ↑2% (↓4% ↑8%)
	Atazanavir C_min: ↑15% (↑2% ↑29%)
	Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%)
	Elbasvir C_max: ↑315% (↑246% ↑397%)
	Elbasvir C_min: ↑545% (↑451% ↑654%)
	Le concentrazioni di elbasvir sono risultate aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir.
Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg /voxilaprevir 100 mg in unica dose* (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)	Sofosbuvir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%)	Ci si aspetta che la co-somministrazione di REYATAZ con medicinali contenenti voxilaprevir aumenti la concentrazione di voxilaprevir. La co-somministrazione di REYATAZ con regimi contenenti voxilaprevir non è raccomandata.
	Sofosbuvir C_max :↑29% (↑9% ↑52%)
	Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)
	Velpatasvir C_max : ↑29% (↑7% ↑56%)
	Voxilaprevir AUC : ↑331% (↑276% ↑393%)
	Voxilaprevir C_max : ↑342% (↑265% ↑435%)
	*Mancanza di limiti di interazione farmacocinetica 70-143% L’effetto sulla esposizione di atazanavir e ritonavir non è stato studiato. Atteso:
	↔ Atazanavir
	↔ Ritonavir
	Il meccanismo di interazione tra REYATAZ/ritonavir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è l’inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A.
Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno*)	Glecaprevir AUC : ↑553% (↑424% ↑714%)	La co-somministrazione di REYATAZ con glecaprevir/pibrentasvir è controindicata a causa del potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT dovuto all'aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3).
	Glecaprevir C_max : ↑306% (↑215% ↑423%)
	Glecaprevir C_min : ↑1 330% (↑885% ↑1 970%)
	Pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%)
	Pibrentasvir C_max : ↑29% (↑15% ↑45%)
	Pibrentasvir C_min: ↑129% (↑95% ↑168%)
	*Viene riportato l’effetto di atazanavir e ritonavir sulla prima dose di glecaprevir e pibrentasvir.
ANTIPIASTRINICI
Ticagrelor	Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	La co-somministrazione di REYATAZ con ticagrelor non è raccomandata a causa del potenziale aumento dell'attività antipiastrinica di ticagrelor.
Clopidogrel	Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	La co-somministrazione con clopidogrel non è raccomandata a causa della potenziale riduzione dell'attività antipiastrinica di clopidogrel.
Prasugrel	Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando prasugrel è co-somministrato con REYATAZ (con o senza ritonavir).
ANTI-RETROVIRALI
Innibitori delle proteasi: La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell'esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale co-somministrazione non è raccomandata.
Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg QD), Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV.	Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*	Ritonavir 100 mg una volta al giorno è usato come amplificatore della farmacocinetica di atazanavir.
	Atazanavir C_max: ↑120% (↑56% ↑211%)*
	Atazanavir C_min: ↑713% (↑359% ↑1 339%)*
	*In una analisi combinata, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg (n = 33) è stato comparato ad atazanavir 400 mg senza ritonavir (n = 28).
	Il meccanismo di interazione tra atazanavir e ritonavir è l'inibizione del CYP3A4.
Indinavir	Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all'inibizione di UGT.	La co-somministrazione di REYATAZ e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg QD)	Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina.	Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la co-somministrazione di questi medicinali e REYATAZ alteri significativamente l'esposizione dei medicinali co-somministrati.
Abacavir	Non si ritiene che la co-somministrazione di abacavir e REYATAZ alteri significativamente l'esposizione di abacavir.
Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose (atazanavir 400 mg in unica dose)	Atazanavir, somministrazione simultanea con ddI+ d4T (a digiuno)	Didanosina deve essere presa a digiuno 2 ore dopo REYATAZ preso con il cibo. Non si ritiene che la co-somministrazione di stavudina e REYATAZ alteri significativamente l'esposizione di stavudina.
	Atazanavir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%)
	Atazanavir C_max: ↓89% (↓94% ↓82%)
	Atazanavir C_min: ↓84% (↓90% ↓73%)
	Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno)
	Atazanavir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%)
	Atazanavir C_max: ↑12% (↓33% ↑18%)
	Atazanavir C_min: ↔3% (↓39% ↑73%)
	Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite quando è stato co-somministrato con didanosina (compresse tamponate) e stavudina. Il meccanismo di interazione è una ridotta solubilità di atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell'anti acido nelle compresse tamponate di didanosina.
	Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina.
Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in unica dose (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Didanosina (con il cibo)
	Didanosina AUC: ↓34% (↓41% ↓27%)
	Didanosina C_max: ↓38% (↓48% ↓26%)
	Didanosina C_min: ↑25% (↓8% ↑69%)
	Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD), Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg, Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV	Atazanavir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%) *	In caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda che REYATAZ 300 mg sia somministrato con ritonavir 100 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (tutti come dose singola con cibo).
	Atazanavir C_max: ↓16% (↓30% ↔0%) *
	Atazanavir C_min: ↓23% (↓43% ↑2%) *
	* In una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n = 39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33).
	L'efficacia di REYATAZ/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naïve nello studio clinico 138 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il meccanismo di interazione tra atazanavir e tenofovir disoproxil fumarato non è noto.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD), Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg.	Tenofovir disoproxil fumarato AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)	I pazienti devono essere attentamente controllati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato, incluse le patologie renali.
	Tenofovir disoproxil fumarato C_max: ↑34% (↑20% ↑51%)
	Tenofovir disoproxil fumarato C_min: ↑29% (↑21% ↑36%)
Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo	La co-somministrazione di efavirenz e REYATAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Atazanavir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)*
	Atazanavir C_max: ↑17%(↑8% ↑27%)*
	Atazanavir C_min: ↓42%(↓51% ↓31%)*
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 200 mg QD)	Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo
	Atazanavir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)/*
	Atazanavir C_max: ↔9% (↓5% ↑26%)/*
	Atazanavir C_min: ↔12% (↓16% ↑49%)/*
	*Comparati a REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della C_min di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. Il meccanismo di interazione efavirenz/atazanavir è l'induzione metabolica del CYP3A4.
	**Sulla base di confronti storici.
Nevirapina 200 mg BID (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD), Studio condotto su pazienti infetti dal virus dell'HIV.	Nevirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%)	La co-somministrazione di nevirapina e REYATAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Nevirapina C_max: ↑21% (↑11% ↑32%)
	Nevirapina C_min: ↑35% (↑25% ↑47%)
	Atazanavir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)*
	Atazanavir C_max: ↔2% (↓15% ↑24%)*
	Atazanavir C_min: ↓59% (↓73% ↓40%)*
	*Comparati a REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati senza nevirapina. Questa diminuzione della C_min di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. Il meccanismo di interazione nevirapina/atazanavir è l'induzione metabolica del CYP3A4.
Inibitori dell'integrasi
Raltegravir 400 mg BID (atazanavir/ritonavir)	Raltegravir AUC: ↑41%	Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per raltegravir.
	Raltegravir C_max: ↑24%
	Raltegravir C_12hr: ↑77%
	Il meccanismo è l'inibizione dell'UGT1A1.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD)	Claritromicina AUC: ↑94% (↑75% ↑116%)	Non è possibile fare raccomandazioni riguardo alla riduzione del dosaggio; pertanto, è necessario prestare attenzione nel caso REYATAZ venga co-somministrato con claritromicina.
	Claritromicina C_max: ↑50% (↑32% ↑71%)
	Claritromicina C_min: ↑160% (↑135% ↑188%)
	14-idrossi claritromicina
	14- idrossi claritromicina AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)
	14- idrossi claritromicina C_max: ↓72% (↓76% ↓67%)
	14- idrossi claritromicina C_min: ↓62% (↓66% ↓58%)
	Atazanavir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%)
	Atazanavir C_max: ↔6% (↓7% ↑20%)
	Atazanavir C_min: ↑91% (↑66% ↑121%)
	Una riduzione del dosaggio di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14-idrossi claritromicina. Il meccanismo di interazione claritromicina/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4.
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 200 mg QD (atazanavir 400 mg QD)	Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir.	Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con REYATAZ/ritonavir,alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/giorno) non sono raccomandate.
Itraconazolo	Itraconazolo, come ketoconazolo, è un forte inibitore nonché un substrato del CYP3A4. In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento dell'AUC pari a 3 volte, ci si aspetta che REYATAZ/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo.
Voriconazolo 200 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno), Soggetti con almeno un allele CYP2C19 funzionante.	Voriconazolo AUC: ↓33% (↓42% ↓22%)	La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata a meno che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Nel momento in cui è richiesto un trattamento con voriconazolo, deve essere effettuata una tipizzazione del genotipo CYP2C19 del paziente, se fattibile. Pertanto se la combinazione non può essere evitata, valgono le seguenti raccomandazioni in base allo status del CYP2C19: - in pazienti con almeno un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico per la perdita di efficacia sia di voriconazolo (segni clinici) sia di atazanavir (risposta virologica). - in pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e di laboratorio degli eventi avversi associati a voriconazolo. Se la genotipizzazione non è fattibile, deve essere effettuato un monitoraggio completo della sicurezza e dell'efficacia.
	Voriconazolo C_max: ↓10% (↓22% ↓4%)
	Voriconazolo C_min: ↓39% (↓49% ↓28%)
	Atazanavir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%)
	Atazanavir C_max: ↓13% (↓20% ↓4%)
	Atazanavir C_min: ↓ 20% (↓28% ↓10%)
	Ritonavir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%)
	Ritonavir C_max: ↓9% (↓17% ↔0%)
	Ritonavir C_min: ↓25% (↓35% ↓14%)
	Nella maggioranza dei pazienti con almeno un allelle CYP2C19 funzionante, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir.
Voriconazolo 50 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno), Soggetti senza un allele CYP2C19 funzionante.	Voriconazolo AUC: ↑561% (↑451% ↑699%)
	Voriconazolo C_max: ↑438% (↑355% ↑539%)
	Voriconazolo C_min: ↑765% (↑571% ↑1 020%)
	Atazanavir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%)
	Atazanavir C_max: ↓19% (↓34% ↔0,2%)
	Atazanavir C_min: ↓ 31% (↓46% ↓13%)
	Ritonavir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%)
	Ritonavir C_max: ↓11% (↓24% ↑4%)
	Ritonavir C_min: ↓19% (↓35% ↑1%)
	In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo.
Fluconazolo 200 mg QD (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)	Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando REYATAZ/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo.	Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per fluconazolo e REYATAZ.
ANTIMICOBATTERICI
Rifabutina 150 mg due volte a settimana (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)	Rifabutina AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)**	Quanto somministrata con REYATAZ, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte a settimana a giorni stabiliti (per esempio: lunedì, mercoledì e venerdì). Un monitoraggio più attento degli eventi avversi associati a rifabutina, incluse neutropenia e uveite, è giustificato da un atteso aumento di esposizione alla rifabutina. Si raccomanda una ulteriore riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg due volte a settimana a giorni stabiliti per quei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte a settimana. Si deve ricordare che il dosaggio di 150 mg due volte a settimana può fornire una esposizione non ottimale alla rifabutina, generando così un possibile rischio di resistenza alla rifamicina ed al fallimento del trattamento. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per REYATAZ.
	Rifabutina C_max: ↑149% (↑103% ↑206%)**
	Rifabutina C_min: ↑40% (↑5% ↑87%)**
	25-O-desacetil-rifabutina AUC: ↑990% (↑714% ↑1 361%)**
	25-O- desacetil-rifabutina C_max: ↑677% (↑513% ↑883%)**
	25-O- desacetil-rifabutina C_min: ↑1 045% (↑715% ↑1 510%)**
	**Quando paragonata a rifabutina 150 mg QD da sola. AUC totale di rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina: ↑119% (↑78% ↑169%). In studi precedenti, la farmacocinetica di atazanavir non è stata alterata dalla rifabutina.
Rifampicina	La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio di REYATAZ o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate reazioni epatiche con elevata frequenza.	L'associazione di rifampicina e REYATAZ è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTIPSICOTICI
Quetiapina	Poichè REYATAZ inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento delle concentrazioni di quetiapina.	La co-somministrazione di quetiapina e REYATAZ è controindicata in quanto REYATAZ può aumentare la tossicità legata a quetiapina. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Lurasidone	Poichè REYATAZ inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento dei livelli plasmatici di lurasidone.	La co-somministrazione di lurasidone e REYATAZ è controindicata in quanto questo può aumentare la tossicità del lurasidone (vedere paragrafo 4.3)
ANTIACIDI
Antagonisti dei Recettori-H₂
Senza Tenofovir
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD		Per pazienti che non assumono tenofovir, REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti del recettore H₂ senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID. Se è richiesto un dosaggio superiore di un antagonista del recettore H₂ (per es.: famotidina 40 mg BID o equivalente) può essere considerato un aumento del dosaggio di REYATAZ/ritonavir da 300/100 mg a 400/100 mg.
Famotidina 20 mg BID	Atazanavir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%)
	Atazanavir C_max: ↓20% (↓32% ↓7%)
	Atazanavir C_min: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotidina 40 mg BID	Atazanavir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%)
	Atazanavir C_max: ↓23% (↓33% ↓12%)
	Atazanavir C_min: ↓20% (↓31% ↓8%)
In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad un dosaggio aumentato di 400/100 mg QD
Famotidina 40 mg BID	Atazanavir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%)
	Atazanavir C_max: ↔2% (↓13% ↑8%)
	Atazanavir C_min: ↓14% (↓32% ↑8%)
Con Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (equivalente a 245 mg tenofovir disoproxil)
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD		Per pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, se sono co-somministrati REYATAZ/ritonavir con tenofovir disoproxil fumarato ed un antagonista del recettore H₂, si raccomanda un incremento del dosaggio di REYATAZ a 400 mg con 100 mg di ritonavir. Non bisogna superare una dose equivalente a famotidina 40 mg BID.
Famotidina 20 mg BID	Atazanavir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)*
	Atazanavir C_max: ↓21% (↓36% ↓4%)*
	Atazanavir C_min: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Famotidina 40 mg BID	Atazanavir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%) *
	Atazanavir C_max: ↓23% (↓36% ↓8%)*
	Atazanavir C_min: ↓25% (↓47% ↑7%)*
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg QD
Famotidina 20 mg BID	Atazanavir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)*
	Atazanavir C_max: ↑18% (↑6,7% ↑31%)*
	Atazanavir C_min: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotidina 40 mg BID	Atazanavir AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)*
	Atazanavir C_max: ↔5% (↓17% ↑8,4%)*
	Atazanavir C_min: ↔1,3% (↓10% ↑15)*
	Quando comparato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, tutti in dose singola con il cibo. Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir disoproxil fumarato*, è attesa una ulteriore diminuzione delle concentrazioni di atazanavir di circa il 20%. Il meccanismo di interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H₂ aumentano il pH gastrico.
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo	La co-somministrazione di REYATAZ con ritonavir ed inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se l'associazione è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4).
	Atazanavir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%)
	Atazanavir C_max: ↓66% (↓62% ↓49%)
	Atazanavir C_min: ↓65% (↓71% ↓59%)
Omeprazolo 20 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo
	Atazanavir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)*
	Atazanavir C_max: ↓31% (↓42% ↓17%)*
	Atazanavir C_min: ↓31% (↓46% ↓12%)*
	*Quando paragonato a atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD. La diminuzione dell'AUC, della C_max, e della C_min non è stata mitigata quando una dose aumentata di REYATAZ/ritonavir (400/100 mg QD) è stata distanziata di 12 ore da omeprazolo. Sebbene non studiati, sono attesi risultati simili con altri inibitori della pompa protonica. Questa diminuzione dell'esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficacia. Il meccanismo di interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico.
Antiacidi
Antiacidi e medicinali contenenti tamponi	La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir può essere causata dall'aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con REYATAZ.	REYATAZ deve essere somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati.
ANTAGONISTA DELL'ADRENORECETTORE ALFA 1
Alfuzosina	Potenziale aumento delle concentrazioni della alfuzosina che può causare ipotensione. Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di REYATAZ e/o ritonavir.	La co-somministrazione di alfuzosina e REYATAZ è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTICOAGULANTI
Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOACs)
Apixaban, Rivaroxaban	Potenziale aumento delle concentrazioni di apixaban e rivaroxaban che può causare un aumento del rischio di sanguinamento. Il meccanismo di interazione è l'inibizione di CYP3A4 / e P-gp da parte di REYATAZ/ritonavir. Ritonavir è un forte inibitore sia di CYP3A4 che di P-gp. REYATAZ è un inibitore di CYP3A4. La potenziale inibizione di P-gp da parte di REYATAZ non è nota e non può essere esclusa.	La co-somministrazione di apixaban o rivaroxaban e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata.
Dabigatran	Potenziale aumento delle concentrazioni di dabigatran che può causare un aumento del rischio di sanguinamento. Il meccanismo di interazione è l'inibizione di P-gp. Ritonavir è un forte inibitore di P-gp. La potenziale inibizione di P-gp da parte di REYATAZ non è nota e non può essere esclusa.	La co-somministrazione di dabigatran e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata.
Edoxaban	Potenziale aumento delle concentrazioni di edoxaban che può causare un aumento del rischio di sanguinamento. Il meccanismo di interazione è l'inibizione di P-gp da parte di REYATAZ/ritonavir. Ritonavir è un forte inibitore di P-gp. La potenziale inibizione di P-gp da parte di REYATAZ non è nota e non può essere esclusa.	Occorre cautela quando edoxaban è utilizzato con REYATAZ. Fare riferimento ai paragrafi 4.2 e 4.5 dell'RCP di edoxaban per le opportune raccomandazioni sul dosaggio di edoxaban per la co-somministrazione con inibitori di P-gp.
Antagonisti della Vitamina K
Warfarin	La co-somministrazione con REYATAZ può aumentare o ridurre le concentrazioni di warfarin.	Si raccomanda di controllare attentamente l'International Normalised Ratio (INR) durante il trattamento con REYATAZ, soprattutto all'inizio della terapia.
ANTIEPILETTICI
Carbamazepina	REYATAZ può aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina a causa dell'inibizione del CYP3A4. A causa dell'effetto induttore di carbamazepina, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione a REYATAZ.	Carbamazepina in combinazione con REYATAZ (con o senza ritonavir) è controindicata a causa del rischio di perdita della risposta virologica e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3). Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente.
Fenitoina, fenobarbital	Ritonavir può ridurre i livelli plasmatici di fenitoina e/o fenobarbital a causa dell'induzione del CYP2C9 e del CYP2C19. A causa dell'effetto induttore di fenitoina/fenobarbital, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione a REYATAZ.	Fenobarbital e fenitoina in combinazione con REYATAZ (con o senza ritonavir), sono controindicati, a causa del rischio di perdita della risposta virologica e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3). Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente.
Lamotrigina	La co-somministrazione di lamotrigina e REYATAZ/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina a causa dell'induzione del UGT1A4.	Lamotrigina deve essere usata con cautela in combinazione con REYATAZ/ritonavir. Se necessario, monitorare le concentrazioni di lamotrigina ed aggiustare la dose di conseguenza.
ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI
Antineoplastici
Apalutamide	Il meccanismo di interazione è l'induzione del CYP3A4 da parte di apalutamide e l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir/ritonavir.	La co-somministrazione con REYATAZ (con o senza ritonavir) è controindicata a causa della potenziale diminuzione della concentrazione plasmatica di atazanavir e ritonavir con conseguente perdita della risposta virologica e possibile resistenza alla classe degli inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, le concentrazioni sieriche di apalutamide possono aumentare se co-somministrato con atazanavir/ritonavir, determinando potenziali eventi avversi gravi, inclusa crisi convulsiva.
Encorafenib	Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	La co-somministrazione di encorafenib con REYATAZ (con o senza ritonavir) è controindicata a causa di potenziale perdita della risposta virologica, sviluppo di resistenza, aumento della concentrazione plasmatica di encorafenib e del conseguente rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Ivosidenib	Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	La co-somministrazione di ivosidenib con REYATAZ (con o senza ritonavir) è controindicata a causa di potenziale perdita della risposta virologica, sviluppo di resistenza, aumento della concentrazione plasmatica di ivosidenib e del conseguente rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Irinotecan	Atazanavir inibisce l'UGT e può interferire con il metabolismo di irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan.	Se REYATAZ è co-somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente controllati per gli eventi avversi correlati all'irinotecan.
Immunosoppressori
Ciclosporina,Tacrolimus, Sirolimus	Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con REYATAZ a causa dell'inibizione del CYP3A4.	Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi medicinali.
CARDIOVASCOLARI
Antiaritmici
Amiodarone, Lidocaina sitemica, Chinidina	Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con REYATAZ. Il meccanismo di interazione amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir è l'inibizione del CYP3A. La chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicata a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di REYATAZ.	Deve essere prestata cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile. E' controindicato l'uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3).
Calcio antagonisti
Bepridil	REYATAZ non deve essere usato in associazione con medicinali substrati dell'isoenzima CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto.	La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD)	Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%)	Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale, con successiva titolazione al bisogno e controllo ECG.
	Diltiazem C_max: ↑98% (↑78% ↑119%)
	Diltiazem C_min: ↑142% (↑114% ↑173%)
	Desacetil-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% ↑187%)
	Desacetil -diltiazem C_max: ↑172% (↑144% ↑203%)
	Desacetil -diltiazem C_min: ↑121% (↑102% ↑142%)
	Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di atazanavir. E' stato osservato un aumento del massimo intervallo PR rispetto a atazanavir somministrato da solo. La co-somministrazione di diltiazem e REYATAZ/ritonavir non è stata studiata. Il meccanismo di interazione diltiazem/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4.
Verapamil	Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate da REYATAZ a causa dell'inibizione del CYP3A4.	Deve essere prestata cautela nella co-somministrazione di verapamil con REYATAZ.
CORTICOSTEROIDI
Desametasone e altri corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione)	La co-somministrazione con desametasone o altri corticosteroidi che inducono il CYP3A può determinare la perdita dell'effetto terapeutico di REYATAZ e lo sviluppo di resistenza ad atazanavir e/o ritonavir. Devono essere presi in considerazione corticosteroidi alternativi. Il meccanismo di interazione è l'induzione del CYP3A4 da parte di desametasone e l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	La co-somministrazione con corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) che sono metabolizzati dal CYP3A, in particolare per l'uso a lungo termine, potrebbe aumentare il rischio di sviluppo di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. Deve essere considerato il potenziale beneficio del trattamento rispetto al rischio di effetti sistemici da corticosteroide. Per la co-somministrazione di corticosteroidi somministrati per via cutanea sensibili all'inibizione del CYP3A, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del corticosteroide per le condizioni o gli impieghi che ne aumentano l'assorbimento sistemico.
Fluticasone propionato intranasale 50 mcg 4 volte al giorno per 7 giorni (ritonavir 100 mg capsule BID) E Corticosteroidi per via inalatoria/nasale	I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò può accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4. Si prevede che l'uso concomitante di REYATAZ (con o senza ritonavir) e di altri corticosteroidi per via inalatoria/nasale produca gli stessi effetti.	La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir e tali glucocorticoidi metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandata, a meno che il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo. L'uso concomitante di corticosteroidi per via inalatoria/nasale e REYATAZ (con o senza ritonavir) può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei corticosteroidi inalatori/nasali. Usare con cautela. Considerare alternative ai corticosteroidi per via inalatoria/nasale, in particolare per l'uso a lungo termine.
DISFUNZIONE ERETTILE
Inibitori della PDE5
Sildenafil, tadalafil, vardenafil	Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con REYATAZ può causare aumenti delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse PDE5-associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. Il meccanismo di questa interazione è l'inibizione del CYP3A4.	I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 con REYATAZ per la disfunzione erettile (vedere paragrafo 4.4). Vedere anche IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co-somministrazione di REYATAZ con sildenafil.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL'ORMONE DI RILASCIO DELLE GONADOTROPINE (GnRH)
Elagolix	Il meccanismo di interazione prevede un aumento dell'esposizione a elagolix in presenza di inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	L'uso concomitante di elagolix 200 mg due volte al giorno con REYATAZ (con o senza ritonavir) per più di 1 mese non è raccomandato a causa del potenziale rischio di eventi avversi come perdita ossea e aumento delle transaminasi epatiche. Limitare l'uso concomitante di elagolix 150 mg una volta al giorno con REYATAZ (con o senza ritonavir) a 6 mesi.
INIBITORI DELLE CHINASI
Fostamatinib	Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	L'uso concomitante di fostamatinib con REYATAZ (con o senza ritonavir) potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di R406, il metabolita attivo di fostamatinib. Monitorare per individuare eventuali tossicità derivanti dall'esposizione a R406 con conseguenti eventi avversi correlati alla dose come epatotossicità e neutropenia. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fostamatinib.
FITOTERAPICI
*Iperico (Erba di San Giovanni; Hypericum perforatum)*	Con l'uso concomitante dell’iperico con REYATAZ si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir. L'effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4. C'è il rischio di una perdita dell'effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3).	La co-somministrazione di REYATAZ con prodotti contenenti l’iperico è controindicata.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo 25 mcg + norgestimato (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Etinilestradiolo AUC: ↓19% (↓25% ↓13%)	Se un contraccettivo orale è somministrato con REYATAZ/ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga almeno 30 mcg di etinilestradiolo e che la paziente si attenga strettamente al regime posologico del contraccettivo. La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata. Si raccomanda un metodo alternativo affidabile per la contraccezione.
	Etinilestradiolo C_max: ↓16% (↓26% ↓5%)
	Etinilestradiolo C_min: ↓37% (↓45% ↓29%)
	Norgestimato AUC: ↑85% (↑67% ↑105%)
	Norgestimato C_max: ↑68% (↑51% ↑88%)
	Norgestimato C_min: ↑102% (↑77% ↑131%)
	Mentre la concentrazione di etinilestradiolo aumentava con la somministrazione di atazanavir da solo, a causa dell'inibizione dell'UGT e del CYP3A4 da parte di atazanavir, l'effetto netto di atazanavir/ritonavir è una diminuzione dei livelli di etinilestradiolo a causa dell'effetto induttivo di ritonavir. L'aumento dell'esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio, resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l'aderenza alla terapia.
Etinilestradiolo 35 mcg + noretindrone (atazanavir 400 mg una volta al giorno)	Etinilestradiolo AUC: ↑48% (↑31% ↑68%)
	Etinilestradiolo C_max: ↑15% (↓1% ↑32%)
	Etinilestradiolo C_min: ↑91% (↑57% ↑133%)
	Noretindrone AUC: ↑110% (↑68% ↑162%)
	Noretindrone C_max: ↑67% (↑42% ↑196%)
	Noretindrone C_min: ↑262% (↑157% ↑409%)
	L'aumento dell'esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio, resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l'aderenza alla terapia.
AGENTI CHE MODIFICANO IL PROFILO LIPIDICO
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi
Simvastatina, Lovastatina	Simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la co-somministrazione con REYATAZ può causare un aumento delle concentrazioni.	La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con REYATAZ è controindicata a causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina	Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4.	La co-somministrazione di atorvastatina e REYATAZ non è raccomandata. Se l'uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministata la più bassa dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
Pravastatina, Fluvastatina	Sebbene non studiata, esiste la possibilità di un incremento della esposizione a pravastatina o fluvastatina quando co-somministrate con inibitori delle proteasi. La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4. La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.	Usare cautela.
Altri agenti che modificano il profilo lipidico
Lomitapide	Lomitapide è altamente dipendente da CYP3A4 per il proprio metabolismo, e la co-somministrazione con REYATAZ con ritonavir può causare un aumento delle concentrazioni.	La co-somministrazione di lomitapide e REYATAZ con ritonavir è controindicata a causa del potenziale rischio di aumento marcato dei livelli delle transaminasi ed epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).
BETA-AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	La co-somministrazione con REYATAZ può portare ad un aumento delle concentrazioni di salmeterolo ed ad un aumento degli eventi avversi associati al salmeterolo. Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	La co-somministrazione di salmeterolo con REYATAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
OPPIOIDI
Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Buprenorfina AUC: ↑67%	La co-somministrazione con REYATAZ e ritonavir richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina.
	Buprenorfina C_max: ↑37%
	Buprenorfina C_min: ↑69%
	Norbuprenorfina AUC: ↑105%
	Norbuprenorfina C_max: ↑61%
	Norbuprenorfina C_min: ↑101%
	Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 e dell'UGT1A1. Le concentrazioni di atazanavir (quando somministrato con ritonavir) non sono state significativamente influenzate.
Metadone, dose stabile di mantenimento (atazanavir 400 mg QD)	Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone. Sulla base di questi dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg BID) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con REYATAZ.	Se il metadone è co-somministrato con REYATAZ, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE
Inibitori della PDE5
Sildenafil	La co-somministrazione con REYATAZ può portare ad un aumento delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 ed ad un aumento degli eventi avversi associati all'inibitore della PDE5. Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	Non è stata stabilita la dose sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con REYATAZ per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare. Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
SEDATIVI
Benzodiazepine
Midazolam, Triazolam	Midazolam e triazolam sono abbondantemente metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con REYATAZ può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine. Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co-somministrazione di REYATAZ con le benzodiazepine. Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni di midazolam significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam. Dati sull'uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.	La co-somministrazione di REYATAZ con triazolam o midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co-somministrazione di REYATAZ con midazolam per via parenterale. Se REYATAZ viene co-somministrato con midazolam per via parenterale, questo deve essere fatto presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l'aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam.

In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4) Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto: • la co-somministrazione con tenofovir, inibitori della pompa protonica e buprenorfina non è raccomandata ed è controindicata con carbamazepina, fenitoina e fenobarbital.
• la co-somministrazione con famotidina non è raccomandata ma, se necessario, atazanavir senza ritonavir deve essere somministrato 2 ore dopo famotidina o 12 ore prima.
La dose singola di famotidina non deve superare 20 mg, e la dose giornaliera totale di famotidina non deve superare 40 mg.
• è necessario considerare che: - la co-somministrazione di apixaban, dabigatran o rivaroxaban e REYATAZ senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di apixaban, dabigatran o rivaroxaban; - la co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir; - la co-somministrazione di fluticasone e REYATAZ senza ritonavir può aumentare le concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo; - se un contraccettivo orale è somministrato con REYATAZ senza ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga non più di 30 mcg di etinilestradiolo; - non è richiesto aggiustamento del dosaggio di lamotrigina.
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di REYATAZ è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1 806 pazienti adulti trattati con REYATAZ 400 mg una volta al giorno (1 151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).
Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con REYATAZ più ritonavir.
Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, o REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse di una certa gravità, riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%).
Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%.
Nella maggior parte dei casi, ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir.
Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un’associazione tra un’aumentata incidenza di malattia renale cronica e un’esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con eGFR inizialmente normale.
Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil.
Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse per REYATAZ è basata sui dati di sicurezza da studi clinici ed esperienza post-marketing.
La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario:	non comune: ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:	non comune: peso diminuito, peso aumentato, anoressia, appetito aumentato
Disturbi psichiatrici:	non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia, disturbi del sonno, sogni anormali
Patologie del sistema nervoso:	comune: cefalea;
Patologie del sistema nervoso:	non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, capogiro, sonnolenza, disgeusia
Patologie dell'occhio:	comune: ittero oculare
Patologie cardiache:	non comune: torsioni di punta^a
Patologie cardiache:	raro: prolungamento dell'intervallo QTc^a, edema, palpitazione
Patologie vascolari:	non comune: ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:	non comune: dispnea
Patologie gastrointestinali:	comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia
Patologie gastrointestinali:	non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, bocca secca
Patologie epatobiliari:	comune: ittero;
	non comune: epatite, colelitiasi^a, colestasi^a
	raro: epatosplenomegalia, colecistite^a
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:	comune: eruzione cutanea
	non comune: eritema multiforme^a,b, eruzioni cutanee tossiche^a,b, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ^a,b, angioedema ^a, orticaria, alopecia, prurito
	raro: sindrome di Stevens-Johnson^a,b, eruzione vescicolo-bollosa, eczema, vasodilatazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:	non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia
	raro: miopatia
Patologie renali e urinarie:	non comune: nefrolitiasi, ematuria, proteinuria, pollachiuria, nefrite interstiziale, malattia renale cronica^a;
Patologie renali e urinarie:	raro: dolore renale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:	non comune: ginecomastia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:	comune: stanchezza
	non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia
	raro: alterazioni dell'andatura

^a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, tuttavia le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a REYATAZ in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2 321).
^b Per maggiori dettagli, vedere Descrizione di eventi avversi selezionati.
Descrizione di eventi avversi selezionati In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Eruzione cutanea e sindromi associate Le eruzioni cutanee sono in genere eruzioni maculopapulose di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con REYATAZ.
In pazienti che assumevano REYATAZ sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni di laboratorio L'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1, 2, 3 o 4).
Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4).
Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4.
Tra i pazienti naïve trattati con REYATAZ 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).
Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).
Il 2% dei pazienti trattati con REYATAZ ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.
Popolazione pediatrica Nello studio clinico AI424-020, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto la formulazione in capsule o polvere orale hanno avuto una durata media di trattamento con REYATAZ di 115 settimane.
In tale studio il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti.
Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%).
L'alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano REYATAZ è stata l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4) nel 45% dei pazienti.
Negli studi clinici AI424-397 e AI424-451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno avuto una durata media di trattamento con REYATAZ polvere orale di 80 settimane.
Non sono stati riportati decessi.
In questi studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato in precedenti studi pediatrici e negli adulti.
Le alterazioni di laboratorio riportate più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano REYATAZ polvere orale sono state l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4; 16%) e l'aumento dell'amilasi (grado 3-4; 33%), generalmente di origine non pancreatica.
In questi studi gli innalzamenti dei livelli delle ALT sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Altre popolazioni speciali Pazienti co-infettati con virus dell'epatite B e/o epatite C Tra i 1 151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C.
I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale.
Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale.
La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti REYATAZ e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1 000 gravidanze esposte) indica che atazanavir non causa malformazioni.
Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
L'uso di REYATAZ con ritonavir durante la gravidanza può essere considerato solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.
Nello studio clinico AI424-182 REYATAZ/ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in combinazione con zidovudina/lamivudina è stato somministrato a 41 donne in gravidanza durante il secondo o il terzo trimestre.
In 6 delle 20 (30%) donne trattate con REYATAZ/ritonavir 300/100 mg ed in 13 delle 21 (62%) donne trattate con REYATAZ/ritonavir 400/100 mg si è verificata iperbilirubinemia di grado da 3 a 4.
Non sono stati osservati casi di acidosi lattica nello studio clinico AI424-182.
Lo studio ha valutato 40 neonati che hanno ricevuto trattamento antiretrovirale profilattico (che non includeva REYATAZ) ed erano negativi per HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i primi 6 mesi post-parto.
In 3 dei 20 neonati (15%) nati da madri trattate con REYATAZ/ritonavir 300/100 mg ed in 4 dei 20 neonati (20%) nati da madri trattate con REYATAZ/ritonavir 400/100 mg è stata rilevata iperbilirubinemia di grado 3-4.
Non c'è stata evidenza di ittero patologico, e 6 dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo di 4 giorni.
Non sono stati riportati casi di kernicterus nei neonati.
Per le raccomandazioni sul dosaggio vedere il paragrafo 4.2, e per i dati di farmacocinetica vedere il paragrafo 5.2.
Non è noto se REYATAZ con ritonavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino.
Nel periodo pre-parto, deve essere considerato un ulteriore controllo.
Allattamento Atazanavir è stato rilevato nel latte materno.
Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno.
Fertilità In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato l'estro senza effetti sull'accoppiamento e la fertilità (vedere paragrafo 5.3).

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