RAVICTI 1FL 25ML 1,1G/ML+ADATT
250,86 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: GLICEROLO FENILBUTIRRATO
Data ultimo aggiornamento: 15/02/2018
RAVICTI è indicato per l’uso come terapia aggiuntiva per il trattamento cronico di pazienti con disturbi del ciclo dell’urea (UCD) incluse le carenze di carbamoil fosfato sintetasi-I (CPS), ornitina carbamiltransferasi (OTC), argininosuccinato sintetasi (ASS), argininosuccinato liasi (ASL), arginasi I (ARG) e carenza di ornitina translocasi (sindrome iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria [hyperornithinaemia-hyperammonaemia homocitrullinuria, HHH]), che non possono essere gestiti soltanto con la restrizione proteica e/o con l'integrazione di aminoacidi nella dieta. RAVICTI deve essere usato in associazione a un regime dietetico ipoproteico e, in alcuni casi, a integratori alimentari (per esempio, integratori di aminoacidi essenziali, arginina, citrullina e integratori calorici privi di proteine).
Ogni ml di liquido contiene 1 g di glicerolo fenilbutirrato corrispondente a una densità di 1,1 g/ml.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità al principio attivo; • Trattamento dell'iperammoniemia acuta.
Posologia
- RAVICTI deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione delle UCD.
Posologia RAVICTI deve essere usato in associazione a un regime dietetico ipoproteico e a volte a integratori alimentari (per esempio aminoacidi essenziali, arginina, citrullina, integratori calorici privi di proteine) in base all’assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo.
La dose giornaliera deve essere aggiustata in modo individuale, secondo la tolleranza alle proteine del paziente e la necessaria assunzione giornaliera di proteine alimentari.
La terapia con RAVICTI può essere necessaria per tutta la durata della vita, salvo si decida di eseguire un trapianto epatico ortotopico.
Adulti e bambini Le dosi raccomandate per i pazienti naïve all’acido fenilbutirrico e per pazienti che passano dal sodio fenilbutirrato o dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio per iniezione a RAVICTI sono diverse.
La dose giornaliera totale raccomandata di RAVICTI è basata sulla superficie corporea ed è compresa tra 4,5 ml/m²/die e 11,2 ml/m²/die (da 5,3 g/m²/die a 12,4 g/m²/die) e deve tener conto di quanto segue: La dose giornaliera totale deve essere divisa in quantità uguali e somministrata al pasto o alla poppata (per esempio da tre a sei volte al giorno).
Ogni dose deve essere arrotondata allo 0,1 ml superiore più vicino per i pazienti di età inferiore a 2 anni e allo 0,5 ml superiore più vicino per i pazienti dai 2 anni in poi.
Dose iniziale raccomandata nei pazienti naïve al fenilbutirrato • 8,5 ml/m²/die (9,4 g/m²/die) in pazienti con superficie corporea (body surface area, BSA) < 1,3 m²; • 7 ml/m²/die (8 g/m²/die) in pazienti con una BSA ≥ 1,3 m².
Dose iniziale per pazienti che passano dal sodio fenilbutirrato a RAVICTI I pazienti che passano dal sodio fenilbutirrato a RAVICTI devono ricevere la dose di RAVICTI contenente la stessa quantità di acido fenilbutirrico.
La conversione si effettua come segue: • dose totale giornaliera di RAVICTI (ml) = dose totale giornaliera di sodio fenilbutirrato compresse (g) x 0,86; • dose totale giornaliera di RAVICTI (ml) = dose totale giornaliera di sodio fenilbutirrato polvere (g) x 0,81.
Dose iniziale per pazienti che passano dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio per iniezione a RAVICTI Dopo la stabilizzazione con ammoniaca controllata, i pazienti che passano dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio a RAVICTI devono ricevere una dose di RAVICTI all’estremità più alta dell’intervallo di trattamento (11,2 ml/m²/die) con misurazioni delle concentrazioni plasmatiche di ammoniaca per determinare il dosaggio successivo.
Lo schema posologico giornaliero raccomandato di 8,5 ml/m²/die-11,2 ml/m²/die per un periodo fino a 24 ore per pazienti stabilizzati senza ulteriore presenza di iperammoniemia è il seguente: • Fase 1: 100% della dose di sodio fenilacetato/benzoato di sodio e 50% della dose di RAVICTI per 4-8 ore; • Fase 2: 50% della dose di sodio fenilacetato/benzoato di sodio e 100% della dose di RAVICTI per 4-8 ore; • Fase 3: interruzione della dose di sodio fenilacetato/benzoato di sodio e dose completa di RAVICTI continuata secondo lo schema di somministrazione per 4-8 ore.
Per informazioni sulle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche in questo gruppo di età, vedere i paragrafi 5.1 e 5.2.
Aggiustamento e monitoraggio della dose negli adulti e nei bambini : la dose giornaliera deve essere aggiustata individualmente in base alla capacità di sintesi dell'urea del paziente, se presente, alla tolleranza alle proteine e all'assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo.
Le proteine nella dieta rappresentano all'incirca il 16% di azoto per peso.
Ponendo che all'incirca il 47% dell'azoto alimentare viene escreto come prodotto di scarto e all'incirca il 70% di una dose di acido 4-fenilbutirico (PBA) somministrata sarà convertito in fenilacetilglutammina urinaria (U-PAGN), una dose iniziale stimata di glicerolo fenilbutirrato per un periodo di 24 ore è 0,6 ml di glicerolo fenilbutirrato per grammo di proteine ingerite nella dieta nell'arco delle 24 ore, presumendo che tutto l'azoto di scarto sia coperto da glicerolo fenilbutirrato ed escreto sotto forma di fenilacetilglutammina (PAGN).
Aggiustamento basato sull'ammoniaca plasmatica La dose di glicerolo fenilbutirrato deve essere aggiustata per produrre un livello di ammoniaca plasmatica a digiuno che è inferiore alla metà del limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) in pazienti di età pari o superiore a 6 anni.
Nei neonati e nei bambini piccoli (in genere al di sotto di 6 anni di età), nei quali è problematico ottenere l'ammoniaca a digiuno a causa dell'alimentazione frequente, occorre tenere al di sotto dell'ULN la prima ammoniaca del mattino.
Aggiustamenti basati sulla fenilacetilglutammina urinariaLe misurazioni dell'U-PAGN possono essere utilizzate per aiutare a stabilire l'aggiustamento della dose di glicerolo fenilbutirrato e valutare la compliance.
Ogni grammo di U-PAGN escreto nel corso delle 24 ore copre l'azoto di scarto generato da 1,4 grammi di proteine della dieta.
Se l'escrezione di UPAGN è insufficiente a coprire l'assunzione giornaliera di proteine nella dieta e l'ammoniaca a digiuno è superiore alla metà dell’ULN raccomandato, la dose di glicerolo fenilbutirrato deve essere aggiustata verso l'alto.
La quantità di aggiustamento della dose deve prevedere la quantità di proteina alimentare che non è stata coperta, come indicato dal livello i U-PAGN delle 24 ore e dalla dose di glicerolo fenilbutirrato stimata necessaria per ogni grammo di proteina alimentare ingerita.
Concentrazioni di U-PAGN isolate al di sotto dei seguenti livelli possono indicare una scorretta somministrazione del medicinale e/o una scarsa compliance: • 9000 microgrammi (mcg)/ml per pazienti < 2 anni di età; • 7000 microgrammi (mcg)/ml per pazienti ≥ 2 anni di età con una BSA di ≤1,3; • 5000 microgrammi (mcg)/ml per pazienti ≥ 2 anni di età con una BSA di >1,3.
Se le concentrazioni isolate di U-PAGN rientrano in questi livelli, valutare la compliance con il medicinale e/o l'efficacia della somministrazione del medicinale (per esempio, attraverso un sondino alimentare) e considerare di aumentare la dose di glicerolo fenilbutirrato nei pazienti conformi alla terapia per raggiungere il controllo ottimale dell'ammoniaca (entro i limiti normali per pazienti al di sotto di 2 anni di età e al di sotto della metà dell’ULN nei pazienti a digiuno di età superiore).
Aggiustamento in base al fenilacetato e alla fenilacetilglutammina plasmatici Sintomi di vomito, nausea, cefalea, sonnolenza (somnolence), confusione o sonnolenza (sleepiness) in assenza di alti livelli di ammoniaca o malattia intercorrente possono essere segni di tossicità da acido fenilacetico (phenylacetic acid, PAA) (vedere paragrafo 4.4, Tossicità da PAA).
Pertanto, la misurazione dei livelli plasmatici di PAA e PAGN può essere utile a guidare il dosaggio.
Si è osservato che il rapporto fra PAA e PAGN (entrambi misurati in mcg/ml) è in genere inferiore a 1 nei pazienti senza accumulo di PAA.
Nei pazienti con un rapporto fra PAA e PAGN superiore a 2,5, un ulteriore aumento della dose di glicerolo fenilbutirrato può non aumentare la formazione di PAGN, nonostante l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di PAA, a causa della saturazione della reazione di coniugazione.
In questi casi, aumentare la frequenza della dose può causare livelli plasmatici di PAA e PAGN più bassi.
I livelli di ammoniaca devono essere monitorati attentamente quando si cambia la dose di glicerolo fenilbutirrato.
Carenza di N-acetilglutammato sintasi (N-acetylglutamate synthase, NAGS) e CITRINA (citrullinemia di tipo 2) La sicurezza e l’efficacia di RAVICTI per il trattamento di pazienti con carenza di N-acetilglutammato sintasi (NAGS) e CITRINA (citrullinemia di tipo 2) non sono state stabilite.
Popolazione pediatrica La posologia è la stessa per pazienti adulti e pediatrici.
Dose saltata Qualsiasi dose saltata deve essere presa appena si realizza.
Tuttavia, se la dose successiva prevista deve essere assunta entro 2 ore per gli adulti e entro 30 minuti per i bambini la dose saltata deve essere omessa e deve essere ripreso il normale schema di dosaggio.
La dose non deve essere raddoppiata per compensare la dose dimenticata.
Popolazioni speciali Anziani > 65 anni Gli studi clinici di RAVICTI non includono un numero sufficiente di soggetti ≥ 65 anni di età per determinare se rispondano diversamente dai soggetti più giovani.
In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve essere operata con cautela, solitamente iniziando dal dosaggio più basso, rispecchiando la maggiore frequenza di disfunzione epatica, renale o cardiaca e la concomitanza di malattia o altra terapia farmacologica.
Insufficienza epatica Poiché la conversione di PAA in PAGN avviene nel fegato, i pazienti con insufficienza epatica severa possono manifestare una ridotta capacità di conversione, un livello plasmatico di PAA più elevato e un rapporto plasmatico fra PAA e PAGN più elevato.
Pertanto, la dose per i pazienti adulti e pediatrici con insufficienza epatica lieve, moderata o severa deve essere iniziato alla dose più bassa dell'intervallo di dosaggio raccomandato (4,5 ml/m²/die) e mantenuto alla dose più bassa necessaria al controllo dei livelli di ammoniaca del paziente.
Un rapporto plasmatico fra PAA e PAGN superiore a 2,5 può indicare saturazione della capacità di conversione di PAA in PAGN e la necessità di ridurre il dosaggio e/o di aumentare la frequenza di somministrazione.
Il rapporto plasmatico fra PAA e PAGN può essere utile nel monitoraggio della dose (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza renale Non sono stati condotti studi in pazienti affetti da UCD con insufficienza renale; la sicurezza del glicerolo fenilbutirrato in pazienti con insufficienza renale non è nota.
RAVICTI deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale severa.
Preferibilmente, questi pazienti devono iniziare e mantenere la dose minima necessaria a controllare i livelli ematici di ammoniaca.
Modo di somministrazione Uso orale o gastrointestinale.
RAVICTI deve essere preso ai pasti e somministrato direttamente in bocca attraverso una siringa orale.
Il medicinale non deve essere aggiunto o mescolato in grandi volumi di altri liquidi poiché il glicerolo fenilbutirrato è più pesante dell'acqua e ciò può causare una somministrazione incompleta.
Sono stati condotti studi di compatibilità (vedere paragrafo 4.5).
RAVICTI può essere aggiunto a una piccola quantità di purea di mela, ketchup o purea di zucca e deve essere usato entro 2 ore se conservato a temperatura ambiente (25° C).
Il medicinale può essere mescolato a formulazioni medicinali (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree e Citrulline) e utilizzato entro 2 ore se conservato a 25 °C o fino a 24 ore se conservato in frigorifero.
Il paziente deve essere informato che le siringhe orali contrassegnate CE compatibili con l’inserto per siringa integrato nel flacone, delle dimensioni adatte al volume di dosaggio prescritto, possono essere ottenute in farmacia (vedere paragrafo 6.6).
Il flacone di RAVICTI deve essere aperto premendo il tappo verso il basso e ruotandolo a sinistra.
La punta della siringa orale deve essere posizionata nell’inserto per siringa e il flacone deve essere capovolto con la siringa ancora inserita.
La siringa orale deve essere poi riempita tirando indietro lo stantuffo fino a quando la siringa sia piena della quantità prescritta di medicinale.
La siringa orale deve essere picchiettata per rimuovere le bolle d'aria, accertandosi che sia riempita con la corretta quantità di liquido.
Il liquido può essere ingerito dalla siringa orale o la siringa può essere collegata a un sondino gastrostomico o nasogastrico.
La stessa siringa orale deve essere utilizzata per tutte le dosi assunte ogni giorno.
È importante garantire che la siringa orale sia tenuta pulita e asciutta negli intervalli delle somministrazioni.
La siringa orale non deve essere lavata durante gli intervalli tra dosi giornaliere poiché in presenza di acqua il glicerolo fenilbutirrato si degrada.
Dopo l’uso, il flacone deve essere chiuso accuratamente.
Dopo l'ultima dose della giornata, la siringa orale deve essere smaltita.
A pazienti non in grado di assumere il medicinale per bocca, RAVICTI può essere somministrato anche attraverso un sondino nasogastrico o gastrostomico in silicone contrassegnato CE.
Per ulteriori informazioni sul modo di somministrazione e sugli studi di compatibilità/stabilità in uso, fare riferimento al paragrafo 6.6.
Preparazione per la somministrazione attraverso il sondino nasogastrico o gastrostomico: Studi in vitro per la valutazione del recupero in percentuale della dose somministrata attraverso sondino nasogastrico, nasodigiunale o gastrostomico hanno dimostrato che la percentuale di dose recuperata era >99% per dosi ≥ 1 ml e del 70% per una dose di 0,5 ml.
Per i pazienti in grado di deglutire liquidi, RAVICTI può essere assunto oralmente, anche da quelli con sondino nasogastrico e/o gastrostomico.
Tuttavia, per i pazienti che non riescono a deglutire liquidi, può essere utilizzato un sondino nasogastrico o gastrostomico per la somministrazione di RAVICTI come segue: • Deve essere utilizzata una siringa orale per aspirare dal flacone la dose prescritta di RAVICTI.
• La punta della siringa orale deve essere posizionata sulla punta del sondino gastrostomico/nasogastrico.
• Lo stantuffo della siringa orale, deve essere utilizzato per somministrare RAVICTI nel sondino.
• Devono essere usati 10 ml d'acqua o di una formulazione medicinale per risciacquare il sondino e consentire il drenaggio del risciacquo dopo la somministrazione.
La somministrazione di dosi pari a 0,5 ml o inferiori attraverso sondino nasogastrico, gastrostomico o nasodigiunale non è consigliata, dato il basso recupero della dose somministrata del farmaco. Avvertenze e precauzioni
- Persino durante il trattamento con glicerolo fenilbutirrato alcuni pazienti possono sviluppare iperammoniemia acuta, inclusa l'encefalopatia iperammoniemica.
Ridotto assorbimento di fenilbutirrato nell'insufficienza pancreatica o nel malassorbimento intestinale Gli enzimi pancreatici esocrini idrolizzano il glicerolo fenilbutirrato nell'intestino tenue, separando la parte attiva, il fenilbutirrato, dal glicerolo.
Questo processo consente al fenilbutirrato di essere assorbito nella circolazione.
L'assenza o scarsità degli enzimi pancreatici o una malattia intestinale derivante da malassorbimento dei grassi può causare una digestione ridotta o assente del glicerolo fenilbutirrato e/o assorbimento di fenilbutirrato e un ridotto controllo dell'ammoniaca plasmatica.
I livelli di ammoniaca devono essere attentamente monitorati in pazienti con insufficienza pancreatica o malassorbimento intestinale.
Neurotossicità Manifestazioni cliniche reversibili indicanti neurotossicità (per esempio, nausea, vomito, sonnolenza) sono state associate a livelli di fenilacetato compresi fra 499 e 1285 mcg/ml in pazienti oncologici che ricevevano PAA per endovena.
Sebbene non siano stati riscontrati nella sperimentazione clinica con pazienti affetti da UCD, alti livelli di PAA devono essere sospettati in pazienti (soprattutto nei bambini di età < 2 mesi) con inspiegabile sonnolenza, confusione, nausea e letargia che hanno livelli di ammoniaca normali o bassi.
Se i sintomi di vomito, nausea, cefalea, sonnolenza, confusione, o letargia sono presenti in assenza di alti livelli di ammoniaca o di malattie intercorrenti, misurare il livello di PAA plasmatico e il rapporto PAA-PAGN e si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio di glicerolo fenilbutirrato o un aumento della frequenza di somministrazione, se il livello di PAA è superiore a 500 mcg/ml e il rapporto fra PAA e PAGN è superiore a 2,5.
Monitoraggio e test di laboratorio La dose giornaliera deve essere aggiustata individualmente in base alla capacità stimata di sintesi dell'urea del paziente, se presente, al profilo di aminoacidi, alla tolleranza alle proteine e all'assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo.
È possibile che siano necessarie formulazioni di aminoacidi integrativi per mantenere entro i limiti normali gli aminoacidi essenziali e gli aminoacidi a catena ramificata.
Ulteriori aggiustamenti possono basarsi sul monitoraggio dell'ammoniaca, della glutammina, dell'U-PAGN plasmatiche e/o del PAA e del PAGN plasmatici nonché sul rapporto plasmatico fra PAA e PAGN (vedere paragrafo 4.2).
Altri medicinali che possono influenzare l'ammoniaca Corticosteroidi L'uso di corticosteroidi può causare la scomposizione delle proteine del corpo e aumentare i livelli plasmatici di ammoniaca.
In caso di uso concomitante di corticosteroidi e glicerolo fenilbutirrato, monitorare attentamente i livelli di ammoniaca.
Acido valproico e aloperidolo L'iperammoniemia può essere indotta dall'aloperidolo e dall'acido valproico.
In caso di uso concomitante di acido valproico o aloperidolo, è necessario monitorare attentamente i livelli di ammoniaca nei pazienti affetti da UCD.
Probenecid Il probenecid può inibire l'escrezione renale dei metaboliti del glicerolo fenilbutirrato, inclusa la PAGN.
Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6).
Gravidanza RAVICTI non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con glicerolo fenilbutirrato, vedere paragrafo 4.6. Interazioni
- L’uso concomitante di medicinali noti per inibire la lipasi deve essere impiegato con cautela, poiché il glicerolo fenilbutirrato viene idrolizzato dalla lipasi digestiva in acido fenilbutirrato e glicerolo.
Ciò può essere associato a un rischio più elevato di interazione del medicinale con gli inibitori della lipasi e con la lipasi contenuta nelle terapie sostitutive degli enzimi pancreatici.
Un potenziale effetto sull'isoenzima del CYP2D6 non può essere escluso e occorre usare cautela nei pazienti che ricevono medicinali che sono substrati del CYP2D6.
Il glicerolo fenilbutirrato e/o i suoi metaboliti, PAA e PBA, hanno dimostrato di indebolire gli induttori dell'enzima del CYP3A4 in vivo.
L'esposizione in vivo al glicerolo fenilbutirrato ha causato una riduzione dell'esposizione sistemica a midazolam pari al 32% circa e un aumento dell'esposizione al 1-idrossi metabolita di midazolam, suggerendo che la somministrazione allo stato stazionario di glicerolo fenilbutirrato causa induzione del CYP3A4.
Esiste un potenziale di interazione del glicerolo fenilbutirrato come induttore del CYP3A4 e i medicinali prevalentemente metabolizzati dal percorso CYP3A4.
Pertanto, gli effetti terapeutici e/o i livelli dei metaboliti dei medicinali, inclusi alcuni contraccettivi orali, che sono substrati di questo enzima possono essere ridotti e non possono essere garantiti i loro pieni effetti a seguito di co-somministrazione con il glicerolo fenilbutirrato.
Altri medicinali, quali corticosteroidi, acido valproico, aloperidolo e probenecid, possono potenzialmente influenzare i livelli di ammoniaca, vedere paragrafo 4.4.
Gli effetti del glicerolo fenilbutirrato sull'isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e la possibile interazione con celecoxib sono stati studiati nell'uomo e non sono state osservate evidenze di interazione.
Gli effetti del glicerolo fenilbutirrato su altri isoenzimi del CYP non sono stati studiati negli esseri umani e non possono essere esclusi.
Studi di compatibilità hanno dimostrato la stabilità chimica e fisica del glicerolo fenilbutirrato durante l’uso con i seguenti alimenti e integratori alimentari: purea di mela, ketchup, purea di zucca e cinque formulazioni medicinali (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree e Citrulline) tipicamente consumate dai pazienti affetti da UCD (vedere paragrafo 4.2). Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione delle reazioni avverse è basata sull'esposizione in 114 pazienti (65 adulti e 49 bambini di età compresa fra i 2 mesi e i 17 anni) con carenze di CPS, OTC, ASS, ASL, ARG o HHH nel corso di 4 studi clinici a breve termine e di 3 studi clinici a lungo termine, in cui 90 pazienti hanno completato la durata di 12 mesi (esposizione mediana = 51 settimane).
All'inizio del trattamento possono insorgere dolori addominali, nausea, diarrea e/o cefalea; queste reazioni scompaiono solitamente entro pochi giorni anche continuando il trattamento.
Le reazioni avverse riportate più frequentemente (> 5%) durante il trattamento con glicerolo fenilbutirrato erano diarrea, flatulenza e cefalea (8,8% ciascuno); diminuzione dell'appetito (7,0%), vomito (6,1%); e stanchezza, nausea e odore anomalo della pelle (5,3% ciascuno).
Altre reazioni avverse sono state valutate in uno studio clinico con 16 pazienti affetti da UCD di età inferiore a 2 mesi.
L’esposizione media è stata di 10 mesi (intervallo 2-20 mesi).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate per classe di sistemi e organi e per frequenza.
La frequenza è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente.
Qualsiasi reazione avversa riportata in 1 paziente soddisfaceva i criteri di definizione non comune.
A causa della rarità della popolazione affetta da UCD e della dimensione esigua del database di sicurezza del medicinale (N=114), non è nota la frequenza delle reazioni avverse al farmaco per le classi raro e molto raro.
Tabella 1.
Elenco delle reazioni avverse
Popolazione pediatrica Le reazioni avverse riportate nei pazienti pediatrici più che negli adulti durante il trattamento a lungo termine con glicerolo fenilbutirrato includevano dolori all’addome superiore e aumento del gap anionico (2 su 49 pazienti pediatrici [4,1%] rispetto a 0 su 51 pazienti adulti [0%]).Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Non comune Infezione gastrointestinale virale Patologie endocrine Non comune Ipotiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diminuzione dell'appetito, aumento dell'appetito Non comune Ipoalbuminemia, ipokaliemia Disturbi psichiatrici Comune Avversione al cibo Patologie del sistema nervoso Comune Capogiro, mal di testa, tremore Non comune Disgeusia, letargia, parestesia, iperattività psicomotoria, sonnolenza, disturbi del linguaggio Non comune Stato confusionale, umore depresso Patologie cardiache Non comune Aritmia ventricolare Patologie vascolari Non comune Vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Disfonia, epistassi, congestione nasale, dolore orofaringeo, irritazione della gola Patologie gastrointestinali Comune Flatulenza, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, dispepsia, distensione addominale, costipazione, disagio orale, conati. Non comune Disturbi addominali, feci anormali, bocca secca, eruttazioni, urgenza di defecare, dolore all’addome superiore e/o inferiore, defecazione dolorosa, steatorrea, stomatite. Patologie epatobiliari Non comune Dolori alla cistifellea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Odore della pelle anormale, acne Non comune Alopecia, iperidrosi, rash pruriginoso Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mal di schiena, gonfiore alle articolazioni, spasmi muscolari, dolore alle estremità, fascite plantare Patologie renali e urinarie Non comune Dolori alla vescica Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Metrorragia Non comune Amenorrea, mestruazioni irregolari Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza, edema periferico Non comune Fame, piressia Esami diagnostici Comune Aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento del gap anionico, diminuzione della conta linfocitaria, diminuzione della vitamina D Non comune Aumento dei livelli di potassio nel sangue, aumento di trigliceridi nel sangue, elettrocardiogramma anomalo, aumento delle lipoproteine a bassa densità, tempo di protrombina prolungato, aumento della conta leucocitaria, aumento di peso corporeo, calo di peso corporeo.
In un altro studio a lungo termine (24 mesi), non controllato, in aperto, è stata valutata la sicurezza di RAVICTI in 16 pazienti con UCD di età inferiore a 2 mesi e in 10 pazienti pediatrici con UCD di età compresa tra 2 mesi e < 2 anni.
L’esposizione media è stata di 10 mesi (intervallo 2-20 mesi), mentre nei bambini di età da 2 mesi a < 2 anni è stata di 9 mesi (intervallo 0,2-20,3 mesi).
Le reazioni avverse sono riassunte di seguito.
Tabella 2.
Elenco delle reazioni avverse nei pazienti di età inferiore a 2 mesi
Tabella 3.Classificazione per sistemi e organi Totale (N=16) Patologie del sistema emolinfopoietico 2 (12,5%) Anemia 1 (6,3%) Trombocitosi 1 (6,3%) Disturbi del metabolismo e della nutrizione 1 (6,3%) Ipofagia 1 (6,3%) Patologie gastrointestinali 3 (18,8%) Diarrea, 2 (12,5%) Costipazione 1 (6,3%) Flatulenza 1 (6,3%) Malattia da reflusso gastroesofageo 1 (6,3%) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 3(18,8%) Rash 3(18,8%) Esami diagnostici 4 (25%) Riduzione del livello di amminoacidi 1 (6,3%) Aumento delle gammaglutamiltransferasi 1 (6,3%) Aumento dell’enzima del fegato 1 (6,3%) Aumento delle transaminasi 1 (6,3%)
Elenco delle reazioni avverse in pazienti di età da 2 mesi a < 2 anni
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Classe sistemico-organica Termine preferito Totale (N=10) Patologie gastrointestinali 2 (20%) Costipazione 1 (10%) Diarrea 1 (10%) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 2 (20%) Eczema 1 (10%) Striature delle unghie 1 (10%) Rash 1 (10%)
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne potenzialmente fertili/metodi contraccettivi per uomini e donne L’uso di RAVICTI nelle donne potenzialmente fertili deve essere accompagnato dall’uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
I dati relativi all'uso del glicerolo fenilbutirrato in donne in gravidanza sono limitati.
Il glicerolo fenilbutirrato non deve essere utilizzato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive, salvo che la condizione clinica della donna richieda il trattamento con glicerolo fenilbutirrato (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento Non è noto se il glicerolo fenilbutirrato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisionese interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con glicerolo fenilbutirrato tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Il glicerolo fenilbutirrato non ha effetti sulla fertilità o la funzione riproduttiva nei ratti maschio e femmina (vedere paragrafo 5.3).
Non sono disponibili dati sulla fertilità umana. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.