PROGRAF 30CPS 5MG

431,26 €

Prezzo indicativo

• ATC: L04AD02
• Descrizione tipo ricetta:
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 01/03/2009

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapianto allogenico di fegato, rene o cuore. Trattamento del rigetto resistente al trattamento con altri prodotti medicinali immunosoppressivi.
Prograf 0,5 mg capsule rigide Ciascuna capsula contiene 0,5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipiente con effetti noti: 62,85 mg di lattosio monoidrato L’inchiostro di stampa utilizzato per contrassegnare le capsule contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell’inchiostro di stampa). Prograf 1 mg capsule rigide Ciascuna capsula contiene 1 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipiente con effetti noti: 61,35 mg di lattosio monoidrato L’inchiostro di stampa utilizzato per contrassegnare le capsule contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell’inchiostro di stampa). Prograf 5 mg capsule rigide Ciascuna capsula contiene 5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipiente con effetti noti: 123,60 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità a tacrolimus o ad altri macrolidi.
Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

La terapia con Prograf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato.
La prescrizione del medicinale così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso devono essere effettuate soltanto da medici con provata esperienza nella terapia immunosoppressiva e nella gestione del paziente trapiantato.
Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione, tra le formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato di tacrolimus, è pericoloso.
Ciò può portare al rigetto dell’organo o a un aumento dell’incidenza degli effetti indesiderati, compresa una scarsa o un’eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica a tacrolimus.
I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Dopo il trasferimento a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l’esposizione sistemica a tacrolimus.
Considerazioni generali Il dosaggio iniziale raccomandato, presentato qui di seguito, deve servire soltanto come linea guida.
Il dosaggio di Prograf deve essere principalmente basato individualmente su valutazioni cliniche di rigetto e tollerabilità del singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate).
Se sono evidenti segni clinici di rigetto deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.Prograf può essere somministrato per via endovenosa o per via orale.
Generalmente è possibile iniziare con la somministrazione orale; se necessario somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua mediante sonda nasogastrica.
Nella fase iniziale del periodo postoperatorio Prograf viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressivi.
La dose di Prograf può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto.
Posologia Dosaggi raccomandati - Trapianto di Fegato Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti La terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa di 0,01 - 0,05 mg/kg/die mediante infusione endovenosa continua per 24 ore.
Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, somministrare una dose endovenosa iniziale di 0,05 mg/kg/die mediante infusione endovenosa continua per 24 ore.
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
È possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Prograf.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Terapia antirigetto - pazienti adulti e pediatrici Per gestire episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di Prograf, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali.
La comparsa di segni di tossicità (ad esempio reazioni avverse rilevanti - vedere paragrafo 4.8) può rendere necessaria la diminuzione della dose di Prograf.
Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l’immunosoppressione primaria.
Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”.
Dosaggi raccomandati - Trapianto di Rene Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti La terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,05-0,10 mg/kg/die.
Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare una terapia iniziale endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,075-0,100 mg/kg/die.
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
È possibile in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di Prograf.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Terapia antirigetto - pazienti adulti e pediatrici Per gestire episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di Prograf, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali.
La comparsa di segni di tossicità (ad esempio reazioni avverse rilevanti - vedere paragrafo 4.8) può rendere necessaria la diminuzione della dose di Prograf.
Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l’immunosoppressione primaria.
Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”.
Dosaggi raccomandati - Trapianto di cuore Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti Prograf può essere usato in concomitanza con un’induzione con un anticorpo (che permette l’introduzione ritardata della terapia con Prograf) o in alternativa in pazienti clinicamente stabili senza induzione con un anticorpo.
Dopo l’induzione con l’anticorpo, la terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,075 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal termine dell’intervento chirurgico appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,01-0,02 mg/kg/die.
È stata pubblicata una strategia alternativa nella quale tacrolimus è stato somministrato entro 12 ore dall’intervento chirurgico.
Tale approccio terapeutico è stato riservato a pazienti che non hanno disfunzione d’organo (ad esempio disfunzione renale).
In questo caso, una dose orale iniziale di tacrolimus da 2 a 4 mg per giorno è stata utilizzata in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi.
Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Prograf è stato utilizzato con o senza induzione con anticorpo nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore.
In pazienti senza induzione con anticorpo, se la terapia con Prograf viene iniziata per via endovenosa, la dose iniziale raccomandata è di 0,03 - 0,05 mg/kg/die per infusione endovenosa continua per 24 ore con l’obiettivo di raggiungere livelli ematici di tacrolimus pari a 15 - 25 ng/ml.
I pazienti devono essere trasferiti alla terapia orale appena le condizioni cliniche lo permettono.
La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die, cominciando 8 - 12 ore dopo la sospensione della terapia per via endovenosa.
In seguito all’induzione con anticorpo, se la terapia con Prograf viene iniziata per via orale, la dose iniziale consigliata è di 0,10 - 0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti del dosaggio.Terapia antirigetto - pazienti adulti e pediatrici Per gestire episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di Prograf, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali.
Nei pazienti adulti trasferiti alla terapia con Prograf, una dose orale iniziale di 0,15 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Nei pazienti pediatrici trasferiti alla terapia con Prograf, una dose orale iniziale di 0,20-0,30 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Per informazioni sul trasferimento da ciclosporina a Prograf, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”.
Dosaggi raccomandati - Terapia antirigetto, altri allotrapianti Le dosi raccomandate per il trapianto di polmone, di pancreas e di intestino si basano su una esperienza clinica prospettica limitata.
In pazienti sottoposti a trapianto di polmone Prograf è stato utilizzato a una dose orale iniziale pari a 0,10 - 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas Prograf è stato utilizzato a una dose orale iniziale pari a 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino Prograf è stato utilizzato a una dose orale iniziale pari a 0,3 mg/kg/die.
Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti Pazienti con compromissione epatica Per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus nei limiti raccomandati, nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose.
Pazienti con compromissione renale Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento posologico.
Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).
Popolazione pediatrica In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi 1½ - 2 volte superiori a quelle degli adulti per raggiungere livelli ematici simili.
Pazienti anziani Attualmente i dati disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nei soggetti anziani Trasferimento da ciclosporina Occorre prestare attenzione quando si trasferiscono pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con Prograf (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La terapia a base di Prograf deve essere iniziata dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente.
In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione di Prograf deve essere ritardata.
In pratica, la terapia a base di Prograf deve essere iniziata 12 - 24 ore dopo la sospensione di ciclosporina.
Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il trasferimento alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.
Concentrazioni ematiche di valle raccomandate Il dosaggio deve essere principalmente basato sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente.
Sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero, compreso un saggio immunoenzimatico semi-automatico microparticellare (MEIA), quale aiuto per ottimizzare il dosaggio.
Il confronto delle concentrazioni del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo impiegato.
Attualmente, nella pratica clinica, i livelli ematici sono determinati utilizzando metodi di immunodosaggio.
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto.
Quando Prograf viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere valutati dopo 12 ore circa dall’ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva.
La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche.
Poiché Prograf è un medicinale a bassa clearance, possono essere necessari parecchi giorni prima che gli aggiustamenti della dose siano evidenti nei livelli ematici.
I livelli ematici di valle devono essere controllati, nel primo periodo dopo il trapianto, circa due volte la settimana, poi periodicamente, durante la terapia di mantenimento.
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche dopo ogni aggiustamento posologico, dopo variazioni del regime immunosoppressivo o dopo la contemporanea somministrazione di sostanze che possano alterare le concentrazioni ematiche di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
L’analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo se le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml.
È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche.
Nella pratica clinica, nell’immediato periodo post-trapianto, i livelli ematici di valle si sono generalmente mantenuti nell’intervallo tra i 5 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell’intervallo tra i 10 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore.
Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo tra i 5 - 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.
Modo di somministrazione Si consiglia di somministrare la dose orale giornaliera totale in due dosi separate (ad es., mattino e sera).
Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister.
I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire l’essiccante.
Le capsule devono essere assunte con un liquido (preferibilmente acqua).
Per un assorbimento ottimale, generalmente le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2).
Durata della terapia Per sopprimere il rigetto dell’organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

Avvertenze e precauzioni

Sono stati osservati errori di terapia, compresa la sostituzione involontaria, o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus.
Ciò ha portato a eventi avversi gravi compreso il rigetto dell’organo trapiantato o ad altri effetti indesiderati che possono essere la conseguenza di un’esposizione insufficiente o eccessiva a tacrolimus.
I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una singola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; eventuali cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Durante il periodo iniziale post-trapianto è richiesto il monitoraggio routinario dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche.
Se si osservano variazioni clinicamente significative, devono essere prese in considerazione modifiche al regime immunosoppressivo.
Sostanze con potenzialità di interazione In considerazione della potenzialità di interazioni farmacologiche che determinano reazioni avverse gravi, compresi rigetto o tossicità, gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 devono essere co-somministrati con tacrolimus solo previa consultazione con uno specialista in trapianti (vedere paragrafo 4.5).Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni ematiche di tacrolimus, con conseguente possibilità di reazioni avverse gravi, tra cui nefrotossicità, neurotossicità e prolungamento dell’intervallo QT.
Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (quali ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus.
Se l’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus.
Devono essere inoltre monitorati attentamente la funzionalità renale, l’ECG incluso l’intervallo QT e le condizioni cliniche del paziente.
L’aggiustamento della dose deve essere basato sulla singola situazione di ciascun paziente.
Potrebbe rendersi necessaria una diminuzione immediata della dose all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5).
Analogamente, l’interruzione di inibitori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche subterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti.
Induttori del CYP3A4 L’uso concomitante con induttori del CYP3A4 può diminuire le concentrazioni ematiche di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto.
Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina), con tacrolimus.
Se l’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus.
Deve essere inoltre monitorata attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato (vedere paragrafo 4.5).
Analogamente, l’interruzione di induttori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche sovraterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti.
Glicoproteina-P Si deve usare cautela quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus.
I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente.
Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
Preparazioni di origine vegetale L’assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale deve essere evitata durante la terapia con Prograf a causa del rischio di interazioni che portano o alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e alla ridotta efficacia clinica di tacrolimus, o all’aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue e al rischio di tossicità (vedere paragrafo 4.5).
Altre interazioni La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Devono essere evitate l’assunzione di elevate quantità di potassio o la somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5).
La combinazione di tacrolimus con alcuni medicinali noti per avere effetti neurotossici può incrementare il rischio che si verifichino questi effetti (vedere paragrafo 4.5).
Vaccinazione I medicinali immunosoppressori possono modificare la risposta alle vaccinazioni, e la vaccinazione nel corso del trattamento con tacrolimus può essere meno efficace.
Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi attenuati.
Nefrotossicità Tacrolimus può causare compromissione della funzionalità renale nei pazienti post-trapianto.
La compromissione renale acuta senza intervento attivo può evolvere in compromissione renale cronica.
I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati attentamente perché può rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus.
Il rischio di nefrotossicità può aumentare quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci associati a nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato.
Quando la co-somministrazione non può essere evitata, il livello ematico di valle di tacrolimus e la funzionalità renale devono essere monitorati attentamente e la riduzione della dose deve essere presa in considerazione in caso di nefrotossicità.
Disordini gastrointestinali In pazienti trattati con tacrolimus è stata riportata perforazione gastrointestinale.
Poiché, da un punto di vista medico, la perforazione gastrointestinale è un evento importante che può portare ad una condizione grave o può mettere in pericolo di vita, devono immediatamente essere presi in considerazione adeguati trattamenti non appena si verifichino sintomi o segni sospetti.
Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante tali episodi.
Disordini cardiaci In rari casi, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie.
Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, dato che si sono manifestate principalmente in soggetti pediatrici in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi raccomandati.
Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema.
Di conseguenza i pazienti ad alto rischio, particolarmente i soggetti in età pediatrica e i soggetti altamente immunosoppressi, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente, dopo tre mesi e poi dopo 9-12 mesi).
In caso di sviluppo di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Prograf, oppure il trasferimento al trattamento con un altro medicinale immunosoppressivo.
Tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT e Torsioni di punta.
Si raccomanda di usare cautela nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, compresi pazienti con storia personale o familiare di prolungamento del tratto QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche.
Deve essere usata cautela anche in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’Intervallo QT o prolungamento acquisito del tratto QT o pazienti che assumano contemporaneamente medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o noti per incrementare l’esposizione a tacrolimus (vedere paragrafo 4.5) Malattie linfoproliferative e tumori È stato riportato che pazienti trattati con Prograf hanno sviluppato malattie linfoproliferative associate ad infezione da Epstein-Barr Virus (EBV) (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti trasferiti al trattamento con Prograf non devono ricevere un concomitante trattamento antilinfocitario.
È stato riportato che bambini molto piccoli (< 2 anni), EBV-VCA negativi, presentano un rischio maggiore di comparsa di malattie linfoproliferative.
Pertanto, in questo gruppo di pazienti, prima di iniziare il trattamento con Prograf, occorre indagare il quadro sierologico relativo all'EBV-VCA.
Durante il trattamento si raccomanda un accurato controllo infettivologico con EBV-PCR.
EBV-PCR positive possono persistere per mesi e non sono di per sé indicative di malattie linfoproliferative o di linfoma.
Come con altri medicinali immunosoppressori, che hanno in sé il rischio di poter causare variazioni maligne a livello della pelle, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione.
Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressori, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) È stato riportato che pazienti trattati con tacrolimus hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES).
Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata una indagine radiologica (per esempio una risonanza magnetica).
Se la PRES viene diagnosticata, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e delle convulsioni e l’immediata sospensione di tacrolimus sistemico.
La maggior parte dei pazienti si ristabilisce completamente dopo che le opportune misure sono state adottate.
Patologie dell’occhio In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate patologie dell’occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista.
Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa.
I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell’acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato.
Infezioni, incluse infezioni opportunistiche I pazienti trattati con immunosoppressori, Prograf incluso, sono esposti a un maggior rischio di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi) quali l’infezione da CMV, l’infezione da virus BK associata a nefropatia e l’infezione da virus di John Cunningham associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - PML).
I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica).
Tali infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o addirittura fatali, incluso il rigetto dell’organo trapiantato, che il personale medico deve tenere in considerazione nella diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione epatica o renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici.
La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento.
Microangiopatia trombotica (MAT) (sindrome emolitico uremica (SEU) e porpora trombotica trombocitopenica (PTT) incluse) La diagnosi di MAT, inclusa porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e sindrome emolitico uremica (SEU), che a volte porta a compromissione renale o ad un esito fatale, deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazione neurologica fluttuante, insufficienza renale e febbre.
Se viene diagnosticata la MAT, è necessario un trattamento tempestivo e, a discrezione del medico curante, deve essere presa in considerazione l'interruzione di tacrolimus.
La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio della rapamicina (mTOR) nei mammiferi (ad es.
sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (inclusa sindrome emolitico uremica e porpora trombotica trombocitopenica).
Aplasia pura delle cellule della serie rossa Casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus.
Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA.
Eccipienti Poichè Prograf contiene lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
L’inchiostro di stampa utilizzato per contrassegnare le capsule di Prograf da 0,5 mg e 1 mg contiene lecitina di soia.
In pazienti ipersensibili alle arachidi o alla soia, il beneficio di usare Prograf deve essere valutato rispetto al rischio e alla gravità dell’ipersensibilità.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Interazioni metaboliche Tacrolimus disponibile per via sistemica è metabolizzato dal sistema microsomiale epatico del CYP3A4.
Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte di CYP3A4 nella parete intestinale.
L’uso concomitante di medicinali o di rimedi di origine vegetale notoriamente in grado di provocare un’inibizione o un’induzione di CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico.
Analogamente, l’interruzione di tali prodotti o di rimedi di origine vegetale può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus e di conseguenza sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus.
Studi di farmacocinetica hanno indicato che l’aumento nelle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con inibitori del CYP3A4 è principalmente il risultato dell’aumento nella biodisponibilità orale di tacrolimus dovuto all’inibizione del metabolismo gastrointestinale.
L’effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato.
Si consiglia fortemente di monitorare attentamente le concentrazioni ematiche di tacrolimus sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, così come di monitorare la funzionalità dell’organo trapiantato, il prolungamento dell’intervallo QT (mediante ECG), la funzionalità renale e altri eventi avversi, inclusa la neurotossicità, quando sostanze in grado di alterare il metabolismo di CYP3A4 vengano utilizzate simultaneamente e di aggiustare o interrompere la dose di tacrolimus se appropriato per mantenere un’esposizione costante a tacrolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Analogamente, i pazienti devono essere monitorati attentamente quando tacrolimus è usato in concomitanza con più sostanze che influiscono sul CYP3A4 perché gli effetti sull’esposizione a tacrolimus potrebbero essere potenziati o contrastati.
I medicinali che hanno effetti su tacrolimus sono riportati nella tabella che segue.
Gli esempi di interazioni farmacologiche non sono esaustivi o onnicomprensivi, pertanto si deve consultare la documentazione relativa a ciascun farmaco co-somministrato con tacrolimus per informazioni relative alla via di metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere in caso di co-somministrazione.
Medicinali che hanno effetti su tacrolimus

Classe o nome del farmaco/della sostanza	Effetto dell’interazione farmacologica	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Pompelmo o succo di pompelmo	Può aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) [vedere paragrafo 4.4].	Evitare pompelmo o succo di pompelmo
Ciclosporina	Può aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi.	Deve essere evitato l’uso contemporaneo di ciclosporina e tacrolimus [vedere paragrafo 4.4].
Prodotti noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici: aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametoxazolo + trimetoprim, FANS, ganciclovir, aciclovir, amfotericina B, ibuprofene, cidofovir, foscarnet	Possono intensificare gli effetti nefrotossici o neurotossici di tacrolimus.	L’uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato. Quando la co-somministrazione non può essere evitata, monitorare la funzionalità renale e altri effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.
Forti inibitori del CYP3A4: i farmaci antifungini (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), gli antibiotici macrolidi (ad es. telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), gli inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), gli inibitori della proteasi dell’HCV (ad es. telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando utilizzata con e senza dasabuvir), nefazodone, il potenziatore farmacocinetico cobicistat e gli inibitori della chinasi idelalisib, ceritinib. Sono state osservate forti interazioni anche con l’antibiotico macrolide eritromicina.	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. nefrotossicità, neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT), per cui è richiesto un attento monitoraggio [vedere paragrafo 4.4]. Possono verificarsi aumenti rapidi e improvvisi delle concentrazioni di tacrolimus, già entro 1-3 giorni dopo la co-somministrazione, nonostante la riduzione immediata della dose di tacrolimus. Complessivamente, l’esposizione a tacrolimus può aumentare di >5 volte. Quando sono co-somministrate combinazioni di ritonavir, l’esposizione a tacrolimus può aumentare di >50 volte. Nella quasi totalità dei pazienti potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus e potrebbe essere inoltre necessaria l’interruzione temporanea di tacrolimus. L’effetto sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus può permanere per diversi giorni dopo la fine della co-somministrazione.	Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A4 è inevitabile, considerare l’omissione della dose di tacrolimus il giorno in cui viene iniziato il forte inibitore del CYP3A4. Riprendere la somministrazione di tacrolimus il giorno successivo utilizzando una dose ridotta in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Le variazioni della dose e/o della frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate al bisogno in base alle concentrazioni di valle di tacrolimus, che devono essere valutate all’inizio del trattamento, monitorate frequentemente durante l’intero trattamento (a partire dai primi giorni) e rivalutate durante e dopo la fine del trattamento con l’inibitore del CYP3A4. Al termine, la dose e la frequenza di somministrazione appropriate di tacrolimus devono essere guidate dalle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Monitorare attentamente la funzionalità renale, l’ECG per il prolungamento dell’intervallo QT e altri effetti indesiderati.
Inibitori moderati o deboli del CYP3A4: i farmaci antifungini (ad es. fluconazolo, isavuconazolo, clotrimazolo, miconazolo), gli antibiotici macrolidi (ad es. azitromicina), i bloccanti dei canali del calcio (ad es. nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil), amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, lansoprazolo, omeprazolo, gli antivirali anti-HCV elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir, l’antivirale anti-CMV letermovir, gli inibitori della tirosina-chinasi nilotinib, crizotinib, imatinib e i rimedi di origine vegetale (cinesi) contenenti estratti di Schisandra sphenanthera	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) [vedere paragrafo 4.4]. Può verificarsi un rapido aumento della concentrazione di tacrolimus.	Monitorare frequentemente le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero, a partire dai primi giorni di co-somministrazione. Se necessario, ridurre la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità renale, l’ECG per il prolungamento dell’intervallo QT e altri effetti indesiderati.
In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene.	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) [vedere paragrafo 4.4].	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità renale, l’ECG per il prolungamento dell’intervallo QT e altri effetti indesiderati.
Forti induttori del CYP3A4: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, apalutamide, enzalutamide, mitotano o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Possono diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4]. L’effetto massimo sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus può essere raggiunto 1-2 settimane dopo la co-somministrazione. L’effetto può persistere 1-2 settimane dopo la fine del trattamento.	Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se l’uso è inevitabile, i pazienti potrebbero avere necessità di un aumento della dose di tacrolimus. Le variazioni della dose di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate al bisogno in base alle concentrazioni di valle di tacrolimus, che devono essere valutate all’inizio del trattamento, monitorate frequentemente durante l’intero trattamento (a partire dai primi giorni) e rivalutate durante e dopo la fine del trattamento con l’induttore del CYP3A4. Alla fine dell’uso dell’induttore del CYP3A4, potrebbe rendersi necessario l’aggiustamento graduale della dose di tacrolimus. Monitorare attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Moderati induttori del CYP3A4: metamizolo, fenobarbital, isoniazide, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina; deboli induttori del CYP3A4: flucloxacillina	Possono diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4].	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Caspofungina	Può diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto. Il meccanismo di interazione non è stato confermato.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare la dose di tacrolimus se necessario [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare strettamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Cannabidiolo (inibitore della P-gp)	Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus in caso di uso concomitante di tacrolimus con cannabidiolo. Ciò può essere dovuto all’inibizione della glicoproteina-P intestinale, con conseguente aumento della biodisponibilità di tacrolimus.	Tacrolimus e cannabidiolo devono essere co-somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Monitorare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Prodotti noti per avere una grande affinità con le proteine plasmatiche, ad es.: FANS, anticoagulanti orali, antidiabetici orali	Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri principi attivi noti per avere una grande affinità con le proteine plasmatiche.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2].
Agenti procinetici: metoclopramide, cimetidina e magnesio-alluminio idrossido	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT).	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità renale, il prolungamento dell’intervallo QT con l’ECG e altri effetti indesiderati.
Dosi di mantenimento di corticosteroidi	Possono diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4].	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Prednisolone o metilprednisolone ad alte dosi	Può influire sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus (aumento o diminuzione) quando somministrato per il trattamento del rigetto acuto.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.
Terapia con antivirali ad azione diretta (DAA)	Può influire sulla farmacocinetica di tacrolimus con variazioni della funzionalità epatica durante la terapia con DAA, correlate alla clearance del virus dell’epatite. Può verificarsi una diminuzione delle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Tuttavia, il potenziale di inibizione del CYP3A4 di alcuni DAA può contrastare tale effetto o determinare un aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus al fine di assicurare efficacia e sicurezza continue.

La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mammalian target of rapamycin) (mTOR) (ad es.
sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (inclusa sindrome emolitico uremica e porpora trombotica trombocitopenica) (vedere paragrafo 4.4).
Un elevato apporto di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (ad es.
amiloride, triamterene o spironolattone) deve essere evitato, poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia o può aumentare l'iperkaliemia preesistente (vedere paragrafo 4.4).
Si deve prestare attenzione quando tacrolimus è co-somministrato con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio, come l'amiloride.
Si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico.
Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali Tacrolimus è noto quale inibitore di CYP3A4; quindi l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali medicinali.
L'emivita di ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus.
Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi.
Per questo motivo la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata e si deve fare attenzione quando tacrolimus viene somministrato in pazienti precedentemente in trattamento con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
È stato dimostrato che tacrolimus incrementa il livello ematico di fenitoina.
Poiché tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi portando ad una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere le misure anticoncezionali.
Dati limitati sono disponibili riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine.
I dati a disposizione suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus.
Dati derivati dagli studi nell’animale hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbital e di fenazone.
Acido micofenolico.
Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico.
I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico.
Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.
Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace.
Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati

Il profilo delle reazioni avverse associate con l’impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell’uso contemporaneo di molti altri farmaci.
Molte delle reazioni avverse di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono ad una riduzione della dose.
La somministrazione orale sembra associata ad una minore incidenza di reazioni avverse rispetto all'impiego per via endovenosa.
Le reazioni avverse di seguito riportate sono indicate in ordine di frequenza decrescente di comparsa: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni e infestazioni Come è ben noto per altri potenti medicinali immunosoppressori, i pazienti in trattamento con tacrolimus sono frequentemente soggetti ad un maggior rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi).
Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato.
Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata.Casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK, come anche casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - PML) associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, Prograf compreso.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne.
In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati riportati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.
Patologie del sistema emolinfopoietico.
comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nell’ematocrito; non comune: coagulopatie, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia, microangiopatia trombotica; raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia; non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.
Disturbi del sistema immunitario: In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).
Patologie endocrine.
Raro: irsutismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione.
molto comune: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia; comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell’appetito, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti; non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.
Disturbi psichiatrici.
molto comune: insonnia; comune: ansia, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali; non comune: disturbi psicotici.
Patologie del sistema nervoso.
molto comune: tremore, cefalea; comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, vertigine, incapacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso; non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, amnesia; raro: ipertonia; molto raro: miastenia; non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).
Patologie dell’occhio.
comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi all’occhio; non comune: cataratta; raro: cecità; non nota: neuropatia ottica.
Patologie dell’orecchio e del labirinto.
comune: tinnito; non comune: ipoacusia; raro: sordità neurosensoriale; molto raro: compromissione dell’udito.
Patologie cardiache.
comune: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia; non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni; raro: versamento pericardico; molto raro: Torsioni di punta.
Patologie vascolari.
molto comune: ipertensione; comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari; non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell’arto, shock.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.
comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazione; non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell’apparato respiratorio, asma; raro: sindrome da distress respiratorio acuto.
Patologie gastrointestinali.
molto comune: diarrea, nausea; comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali; non comune: ileo paralitico, pancreatite acuta e cronica, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica.
Patologie epatobiliari.
comune: colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite; raro: trombosi dell’arteria epatica, malattia venoocclusiva epatica; molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.
comune: prurito, rash, alopecia, acne, aumento della sudorazione; non comune: dermatite, fotosensibilità; raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.
comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità, dolore alla schiena; non comune: artropatie; raro: diminuzione della mobilità.
Patologie renali e urinarie.
molto comune: alterazione della funzionalità renale; comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali; non comune: anuria, sindrome emolitica uremica; molto raro: nefropatia, cistite emorragica.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella.
non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.
comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, alterazione della percezione della temperatura corporea; non comune: compromissione della funzionalità multi-organo, malattia simil influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità; raro: sete, lipotimia, costrizione toracica, ulcera; molto raro: aumento del tessuto adiposo.
Esami di laboratorio.
molto comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica; comune: aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso; non comune: aumento dell’amilasi nel sangue, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati, perdita di peso, aumento della lattato deidrogenasi ematica; molto raro: ecocardiogramma alterato, QT prolungato nell’elettrocardiogramma.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura.
comune: disfunzione da trapianto primario.
Sono stati osservati errori di terapia, compreso lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus.
Sono stati riportati un numero di casi di rigetto dell’organo ad essi associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Il dolore alle estremità è stato descritto in una serie di casi clinici pubblicati come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS).
Tipicamente, questa si presenta negli arti inferiori, come un dolore bilaterale e simmetrico, forte, ascendente e può essere associato a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus.
La sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus.
In alcuni casi, è stato necessario passare a un’immunosoppressione alternativa.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus è in grado di attraversare la placenta.
I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d’organo dimostrano che non c’è evidenza di un aumentato rischio di effetti avversi sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi.
Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo.
Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo.
A causa della necessità di trattamento, tacrolimus può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto.
In caso di esposizione in utero, è raccomandato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare effetti renali).
Esiste un rischio di parto prematuro (< 37 settimana) come anche di iperkaliemia nel neonato, la quale comunque si normalizza spontaneamente.
Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento I dati sull’uomo dimostrano che tacrolimus viene escreto nel latte materno.
Poiché non si possono escludere effetti dannosi sul neonato, le madri in terapia con Prograf non devono allattare.
Fertilità Nei ratti è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile sottoforma di ridotta conta e motilità spermatiche (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Le capsule rigide devono essere immediatamente assunte una volta tolte dal blister.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.