POSACONAZOLO MY OS SOSP40MG/ML
532,49 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: POSACONAZOLO
Data ultimo aggiornamento: 28/01/2020
Posaconazolo Mylan sospensione orale è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1): - Aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali; - Fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo; - Coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali; - Candidiasi orofaringea: come terapia di prima linea in pazienti con malattia grave o immunocompromessi, in cui ci si aspetta scarsa risposta ad una terapia topica. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. Posaconazolo Mylan sospensione orale è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti: - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; - Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle compresse gastroresistenti per l'uso nel trattamento primario dell'aspergillosi invasiva.
Ogni ml di sospensione orale contiene 40 mg di posaconazolo. Eccipienti con effetto noto: 2,11 g di glucosio liquido ogni 5 ml di sospensione; 10 mg di sodio benzoato (E211) ogni 5 ml di sospensione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione in associazione durante la fase di inizio e di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione delle infezioni fungine o nella terapia di supporto nei pazienti ad alto rischio per i quali posaconazolo è indicato come profilassi.
Non intercambiabilità tra altre formulazioni farmaceutiche di posaconazolo e Posaconazolo Mylan sospensione orale Posaconazolo Mylan sospensione orale è indicata solo per la popolazione adulta (≥18 anni).
Un'altra formulazione (polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale) è disponibile per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni, anche se potrebbe non essere commercializzata.
Posaconazolo Mylan sospensione orale non è da usare in modo intercambiabile con altre formulazioni farmaceutiche di posaconazolo, a causa delle differenze nella frequenza della somministrazione, nella somministrazione con il cibo e nella concentrazione di farmaco nel plasma che viene raggiunta.
Pertanto, seguire le raccomandazioni sulla dose specifica per ciascuna formulazione.
Posologia Posaconazolo è anche disponibile in compresse gastroresistenti da 100 mg, concentrato per soluzione per infusione da 300 mg e polvere e solvente gastroresistenti da 300 mg per sospensione orale, sebbene potrebbe non essere commercializzato.
Le compresse di posaconazolo generalmente forniscono esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispetto a posaconzaolo sospensione orale sia a stomaco pieno che a digiuno.
Pertanto, le compresse sono la formulazione preferita rispetto alla sospensione orale per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche.
La dose raccomandata è indicata nella Tabella 1. Tabella 1.
Dose raccomandata negli adulti in base all’indicazione
Popolazioni speciali Danno renale Non è atteso un effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica del posaconazolo e non è raccomandato nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).Indicazione Dose e durata della terapia (Vedere paragrafo 5.2) Infezioni invasive fungine refrattarie (IFI)/pazienti con IFI intolleranti alla 1a linea di trattamento 200 mg (5 ml) quattro volte al giorno.
In alternativa, i pazienti che riescono a tollerare il cibo o un integratore alimentare possono assumere 400 mg (10 ml) due volte al giorno durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare.
La durata della terapia deve essere basata sulla gravità della malattia di base del paziente, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica.Candidiasi orofaringea La dose di carico è di 200 mg (5 ml) una volta al giorno il primo giorno, seguita da 100 mg (2,5 ml) una volta al giorno per 13 giorni.
Ciascuna dose di Posaconazolo Mylan deve essere somministrata durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare in pazienti che non possono tollerare il cibo, per aumentare l’assorbimento orale ed assicurare una adeguata esposizione al medicinale.Profilassi di infezioni fungine invasive 200 mg (5 ml) tre volte al giorno.
Ciascuna dose di Posaconazolo Mylan deve essere somministrata durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare, in pazienti che non possono tollerare il cibo, per aumentare l’assorbimento orale ed assicurare una adeguata esposizione al medicinale.
La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione.
In pazienti con leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con Posaconazolo Mylan deve iniziare parecchi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 500 cellule per mm3.
Compromissione epatica I dati limitati sull’effetto dell’insufficienza epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, dimostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Posaconazolo Mylan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fornita una raccomandazione sulla dose.
Altre due formulazioni orali, polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale e compresse, sono disponibili per la popolazione pediatrica anche se potrebbero non essere commercializzate.
Modo di somministrazione Per uso orale.
La sospensione orale deve essere agitata bene prima dell’uso. Avvertenze e precauzioni
- Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici.
Deve essere usata cautela quando Posaconazolo Mylan viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.
Tossicità epatica Reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo.
L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia.
Reazioni epatiche più gravi con esito fatale sono state riportate raramente.
Posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica, a causa di una limitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Monitoraggio della funzionalità epatica I test di funzionalità epatica devono essere valutati all’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo.
I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con Posaconazolo Mylan, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di danno epatico più grave.
La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare test della funzionalità del fegato e bilirubina).
Deve essere presa in considerazione l’interruzione di Posaconazolo Mylan se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica.
Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc.
Posaconazolo Mylan non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Posaconazolo Mylan deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali: • prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc; • cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca; • bradicardia sinusale; • preesistenti aritmie sintomatiche; • uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati al paragrafo 4.3).I disordini degli elettroliti, soprattutto quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.
Interazioni Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es.
midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria.
Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità della vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico.
Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità del Venetoclax La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con venetoclax, substrato del CYP3A4, può aumentare la tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Fare riferimento all'RCP di venetoclax per una guida dettagliata.
Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Disfunzioni gastrointestinali Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con grave disfunzione gastrointestinale (quali diarrea grave).
I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti.
Eccipienti Questo medicinale contiene approssimativamente 2,11 g di glucosio ogni 5 ml di sospensione.
I pazienti con problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Può essere dannoso per i denti.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio ogni 5 ml, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale contiene 2 mg di sale benzoato ogni ml che è equivalente a 10 mg/5 ml.
Il sale benzoato può aumentare l'ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati (fino a 4 settimane di età). Interazioni
- Effetti di altri medicinali su posaconazolo Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro.
Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica) di posaconazolo al 57% e 51%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.
Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45% e 50%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo e efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Fosamprenavir L'associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti.
La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno x 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1ogiorno, 200 mg due volte al giorno il 2ogiorno, poi 400 mg due volte al giorno x 8 giorni) del 21% e del 23%, rispettivamente.
Non è noto l'effetto del posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir.
Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41% e 50%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo (Cmax e AUC) sono state ridotte del 39% quando posaconazolo è stato somministrato con cimetidina (400 mg due volte al giorno) a causa del ridotto assorbimento possibilmente secondario ad una diminuzione della produzione di acido gastrico.
La co- somministrazione di posaconazolo e di antagonisti del recettore H2, se possibile, deve essere evitata.
Similmente, la somministrazione di 400 mg di posaconazolo con esomeprazolo (40 mg al giorno) ha diminuito la Cmax e l’AUC media del 46% e del 32% rispettivamente, in confronto alla somministrazione di posaconazolo 400 mg da solo.
La co-somministrazione di posaconazolo con inibitori di pompa protonica, se possibile, deve essere evitata.
Cibo L’assorbimento di posaconazolo è significativamente aumentato dal cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4.
La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam.
È raccomandata cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4.
Se posaconazolo viene usato in concomitanza a substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.
Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose.
L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere un po’ più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo.
L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente, a meno che posaconazolo venga somministrato in modo strettamente standardizzato col cibo, dato il considerevole effetto del cibo sull’esposizione a posaconazolo (vedere paragrafo 5.2).
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata.
La co-somministrazione può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi derivati dalla segale cornuta Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo.
La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina)Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4.
Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante la co-somministrazione con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4.
La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse.
Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.
Rifabutina Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31% e 72%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche più sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo).
Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).
Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte).
L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti.
La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile.
Nel caso la co-somministrazione venga considerata inevitabile, allora si raccomanda di ridurre ampiamente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero.
Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co- somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus.
Bisogna notare che la relazione fra minima concentrazione e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo.
Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico.
Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrano nella parte superiore dell’abituale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.
Ciclosporina In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose.
In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale.
Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta).
I livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione, e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità.
Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato Cmax e AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121% e 358%, rispettivamente.
In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo.
Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta).
Quindi i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità.
Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali.
A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente.
A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente.
L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina.
Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 In uno studio in volontari sani posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83%.
In un altro studio in volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente.
Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte rispettivamente.
Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione.
A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose in caso posaconazolo venga co-somministrato con tutte le benzodiazepine che vengono metabolizzate attraverso CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere paragrafo 4.4).
Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti.
Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.
Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina.
Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando venga iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.
Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo.
Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.
Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia).
I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento.
Venetoclax Rispetto a venetoclax 400 mg somministrato da solo, la co-somministrazione di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax a 1,6 e 1,9 volte e l'AUC a 1,9 volte e 2,4 volte, rispettivamente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Fare riferimento all'RCP venetoclax.
Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di posaconazolo sospensione orale è stata valutata in > 2.400 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici e dall’esperienza post-marketing.
Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento riportate più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, piressia e aumento della bilirubina.
Tabella delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (non si può stimare dai dati disponibili).
Tabella 2.
Reazioni avverse suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza riportata negli studi clinici e nell’uso post-marketing*
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e polvere e solvente gastroresistenti per sospensione orale.§ Vedere paragrafo 4.4.Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: neutropenia Non comune: trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza Raro: sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia Disturbi del sistema immunitario Non comune: reazione allergica Raro: reazione da ipersensibilità Patologie endocrine Raro: insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica pseudoaldosteroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: squilibrio elettrolitico, anoressia, diminuzione dell’appetito, ipopotassiemia, ipomagnesiemia Non comune: iperglicemia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici Non comune: sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno Raro: disturbi psicotici, depressione Patologie del sistema nervoso Comune: parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia Non comune: convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia Raro: accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope Patologie dell'occhio Non comune: visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta Raro: diplopia, scotoma Patologie dell'orecchio e del labirinto Raro: compromissione dell’udito Patologie cardiache Non comune: sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, estrasistoli sopraventricolari, tachicardia Raro: torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio Patologie vascolari Comune: ipertensione Non comune: ipotensione, vasculite Raro: embolia polmonare, trombosi venosa profonda Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea Raro: ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, disturbo anorettale Non comune: pancreatite, distensione addominale, enterite, disturbo epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca Raro: emorragia gastrointestinale, ileo Patologie epatobiliari Comune: test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) Non comune: danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale Raro: insufficienza epatica, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eruzione cutanea, prurito Non comune: ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie Raro: sindrome di Stevens Johnson, rash vescicolare Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Non comune: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina sierica Raro: acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: disturbi mestruali Raro: dolore mammario Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: piressia (febbre), astenia, affaticamento Non comune: edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione della mucosa Raro: edema alla lingua, edema facciale Esami diagnostici Non comune: alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale
Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato grave danno epatico con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.it . Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Allattamento Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3).
L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata.
L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.
Fertilità Posaconazolo non ha effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (1,7 volte il regime di 400 mg due volte al giorno basato sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state nei volontari sani) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,2 volte il regime di 400 mg due volte al giorno).
Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Non refrigerare o congelare.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.