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Prezzo indicativo
Principio attivo: PEMETREXED DISODICO
Data ultimo aggiornamento:
15/06/2021
Mesotelioma pleurico maligno PEMETREXED EG in associazione con cisplatino è indicato nel trattamento chemioterapico di pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile. Carcinoma del polmone non a piccole cellule PEMETREXED EG in associazione con cisplatino è indicato come prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1). PEMETREXED EG è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministrazione di platino (vedere paragrafo 5.1). PEMETREXED EG è indicato in monoterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).
Ogni ml di concentrato contiene 25 mg di pemetrexed (come 30,21 mg di pemetrexed disodico emipentaidrato). Il flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di pemetrexed (come 120,83 mg di pemetrexed disodico emipentaidrato). Il flaconcino da 20 ml contiene 500 mg di pemetrexed (come 604,13 mg di pemetrexed disodico emipentaidrato). Il flaconcino da 40 ml contiene 1000 mg di pemetrexed (come 1208,26 mg di pemetrexed disodico emipentaidrato). Eccipiente con effetto noto 1 ml di concentrato contiene circa 3,18 mg di sodio. Il flaconcino da 4 ml contiene circa 12,72 mg di sodio. Il flaconcino da 20 ml contiene circa 63,60 mg di sodio. Il flaconcino da 40 ml contiene circa 127,20 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
• Somministrazione concomitante del vaccino anti-febbre gialla (vedere paragrafo 4.5). Posologia
- Posologia Pemetrexed deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale.
Pemetrexed in associazione con cisplatino La dose raccomandata di pemetrexed è di 500 mg/m² di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni.
La dose di cisplatino raccomandata è di 75 mg/m² di superficie corporea da somministrare per infusione in 2 ore, circa 30 minuti dopo aver completato l’infusione di pemetrexed il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni.
I pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto cisplatino (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del cisplatino per le specifiche raccomandazioni sulla somministrazione).
Pemetrexed in monoterapia Nei pazienti trattati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo una precedente chemioterapia, la dose raccomandata di pemetrexed è di 500 mg/m² di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni.
Schema di premedicazione Per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroide il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo alla somministrazione di pemetrexed.
Il corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone somministrato per via orale due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Per ridurre la tossicità, i pazienti trattati con pemetrexed devono inoltre ricevere un’integrazione vitaminica (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti devono assumere giornalmente per via orale acido folico o un prodotto multivitaminico contenente acido folico (350-1000 microgrammi).
Almeno cinque dosi di acido folico devono essere assunte nei sette giorni che precedono la prima dose di pemetrexed e l’integrazione deve continuare durante l’intero periodo di terapia e per 21 giorni dopo l’ultima dose di pemetrexed.
I pazienti devono inoltre ricevere un’iniezione intramuscolare di vitamina B12 (1000 microgrammi) nella settimana precedente la prima dose di pemetrexed e successivamente una volta ogni tre cicli.
Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate lo stesso giorno di pemetrexed.
Monitoraggio I pazienti che ricevono pemetrexed devono essere sottoposti prima di ogni somministrazione ad un controllo con un esame ematologico completo, comprendente la conta leucocitaria con formula (WCC) e la conta piastrinica.
Prima della somministrazione di ogni chemioterapia devono essere effettuati gli esami chimici ematologici per valutare la funzionalità renale ed epatica.
Prima di iniziare un ciclo di chemioterapia, è necessario che i pazienti abbiano i seguenti valori: la conta totale dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1.500 cellule/mm³ e le piastrine devono essere ≥ 100.000 cellule/mm³.
La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min.
La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale.
La fosfatasi alcalina (AP), l’aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) e l’alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) devono essere ≤ 3 volte il limite superiore del valore normale.
Fosfatasi alcalina, AST e ALT ≤ 5 volte il limite superiore del valore normale sono accettabili se il fegato è sede di metastasi.
Aggiustamenti della dose Gli aggiustamenti della dose all’inizio di un ciclo successivo devono essere effettuati in base alla conta ematologica al nadir o al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia.
Il trattamento può essere ritardato per consentire un periodo sufficiente di recupero.
Una volta che i pazienti si sono ristabiliti, devono essere sottoposti di nuovo al trattamento secondo le linee guida indicate nelle Tabelle 1, 2 e 3 che sono applicabili per pemetrexed usato come singolo farmaco o in associazione con cisplatino.
| Tabella 1 - Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino - Tossicità ematologiche |
| ANC al nadir < 500/mm³ e piastrine al nadir ≥ 50.000/mm³ | 75% della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino). |
| Piastrine al nadir < 50.000/mm³ indipendentemente dall’ANC al nadir | 75% della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino). |
| Piastrine al nadir < 50.000/mm³ associato a sanguinamentoa, indipendentemente dall’ANC al nadir | 50% della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino). |
a Sanguinamento ≥ di Grado 2 in accordo con i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998) Se i pazienti sviluppano tossicità non-ematologiche ≥ al grado 3 (neurotossicità esclusa), il pemetrexed deve essere sospeso fino a quando non ritorna un valore inferiore o uguale a quello che il paziente aveva prima della terapia.
Il trattamento deve essere ricominciato secondo le linee guida indicate nella Tabella 2.
| Tabella 2 - Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino - Tossicità non-ematologiche a, b |
| | Dose di pemetrexed (mg/m²) | Dose di cisplatino(mg/m²) |
| Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 eccetto mucosite. | 75% della dose precedente | 75% della dose precedente |
| Qualsiasi diarrea che ha richiesto ospedalizzazione (indipendentemente dal grado) o diarrea di grado 3 o 4. | 75% della dose precedente | 75% della dose precedente |
| Mucosite di grado 3 o 4. | 50% della dose precedente | 100% della dose precedente |
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Neurotossicità esclusa In caso di neurotossicità, l’aggiustamento della dose raccomandata per pemetrexed e cisplatino è descritta nella Tabella 3.
I pazienti devono interrompere la terapia se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.
| Tabella 3 - Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino - Neurotossicità |
| Grado CTC a | Dose di pemetrexed (mg/m²) | Dose di cisplatino(mg/m²) |
| 0 - 1 | 100% della dose precedente | 100% della dose precedente |
| 2 | 100% della dose precedente | 50% della dose precedente |
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) Il trattamento con pemetrexed deve essere interrotto se un paziente manifesta una qualsiasi tossicità ematologica o non-ematologica di grado 3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamente se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.
Pazienti anziani Negli studi clinici, non c’è stata evidenza che pazienti di 65 anni o più siano ad aumentato rischio per gli eventi avversi rispetto ai pazienti più giovani di 65 anni.
Non sono necessarie riduzioni della dose oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti.
Danno renale (Formula standard di Cockcroft e Gault oppure Metodo per il calcolo della filtrazione glomerulare misurata con Tc99m-DPTA): Pemetrexed viene principalmente eliminato immodificato per escrezione renale.
Negli studi clinici, pazienti con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min non hanno richiesto aggiustamenti del dosaggio oltre a quelli raccomandati per tutti i pazienti.
Non esistono dati sufficienti sull’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min; pertanto l’uso di pemetrexed non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione della funzionalità epatica Non sono state identificate relazioni tra la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed.
Tuttavia non sono stati specificatamente studiati pazienti con insufficienza epatica, come quelli con bilirubina > 1,5 volte il limite superiore del valore normale e/o con aminotransferasi > 3,0 volte il limite superiore del valore normale (in assenza di metastasi epatica) o > 5,0 volte il limite superiore del valore normale (in presenza di metastasi epatica).
Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di pemetrexed nella popolazione pediatrica con mesotelioma pleurico maligno e con carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Modo di somministrazione Per le precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione di pemetrexed, si rimanda al paragrafo 6.6.
Pemetrexed deve essere somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni.
Per le istruzioni sulla diluizione di pemetrexed prima della somministrazione, si rimanda al paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Il pemetrexed può sopprimere la funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia (o pancitopenia) (vedere paragrafo 4.8).
La mielosoppressione è di solito la tossicità dose limitante.
I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la mielosoppressione durante la terapia e il pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti finché la conta totale dei neutrofili (ANC) non ritorna ≥ 1500 cellule/mm³ e la conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm³.
Le riduzioni di dose per i cicli successivi sono in base all’ANC al nadir, alla conta piastrinica e al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2).
Quando è stato somministrato un pretrattamento con acido folico e vitamina B12 sono state riportate una tossicità inferiore e una riduzione delle tossicità non-ematologica ed ematologica di grado 3/4, quali neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4.
Pertanto, a tutti i pazienti trattati con pemetrexed devono essere date istruzioni di prendere acido folico e vitamina B12 come misura profilattica per ridurre la tossicità correlata al trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni cutanee sono state riportate in pazienti non pretrattati con un corticosteroide.
Il pretrattamento con desametasone (o farmaco equivalente) può ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.2).
È stato studiato un numero insufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min.
Pertanto l’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non è consigliato (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) devono evitare di assumere i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/die) nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata idonei alla terapia con pemetrexed, i FANS con lunga emivita di eliminazione devono essere interrotti almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5).
Gravi eventi renali, compresa insufficienza renale acuta, sono stati riportati con pemetrexed in monoterapia o in associazione ad altri agenti chemioterapici.
Molti dei pazienti in cui questi eventi si sono verificati presentavano fattori di rischio predisponenti per lo sviluppo di eventi renali tra cui disidratazione, preesistente ipertensione o diabete.
Nella fase successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale durante il trattamento con pemetrexed in monoterapia o in associazione ad altri agenti chemioterapici.
La maggior parte di questi eventi si è risolta dopo la sospensione di pemetrexed.
I pazienti devono essere periodicamente monitorati in relazione a necrosi tubulare acuta, funzione renale ridotta e segni e sintomi di diabete insipido nefrogenico (ad esempio ipernatriemia).
L’effetto sul pemetrexed dell’accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite, non è definito completamente.
Uno studio di fase 2 con pemetrexed in 31 pazienti con tumore solido con accumulo stabile di liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelle concentrazioni o clearance plasmatiche di pemetrexed, normalizzate per la dose, quando confrontate con pazienti senza raccolte di liquidi nel terzo spazio.
Di conseguenza, prima del trattamento con pemetrexed deve essere preso in considerazione il drenaggio della raccolta di liquidi nel terzo spazio, anche se potrebbe non essere necessario.
È stata osservata grave disidratazione a seguito della tossicità gastrointestinale di pemetrexed somministrato in associazione con cisplatino.
Pertanto, i pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto il trattamento.
Gravi eventi cardiovascolari, compreso infarto del miocardio, ed eventi cerebrovascolari sono stati riportati non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico.
La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.8).
L’immunodepressione è comune nei pazienti con neoplasia.
Di conseguenza, l’uso contemporaneo di vaccini vivi attenuati non è consigliato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).Il pemetrexed può avere effetti dannosi a livello genetico.
Si consiglia ai maschi sessualmente maturi di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi.
Si raccomandano misure contraccettive o l’astinenza.
A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.
Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento con pemetrexed (vedere paragrafo 4.6).
Casi di polmonite attinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l'infusione di pemetrexed.
Deve essere posta particolare attenzione a questi pazienti, così come all'uso di altri agenti radiosensibilizzanti.
Casi di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti.
Questo medicinale contiene 110,66 mg di sodio per dose [500 mg/m² di area di superficie corporea (basato su una media BSA di 1,73 m²)], equivalente a 5,53% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Interazioni
- Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e in misura minore per filtrazione glomerulare.
La somministrazione contemporanea di farmaci nefrotossici (per es.
aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbe potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed.
Questa associazione deve essere usata con cautela.
Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente.
La somministrazione contemporanea di sostanze che sono secrete anche a livello tubulare (per es.
probenecid, penicillina) potrebbe potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed.
È consigliata cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed.
Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente.
In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), dosi elevate di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofene a dosi > 1600 mg/die) e acido acetilsalicilico ad alte dosi (≥ 1,3 g/die) possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed e di conseguenza aumentare il verificarsi degli eventi avversi del pemetrexed.
Pertanto, si consiglia cautela nel somministrare dosi più elevate di FANS o acido acetilsalicilico ad alte dosi contemporaneamente a pemetrexed a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min).
In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) la somministrazione contemporanea di pemetrexed con FANS (per es.
ibuprofene) o acido acetilsalicilico a dosi più alte deve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).
In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, come piroxicam o rofecoxib, la somministrazione contemporanea con pemetrexed in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).
Se è necessaria la somministrazione contemporanea di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.
Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico.
I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il pemetrexed non avrebbe causato un’inibizione clinicamente significativa della clearance metabolica dei farmaci metabolizzati dai citocromi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.
Interazioni comuni a tutti i farmaci citotossici: A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, è frequente l’uso di una terapia anticoagulante.
Se viene deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l’elevata variabilità intraindividuale della coagulazione nel corso delle malattie e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggior frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Uso contemporaneo controindicato: Vaccino anti-febbre gialla: Rischio di fatale malattia da vaccinazione generalizzata (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante sconsigliato: Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il quale l’uso contemporaneo è controindicato): rischio di malattia sistemica, con possibile esito fatale.
Il rischio aumenta in soggetti che sono già immunosoppressi a causa della malattia di base.
Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4). Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comunemente riportati correlati a pemetrexed, quando usato in monoterapia o in associazione, sono la soppressione della funzione del midollo osseo che si manifesta con anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; e tossicità gastrointestinali che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite e stomatite.
Altri effetti indesiderati includono tossicità renale, aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione, eruzione cutanea, infezione/sepsi e neuropatia.
Eventi osservati raramente includono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
Sintesi in forma di tabella delle reazioni avverse La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati in più del 5% dei 168 pazienti con mesotelioma che sono stati randomizzati per ricevere cisplatino e pemetrexed e in 163 pazienti con mesotelioma randomizzati per ricevere cisplatino come singolo farmaco.
In entrambi i bracci di trattamento, questi pazienti non pretrattati hanno ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 per tutta la durata del trattamento.
Stima della frequenza: Molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione sistemica organica | Frequenza | Evento* | Pemetrexed/cisplatino | Cisplatino |
| (N = 168) | (N = 163) |
| Tutti i gradi di tossicità (%) | Grado di tossicità 3 -4 (%) | Tutti i gradi di tossicità (%) | Grado ditossicità 3- 4 (%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Riduzione dei neutrofili, granulociti | 56.0 | 23.2 | 13.5 | 3.1 |
| Riduzione dei leucociti | 53.0 | 14.9 | 16.6 | 0.6 |
| Riduzione dell’emoglobina | 26.2 | 4.2 | 10.4 | 0.0 |
| Riduzione delle piastrine | 23.2 | 5.4 | 8.6 | 0.0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Disidratazione | 6.5 | 4.2 | 0.6 | 0.6 |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Neuropatia sensitiva | 10.1 | 0.0 | 9.8 | 0.6 |
| Comune | Alterazioni del senso del gusto | 7.7 | 0.0*** | 6.1 | 0.0*** |
| Patologie dell’occhio | Comune | Congiuntivite | 5.4 | 0.0 | 0.6 | 0.0 |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 16.7 | 3.6 | 8.0 | 0.0 |
| Vomito | 56.5 | 10.7 | 49.7 | 4.3 |
| Stomatite/ faringite | 23.2 | 3.0 | 6.1 | 0.0 |
| Nausea | 82.1 | 11.9 | 76.7 | 5.5 |
| Anoressia | 20.2 | 1.2 | 14.1 | 0.6 |
| Stitichezza | 11.9 | 0.6 | 7.4 | 0.6 |
| Comune | Dispepsia | 5.4 | 0.6 | 0.6 | 0.0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eruzione cutanea | 16.1 | 0.6 | 4.9 | 0.0 |
| Alopecia | 11.3 | 0.0*** | 5.5 | 0.0*** |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | Aumento della creatinina | 10.7 | 0.6 | 9.8 | 1.2 |
| Riduzione della clearance della creatinina ** | 16.1 | 0.6 | 17.8 | 1.8 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza | 47.6 | 10.1 | 42.3 | 9.2 |
* Con riferimento ai National Cancer Institute CTC versione 2 per ogni grado di tossicità, ad eccezione del termine “riduzione della clearance della creatinina”.
** Derivato dal termine “renale/urogenitale altro”.
*** In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l’alterazione del senso del gusto e l’alopecia devono essere riportate esclusivamente come Grado 1 o 2.
In questa tabella, è stato usato un cut-off del 5% al fine di includere tutti gli eventi per i quali è stata considerata una possibile relazione con il pemetrexed ed il cisplatino.
Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale ≥ 1% e ≤ 5% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprende: insufficienza renale, infezione, piressia, neutropenia febbrile, aumento di AST, ALT e GGT, orticaria e dolore toracico.
Una tossicità clinicamente rilevante secondo CTC, riportata in una percentuale < 1% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprende: aritmia, e neuropatia motoria.
La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati in più del 5% dei 265 pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed come singolo farmaco con un’integrazione di acido folico e vitamina B12 e nei 276 pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere docetaxel come singolo farmaco.
Tutti i pazienti hanno avuto una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico e hanno ricevuto una precedente chemioterapia.
| Classificazione sistemica organica | Frequenza | Evento* | Pemetrexed | Docetaxel |
| N = 265 | N = 276 |
| Tutti i gradi di tossicità(%) | Tossicità di grado 3-4(%) | Tutti i gradi di tossicità (%) | Tossicità digrado 3-4 (%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Riduzione dei neutrofili/granulociti | 10.9 | 5.3 | 45.3 | 40.2 |
| Riduzione dei leucociti | 12.1 | 4.2 | 34.1 | 27.2 |
| Riduzione dell’emoglobina | 19.2 | 4.2 | 22.1 | 4.3 |
| Comune | Riduzione delle piastrine | 8.3 | 1.9 | 1.1 | 0.4 |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 12.8 | 0.4 | 24.3 | 2.5 |
| Vomito | 16.2 | 1.5 | 12.0 | 1.1 |
| Stomatite/faringite | 14.7 | 1.1 | 17.4 | 1.1 |
| Nausea | 30.9 | 2.6 | 16.7 | 1.8 |
| Anoressia | 21.9 | 1.9 | 23.9 | 2.5 |
| Comune | Stitichezza | 5.7 | 0.0 | 4.0 | 0.0 |
| Patologie epatobiliari | Comune | Aumento di SGPT (ALT) | 7.9 | 1.9 | 1.4 | 0.0 |
| Aumento di SGOT (AST) | 6.8 | 1.1 | 0.7 | 0.0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eruzione cutanea/desquamazione | 14.0 | 0.0 | 6.2 | 0.0 |
| Comune | Prurito | 6.8 | 0.4 | 1.8 | 0.0 |
| Alopecia | 6.4 | 0.4** | 37.7 | 2.2** |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza | 34.0 | 5.3 | 35.9 | 5.4 |
| Comune | Febbre | 8.3 | 0.0 | 7.6 | 0.0 |
* Con riferimento ai National Cancer Institute CTC versione 2 per ogni grado di tossicità.
** In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l’alopecia deve essere riportata esclusivamente come Grado 1 o 2.
Per la funzione di questa tabella è stato usato un cut-off del 5% per l’inclusione di tutti gli eventi per i quali colui che ha riportato i dati ha considerato che ci fosse una possibile relazione con il pemetrexed.
Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale ≥ 1% e ≤ 5% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono: infezione senza neutropenia, neutropenia febbrile, reazione allergica/ipersensibilità, aumento della creatininemia, neuropatia motoria, neuropatia sensitiva, eritema multiforme e dolore addominale.
Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale < 1% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono aritmia sopraventricolare.
Le tossicità di laboratorio clinicamente rilevanti di grado 3 e grado 4 sono state simili tra i risultati integrati di Fase 2 da tre studi con pemetrexed come singolo farmaco (n = 164) e lo studio di Fase 3 con pemetrexed come singolo farmaco sopra descritto, ad eccezione della neutropenia (12,8% vs.
5,3%, rispettivamente) e dell’aumento dell’alanina aminotransferasi (15,2% vs.
1,9%, rispettivamente).
Queste differenze sono state probabilmente dovute alle differenze nella popolazione dei pazienti, poiché gli studi di Fase 2 comprendevano sia pazienti non pretrattati che pazienti pesantemente pretrattati con cancro della mammella e preesistenti metastasi epatiche e/o test della funzionalità epatica con valori basali anormali.
La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati considerati possibilmente correlati al farmaco in studio che sono stati riportati in più del 5% degli 839 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, randomizzati a ricevere cisplatino e pemetrexed e 830 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, randomizzati a ricevere cisplatino e gemcitabina.
Tutti i pazienti hanno ricevuto le suddette terapie come primo trattamento per il carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ed i pazienti di entrambi i bracci di trattamento hanno ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 per tutta la durata dello studio.
| Classificazione sistemica organica | Frequenza | Evento** | Pemetrexed/cisplatino (N = 839) | Gemcitabina/cisplatino (N = 830) |
| Tutti i gradi di tossicità(%) | Tossicità di grado 3-4 (%) | Tutti i gradi ditossicità(%) | Tossicità di grado 3- 4 (%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Riduzione dell’emoglobina | 33.0* | 5.6* | 45.7* | 9.9* |
| Riduzione dei neutrofili/granulociti | 29.0* | 15.1* | 38.4* | 26.7* |
| Riduzione dei leucociti | 17.8 | 4.8* | 20.6 | 7.6* |
| Riduzione delle piastrine | 10.1* | 4.1* | 26.6* | 12.7* |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Neuropatia sensitiva | 8.5* | 0.0* | 12.4* | 0.6* |
| Alterazione del senso del gusto | 8.1 | 0.0*** | 8.9 | 0.0*** |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea | 56.1 | 7.2* | 53.4 | 3.9* |
| Vomito | 39.7 | 6.1 | 35.5 | 6.1 |
| Anoressia | 26.6 | 2.4* | 24.2 | 0.7* |
| Stipsi | 21.0 | 0.8 | 19.5 | 0.4 |
| Stomatite/Faringite | 13.5 | 0.8 | 12.4 | 0.1 |
| Diarrea senza colostomia | 12.4 | 1.3 | 12.8 | 1.6 |
| Comune | Dispepsia/Pirosi | 5.2 | 0.1 | 5.9 | 0.0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Alopecia | 11.9* | 0.0*** | 21.4* | 0.5*** |
| Comune | Eruzione cutanea/desquamazione | 6.6 | 0.1 | 8.0 | 0.5 |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | Aumento della creatinina | 10.1* | 0.8 | 6.9* | 0.5 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza | 42.7 | 6.7 | 44.9 | 4.9 |
* Valori P < 0.05 confrontando i due bracci pemetrexed/cisplatino e gemcitabina/cisplatino, utilizzando il Fisher Exact Test.** Con riferimento ai National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) per ogni grado di tossicità.
*** In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l’alterazione del gusto e l’alopecia devono essere riportate esclusivamente come Grado 1 o 2.
In questa tabella, è stato usato un cut-off del 5% al fine di includere tutti gli eventi per i quali è stata considerata una possibile relazione con il pemetrexed ed il cisplatino.
Una tossicità clinicamente rilevante, riportata in una percentuale ≥ 1% e ≤ 5% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprende: aumento di AST, aumento di ALT, infezione, neutropenia febbrile, insufficienza renale, piressia, disidratazione, congiuntivite, e diminuzione della clearance della creatinina.
Una tossicità clinicamente rilevante, riportata in una percentuale < 1% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprende: aumento della GGT, dolore toracico, aritmia, e neuropatia motoria.
Relativamente al sesso le tossicità clinicamente rilevanti erano sostanzialmente sovrapponibili in tutta la popolazione di pazienti trattati con pemetrexed più cisplatino.
La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati considerati possibilmente correlati al farmaco in studio che sono stati riportati in più del 5% dei 800 pazienti randomizzati a ricevere pemetrexed come singolo farmaco e 402 pazienti randomizzati a ricevere placebo negli studi con pemetrexed sia come singolo farmaco di mantenimento (JMEN: N=663) che continuazione di pemetrexed in mantenimento (PARAMOUNT: N=539).
Tutti i pazienti avevano avuto una diagnosi di NSCLC Stadio IIIB o IV ed avevano ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino.
I pazienti di entrambi i bracci di trattamento avevano ricevuto una integrazione completa di acido folico e vitamina B12.
| Classificazione sistemica organica | Frequenza* | Evento** | Pemetrexed*** (N=800) | Placebo*** (N=402) |
| Tutti i gradi di tossicità (%) | Tossicità di grado3-4 (%) | Tutti i gradi ditossicità(%) | Tossicità di grado3-4 (%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Riduzione dell’emoglobina | 18.0 | 4.5 | 5.2 | 0.5 |
| Comune | Riduzione dei leucociti | 5.8 | 1.9 | 0.7 | 0.2 |
| Riduzione dei neutrofili | 8.4 | 4.4 | 0.2 | 0.0 |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Neuropatia sensitiva | 7.4 | 0.6 | 5.0 | 0.2 |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea | 17.3 | 0.8 | 4.0 | 0.2 |
| Anoressia | 12.8 | 1.1 | 3.2 | 0.0 |
| Comune | Vomito | 8.4 | 0.3 | 1.5 | 0.0 |
| Mucosite/ Stomatiti | 6.8 | 0.8 | 1.7 | 0.0 |
| Patologie epatobiliari | Comune | Aumento di ALT (SGPT) | 6.5 | 0.1 | 2.2 | 0.0 |
| Aumento di AST (SGOT) | 5.9 | 0.0 | 1.7 | 0.0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutanea/desquamazione | 8.1 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza | 24.1 | 5.3 | 10.9 | 0.7 |
| Comune | Dolore | 7.6 | 0.9 | 4.5 | 0.0 |
| Edema | 5.6 | 0.0 | 1.5 | 0.0 |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Patologie renali**** | 7.6 | 0.9 | 1.7 | 0.0 |
Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = aminotransferasi sierica glutammico ossalacetica; SGPT = aminotransferasi sierica glutammico piruvica.
* Definizione della frequenza: Molto comune (≥ 1/10); Comune > 5% - < 10%.
Per la funzione di questa tabella è stato usato un cut-off del 5% per l’inclusione di tutti gli eventi per i quali colui che ha riportato i dati ha considerato che ci fosse una possibile relazione con il pemetrexed.
** Con riferimento ai criteri NCI CTCAE (Versione 3.0; NCI 2003) per ogni grado di tossicità.
Le frequenze riportate sono in accordo con la versione 3.0 del CTCAE.
*** La tabella delle reazioni avverse integrate associa i risultati degli studi di pemetrexed in mantenimento secondo il protocollo JMEN (N=663) e di pemetrexed in mantenimento continuativo secondo il protocollo PARAMOUNT (N=539).
**** Il termine combinato comprende aumento della creatinina sierica/del sangue, diminuzione della filtrazione glomerulare, insufficienza renale e altro - renale/genitourinario.
Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale ≥ 1% e ≤ 5% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono: neutropenia febbrile, infezioni, diminuzione delle piastrine, diarrea, stipsi, alopecia, prurito/formicolio, febbre (in assenza di neutropenia), malattia della superficie oculare (compresa congiuntivite), aumento della lacrimazione, capogiro e neuropatia motoria.
Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale < 1% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono: reazione allergica/ipersensibilità, eritema multiforme, aritmia sopraventricolare ed embolia polmonare.
Per i pazienti che sono stati randomizzati a ricevere pemetrexed (N=800) è stata valutata la sicurezza.
Per pazienti che hanno ricevuto ≤ 6 cicli di pemetrexed in mantenimento (N=519), è stata valutata l’incidenza delle reazioni avverse, e comparata ai pazienti che hanno ricevuto > 6 cicli di pemetrexed (N=281).
Aumenti delle reazioni avverse (tutti i gradi di tossicità) sono stati osservati con una esposizione più lunga.
Un significativo aumento della incidenza di neutropenia di Grado 3/4 possibilmente correlato al medicinale in studio è stato osservato con una esposizione più lunga al pemetrexed (≤ 6 cicli: 3.3%, > 6 cicli: 6.4%: p = 0.046).
Non sono state osservate differenze statisticamente significative in nessuna altra reazione avversa individuale di Grado 3/4/5 con una esposizione più lunga.
Gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, comprendenti infarto del miocardio, angina pectoris, accidente cerebrovascolare ed attacco ischemico transitorio sono stati riportati non frequentemente durante gli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico.
La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare.
Durante gli studi clinici con pemetrexed sono stati riportati rari casi di epatite, potenzialmente grave.
Pancitopenia è stata riportata non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed.
Nel corso di studi clinici, nei pazienti trattati con pemetrexed sono stati riportati non comunemente casi di colite (associata a sanguinamento intestinale e rettale a volte fatale, perforazione, necrosi intestinale e tiflite).
Nel corso di studi clinici, nei pazienti trattati con pemetrexed sono stati riportati non comunemente casi di polmonite interstiziale, associata ad insufficienza respiratoria, a volte fatale.
Casi non comuni di edema sono stati riportati nei pazienti trattati con pemetrexed.
Esofagite/esofagite da radiazioni è stata riportata non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed.
Sepsi, talvolta con esito fatale, è stata comunemente riportata negli studi clinici con pemetrexed.
Nel corso della sorveglianza dopo la commercializzazione, nei pazienti trattati con pemetrexed sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Sono stati segnalati casi non comuni di insufficienza renale acuta durante il trattamento con pemetrexed in monoterapia o in associazione ad altri agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.4).
Nella fase successiva alla commercializzazione sono stati segnalati diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale con frequenza non nota.
Casi non comuni di polmonite attinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo il trattamento con pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).
Casi rari di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia in precedenza (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati riportati casi non comuni di ischemia periferica che talvolta conduce a necrosi delle estremità.
Sono stati riportati rari casi di condizioni bollose che includono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi hanno avuto esito fatale.
Raramente, in pazienti trattati con pemetrexed è stata riportata anemia emolitica immuno-mediata.
Sono stati segnalati rari casi di shock anafilattico.
Iperpigmentazione è stata comunemente segnalata.
Con frequenza non nota è stato segnalato edema eritematoso soprattutto agli arti inferiori.
Con frequenza non nota sono stati segnalati disturbi infettivi e non infettivi del derma, dell’ipoderma e/o del tessuto sottocutaneo (ad es.
dermo-ipodermite batterica acuta, pseudocellulite, dermatite).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento con pemetrexed.
Il pemetrexed può avere effetti dannosi a livello genetico.
Si consiglia ai maschi sessualmente maturi di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi.
Si raccomandano misure contraccettive o l’astinenza.
Gravidanza Non esistono dati sull’uso del pemetrexed in donne in gravidanza, ma il pemetrexed come altri antimetaboliti si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza.
Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il pemetrexed non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, dopo un’attenta valutazione dei bisogni della madre e del rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento al seno Non è noto se il pemetrexed viene secreto nel latte umano e non possono essere escluse reazioni avverse nei lattanti.
L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con pemetrexed (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento. Conservazione
- Flaconcino integro Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Per quanto riguarda le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, fare riferimento al paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
