PALYNZIQ SC 1SIR 2,5MG/0,5ML
595,79 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: PEGVALIASE
Data ultimo aggiornamento: 10/01/2021
Palynziq è indicato per il trattamento di pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU), di età pari o superiore a 16 anni, che hanno un controllo inadeguato della fenilalanina ematica (livelli di fenilalanina ematica maggiori di 600 micromol/L) nonostante un precedente trattamento con le opzioni terapeutiche disponibili.
Ogni siringa preriempita da 2,5 mg contiene 2,5 mg di pegvaliase (pegvaliasum) in 0,5 mL di soluzione. Ogni siringa preriempita da 10 mg contiene 10 mg di pegvaliase (pegvaliasum) in 0,5 mL di soluzione. Ogni siringa preriempita da 20 mg contiene 20 mg di pegvaliase (pegvaliasum) in 1 mL di soluzione. Il dosaggio indica la quantità della porzione di fenilalanina ammoniaca liasi (rAvPAL) di pegvaliase senza tenere conto della PEGilazione. Il principio attivo è un coniugato covalente della proteina fenilalanina ammoniaca liasi (rAvPAL)* con NHS-metossipolietilenglicole (NHS-PEG). * rAvPAL di Anabaena variabilis prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli. La potenza di questo medicinale non deve essere comparata con nessun’altra proteina PEGilata o non PEGilata della stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Reazione da ipersensibilità sistemica severa o recidiva di una reazione da ipersensibilità acuta sistemica, da lieve a moderata, a pegvaliase, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a un altro medicinale PEGilato (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
- Il trattamento con Palynziq deve essere condotto da medici esperti nella gestione della PKU.
Posologia Prima di iniziare il trattamento, è necessario misurare il livello di fenilalanina ematica.
Si raccomanda di monitorare il livello fenilalanina ematica una volta al mese.
L’assunzione di fenilalanina con la dieta deve rimanere coerente, fino a quando non sia stata stabilita una dose di mantenimento.
Regimi posologici Induzione La dose iniziale raccomandata di Palynziq è 2,5 mg, da somministrare una volta a settimana per 4 settimane.
Titolazione Sulla base della tollerabilità, la dose deve essere gradualmente aumentata fino alla dose giornaliera di mantenimento necessaria per raggiungere un livello fenilalanina ematica compreso tra 120 e 600 micromol/L, secondo la Tabella 1.
Mantenimento La dose di mantenimento è personalizzata per raggiungere il controllo della fenilalanina ematica del paziente (ovvero un livello di fenilalanina compreso tra 120 e 600 micromol/L), tenendo conto della tollerabilità del paziente a Palynziq e dell’apporto proteico con la dieta (vedere Tabella 1).
Tabella 1.
Regime posologico raccomandato
1 Se i livelli di fenilalanina ematica sono inferiori a 30 micromol/L, l’apporto proteico con la dieta deve essere aumentato fino a livelli appropriati e, quindi, se necessario, la dose di Palynziq deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4, Ipofenilalaninemia).Dose [1] somministrata per via sottocutanea Durata prima del successivo aumento della dose Induzione 2,5 mg una volta a settimana 4 settimane² Titolazione 2,5 mg due volte a settimana 1 settimana² 10 mg una volta a settimana 1 settimana² 10 mg due volte a settimana 1 settimana² 10 mg quattro volte a settimana 1 settimana² 10 mg al giorno 1 settimana² Mantenimento³ 20 mg al giorno Da 12 settimane a 24 settimane² 40 mg al giorno (2 iniezioni consecutive con siringa preriempita da 20 mg)4 16 settimane² 60 mg al giorno (3 iniezioni consecutive con siringa preriempita da 20 mg)4 Dose massima raccomandata
² Sulla base della tollerabilità del paziente a Palynziq, potrebbe essere necessario più tempo prima di ciascun aumento della dose.
³ La dose di mantenimento è personalizzata per raggiungere livelli di fenilalanina ematica compresi tra 120 e 600 micromol/L.
4 Se sono necessarie più iniezioni per una singola dose, devono essere somministrate alla stessa ora del giorno e le sedi di iniezione devono essere ad almeno 5 cm di distanza l’una dall’altra.
Le dosi non devono essere suddivise nel corso della giornata (vedere Modo di somministrazione).
Adeguamenti posologici Durante la titolazione e il mantenimento del trattamento con Palynziq, i pazienti potrebbero sviluppare livelli di fenilalanina ematica inferiori a 30 micromol/L.
Per gestire l’ipofenilalaninemia, l’apporto proteico con la dieta deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, la dose di Palynziq deve essere ridotta.
Nei pazienti che, nonostante livelli appropriati di apporto proteico, manifestano ipofenilalaninemia, si prevede che le riduzioni della dose siano la misura più efficace per gestire l’ipofenilalaninemia (vedere paragrafo 5.2, Relazione esposizione-effetto).
I pazienti devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli di fenilalanina ematica non rientrano in un intervallo clinicamente accettabile (vedere paragrafo 4.4, Ipofenilalaninemia).
Se si sviluppa ipofenilalaninemia prima che venga raggiunta la posologia giornaliera, la dose di Palynziq può essere ridotta a quella della precedente titolazione.
Se si sviluppa ipofenilalaninemia dopo che è stata raggiunta la posologia giornaliera, la dose può essere ridotta con riduzioni di almeno 10 mg per ottenere e mantenere livelli di fenilalanina ematici compresi nell’intervallo clinicamente accettabile.
Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia alla dose di 10 mg/giorno, la dose può essere ridotta a 5 mg/giorno.
Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici dalla nascita fino a meno di 16 anni di età, la sicurezza e l’efficacia di Palynziq non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
I dati attualmente disponibili relativi ai pazienti di età compresa tra 16 e 18 anni sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1.
In questi pazienti la posologia è la stessa degli adulti.
Modo di somministrazione Uso sottocutaneo.
Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso.
Tenuto conto della possibilità di una reazione da ipersensibilità acuta sistemica, prima di ogni dose è necessaria una premedicazione durante l’induzione e la titolazione (durante la somministrazione di una dose stabile, periodo precedente il raggiungimento di livelli di fenilalanina ematica inferiori a 600 micromol/L; vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere istruiti di assumere una premedicazione con un antagonista dei recettori H1, un antagonista dei recettori H2 e un antipiretico.
Durante il mantenimento, sulla base della tollerabilità del paziente a Palynziq, potrà essere rivalutata la premedicazione per le successive iniezioni,.
La somministrazione o le somministrazioni iniziali devono essere eseguite sotto la supervisione di un operatore sanitario e i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per almeno 60 minuti dopo ciascuna di queste iniezioni iniziali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Prima della prima dose di Palynziq, il paziente deve essere istruito a riconoscere segni e sintomi di una reazione da ipersensibilità acuta sistemica, richiedere immediatamente assistenza medica nel caso in cui si manifesti una reazione e istruito per la corretta somministrazione di adrenalina con un dispositivo di iniezione (auto-iniettore o siringa/penna preriempita).
I pazienti devono essere istruiti di portare un dispositivo di iniezione di adrenalina sempre con sé durante il trattamento con Palynziq.
Per almeno i primi 6 mesi di trattamento, quando il paziente si auto-inietta il medicinale (ovvero quando la somministrazione non avviene sotto la supervisione di un operatore sanitario), durante ogni somministrazione, e per almeno i 60 minuti successivi, deve essere presente un osservatore.
Un osservatore è qualcuno che: • stia insieme al paziente durante e dopo la somministrazione di Palynziq, • che sia in grado di riconoscere segni e sintomi di una reazione da ipersensibilità acuta sistemica, che, • se necessario, sia in grado di chiamare l’assistenza medica di emergenza e somministri l’adrenalina.
Dopo 6 mesi di trattamento con Palynziq, la necessità di un osservatore potrà essere riconsiderata.
Prima dell’auto-iniezione indipendente, un operatore sanitario deve: • istruire il paziente e valutarne la competenza per la corretta auto-somministrazione di questo medicinale, • istruire l’osservatore a riconoscere segni e sintomi di una reazione da ipersensibilità acuta sistemica, richiedere immediatamente assistenza medica nel caso in cui si manifesti una reazione e somministrare correttamente l’adrenalina con un dispositivo di iniezione (auto-iniettore o siringa/penna preriempita).
Risomministrazione successiva a reazioni da ipersensibilità acuta sistemica, da lievi a moderate: a seguito della risoluzione della prima reazione da ipersensibilità acuta sistemica, da lieve a moderata, il medico prescrittore deve tenere conto dei rischi e dei benefici della risomministrazione del medicinale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
La risomministrazione della prima dose deve essere effettuata sotto la supervisione di un operatore sanitario in grado di gestire le reazioni da ipersensibilità acuta sistemica.
Sul corpo, le sedi di iniezione raccomandate sono: la parte anteriore centrale delle cosce e la parte inferiore dell’addome, eccetto i 5 cm immediatamente intorno all’ombelico.
Se l’iniezione è somministrata da una persona che presta assistenza, anche la parte superiore dei glutei e la parte posteriore superiore delle braccia, sono sedi di iniezione appropriate.
Palynziq non deve essere iniettato in cicatrici, nei, voglie, lividi, eruzioni cutanee o aree in cui la cute sia indurita, dolorante, arrossata, danneggiata, bruciata, infiammata o tatuata.
La sede di iniezione deve essere controllata per eventuale arrossamento, tumefazione o dolorabilità.
I pazienti o la persona che presta assistenza devono essere istruiti di alternare le sedi delle iniezioni sottocutanee.
Se per una singola dose è necessaria più di una iniezione, la sede di iniezione deve essere ad almeno a 5 cm di distanza da un’altra sede di iniezione.
Palynziq è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro.
La soluzione non deve essere utilizzata in caso di alterazione del colore, torbidità o particelle visibili. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni da ipersensibilità Le reazioni da ipersensibilità coprono un gruppo di termini che comprende reazioni da ipersensibilità acuta sistemica, altre reazioni da ipersensibilità sistemica, quali angioedema e malattia da siero che possono manifestarsi in maniera acuta o cronica, e reazioni da ipersensibilità locale, quali reazioni in sede di iniezione o altre reazioni cutanee.
Nei pazienti trattati con Palynziq sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, inclusa l’anafilassi, che, durante il trattamento, possono manifestarsi in qualsiasi momento.
Palynziq può inoltre aumentare l’ipersensibilità ad altri medicinali PEGilati iniettabili (vedere Effetto di Palynziq su altri medicinali PEGilati iniettabili).
Il rischio di una reazione da ipersensibilità è 2,6 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.
La gestione delle reazioni da ipersensibilità deve essere basata sulla severità della reazione; nelle sperimentazioni cliniche, ciò ha comportato adeguamento della dose, interruzione o sospensione del trattamento, aggiunta di antistaminici, antipiretici, corticosteroidi, adrenalina e/o ossigeno (vedere paragrafi 4.2, Modo di somministrazione, e 4.8).
Reazioni da ipersensibilità acuta sistemica (tipo III) Il meccanismo alla base delle reazioni da ipersensibilità acuta sistemica osservate nelle sperimentazioni cliniche era una ipersensibilità di tipo III non mediata da IgE (mediata da immunocomplessi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Le manifestazioni da reazioni da ipersensibilità acuta sistemica includono una combinazione dei seguenti segni e sintomi acuti: sincope, ipotensione, ipossia, dispnea, respiro sibilante, fastidio al torace/costrizione toracica, tachicardia, angioedema (tumefazione di viso, labbra, occhi e lingua), rossore, eruzione cutanea, orticaria, prurito e sintomi gastrointestinali (vomito, nausea e diarrea).
Le reazioni da ipersensibilità acuta sistemica sono state considerate severe sulla base della presenza di cianosi o saturazione dell’ossigeno (SpO2) inferiore o pari al 92%, ipotensione (negli adulti, pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mm Hg) o sincope.
Quattro pazienti su 16 (1%, 4/285) hanno manifestato complessivamente 5 episodi di reazioni da ipersensibilità acuta sistemica, considerati severi.
Il rischio che si manifesti una reazione da ipersensibilità acuta sistemica è 6 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.
Le reazioni da ipersensibilità acuta sistemica necessitano un trattamento con adrenalina e immediato intervento medico.
Ai pazienti trattati con questo medicinale deve essere prescritto un dispositivo di iniezione di adrenalina (auto-iniettore o siringa/penna preriempita).
I pazienti devono essere istruiti di portare un dispositivo di iniezione di adrenalina sempre con sé durante il trattamento con Palynziq.
I pazienti e l’osservatore devono essere istruiti per riconoscere segni e sintomi delle reazioni da ipersensibilità acuta sistemica, istruiti circa il corretto uso in emergenza del dispositivo di iniezione di adrenalina e informati sulla necessità di richiedere immediatamente assistenza medica.
Quando si prescrive Palynziq, si devono rivalutare i rischi associati all’uso di adrenalina.
Per informazioni complete, vedere il foglio illustrativo dell’adrenalina.
In caso di recidiva di una reazione da ipersensibilità acuta sistemica, da lieve a moderata, i pazienti devono richiedere immediatamente assistenza medica e Palynziq deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Tenuto conto della possibilità di reazioni da ipersensibilità acuta sistemica, prima di ogni dose è necessaria una premedicazione durante l’induzione e la titolazione (vedere paragrafo 4.2, Modo di somministrazione).
I pazienti devono essere istruiti di assumere una premedicazione con un antagonista dei recettori H1, un antagonista dei recettori H2 e un antipiretico.
Durante il mantenimento, sulla base della tollerabilità del paziente a Palynziq, si potrebbe valutare la premedicazione per le successive iniezioni.
Per almeno i primi 6 mesi di trattamento, quando il paziente si auto-inietta il medicinale (ovvero, quando la somministrazione non avviene sotto la supervisione di un operatore sanitario), durante ogni somministrazione e per almeno i 60 minuti successivi, deve essere presente un osservatore (vedere paragrafo 4.2, Modo di somministrazione).
Altre reazioni da ipersensibilità sistemica In caso di altre reazioni severe da ipersensibilità sistemica (ad es., anafilassi, angioedema severo e malattia da siero severa), i pazienti devono richiedere immediatamente assistenza medica e Palynziq deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Risomministrazione a seguito di una reazione da ipersensibilità acuta sistemica Il medico prescrittore deve tenere conto dei rischi e dei benefici della risomministrazione del medicinale, a seguito della risoluzione della prima reazione da ipersensibilità acuta sistemica, da lieve a moderata.
In caso di risomministrazione, la prima dose deve essere somministrata con la premedicazione, sotto la supervisione di un operatore sanitario in grado di gestire le reazioni da ipersensibilità acuta sistemica.
Il medico prescrittore deve continuare o considerare di riprendere l’uso della premedicazione.
Titolazione della dose e tempo per raggiungere una risposta Il tempo alla risposta (raggiungimento di livelli di fenilalanina ematica ≤600 micromol/L) varia da paziente a paziente.
Il tempo per raggiungere una risposta è compreso tra 0,5 e 54 mesi.
La maggioranza dei pazienti (67%) ha raggiunto una risposta entro 18 mesi di trattamento totale.
Un altro 8% dei pazienti ha risposto a Palynziq dopo 18 mesi di trattamento.
Se dopo 18 mesi di trattamento un paziente non raggiunge una riduzione clinicamente rilevante della fenilalanina ematica, la continuazione della terapia deve essere riconsiderata.
Il medico può decidere, insieme al paziente, di continuare il trattamento con Palynziq in quei pazienti che mostrano altri effetti benefici (ad es., capacità di aumentare l’apporto proteico da alimenti normali o il miglioramento dei sintomi neurocognitivi).
Effetto di Palynziq su altri medicinali PEGilati iniettabili Le proteine PEGilate hanno il potenziale di provocare una risposta immunitaria.
Poiché gli anticorpi si legano alla porzione PEG di pegvaliase, potrebbe esistere la possibilità di un legame con altri prodotti terapeutici PEGilati e un aumento dell’ipersensibilità ad altri prodotti PEGilati iniettabili.
In uno studio con dose singola di Palynziq somministrata a pazienti adulti affetti da PKU, due pazienti trattati con iniezioni concomitanti di sospensione di medrossiprogesterone acetato contenente PEG, hanno manifestato reazioni da ipersensibilità.
Uno dei due pazienti ha manifestato una reazione da ipersensibilità il 15° giorno dopo una singola dose di Palynziq, entro 15 minuti dalla somministrazione di medrossiprogesterone acetato e, successivamente, ha manifestato una reazione da ipersensibilità acuta sistemica l’89° giorno, entro 30 minuti dalla dose successiva di sospensione iniettabile di medrossiprogesterone acetato.
Il secondo paziente ha manifestato una reazione da ipersensibilità il 40° giorno dopo una singola dose di Palynziq, entro 10 minuti dalla somministrazione della sospensione iniettabile di medrossiprogesterone acetato.
Nelle sperimentazioni cliniche con Palynziq, la maggioranza dei pazienti, dopo il trattamento con Palynziq, ha sviluppato anticorpi IgM e IgG anti-PEG (vedere paragrafo 4.8).
L’impatto degli anticorpi anti-PEG sugli effetti clinici di altri medicinali contenenti PEG non è noto.
Ipofenilalaninemia Nelle sperimentazioni cliniche, il 46% dei pazienti ha sviluppato ipofenilalaninemia (livelli di fenilalanina ematica inferiori a 30 micromol/L, in due misurazioni consecutive).
Il rischio che si manifesti ipofenilalaninemia è 2,1 volte più elevato nella fase di mantenimento rispetto alla fase di induzione/titolazione (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di monitorare il livello di fenilalanina ematica una volta al mese.
In caso di ipofenilalaninemia, l’apporto proteico con la dieta deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, il dosaggio di Palynziq deve essere ridotto (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti che, nonostante livelli appropriati di apporto proteico, manifestano ipofenilalaninemia si prevede che le riduzioni della dose siano la misura più efficace per gestire l’ipofenilalaninemia.
I pazienti che sviluppano ipofenilalaninemia devono essere monitorati ogni 2 settimane, fino a quando i livelli di fenilalanina ematica non rientrano in un intervallo clinicamente accettabile.
Le conseguenze cliniche a lungo termine dell’ipofenilalaninemia cronica non sono note.
Sulla base degli studi sugli animali, nelle donne in gravidanza affette da PKU, trattate con Palynziq, l’ipofenilalaninemia può essere associata a esiti avversi per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Prima e durante la gravidanza, i livelli di fenilalanina ematica devono essere monitorati con maggiore frequenza.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per siringa preriempita, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Nelle sperimentazioni cliniche, la maggioranza dei pazienti ha manifestato reazioni in sede di iniezione (93%), artralgia (86%) e reazioni da ipersensibilità (75%).
Le reazioni da ipersensibilità clinicamente più significative comprendono reazione da ipersensibilità acuta sistemica (6%), angioedema (7%) e malattia da siero (2%) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Nelle sperimentazioni cliniche, i tassi di reazioni avverse erano massimi nelle fasi di induzione e titolazione (durante la somministrazione di una dose stabile, periodo precedente il raggiungimento di livelli di fenilalanina ematica inferiori a 600 micromol/L), che sono coincise con il periodo in cui sono stati osservati i titoli di anticorpi IgM e anti-PEG più elevati.
I tassi sono diminuiti nel tempo con la maturazione della risposta immunitaria (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate).
Elenco tabulare delle reazioni avverse Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse manifestatesi nelle sperimentazioni cliniche, nei pazienti trattati con Palynziq.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2.
Reazioni avverse manifestatesi nei pazienti trattati con Palynziq
1 La fase di induzione e di titolazione riflette il periodo precedente il raggiungimento di livelli di fenilalanina ematica inferiori a 600 micromol/L, durante la somministrazione di una dose stabile.Classificazione per sistemi e organi Reazione/i avversa/e Induzione/Titolazione¹ Mantenimento Patologie del sistema emolinfopoietico Linfoadenopatia Comune (9,8%) Molto comune (16%) Disturbi del sistema immunitario Reazione da ipersensibilitಠMolto comune (65%) Molto comune (60%) Reazione da ipersensibilità acuta sistemica³ Comune (4,6%) Comune (1,7%) Angioedema³ Comune (5,6%) Comune (2,8%) Malattia da siero³ Comune (2,1%) Non comune (0,6%) Anafilassi4 Non nota Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune (42%) Molto comune (47%) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse² Molto comune (19%) Molto comune (24%) Dispnea² Comune (4,2%) Comune (7,3%) Patologie gastrointestinali Dolore addominale2,5 Molto comune (19%) Molto comune (30%) Nausea Molto comune (25%) Molto comune (28%) Vomito Molto comune (19%) Molto comune (27%) Diarrea Molto comune (13%) Molto comune (28%) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Comune (6,7%) Molto comune (21%) Orticaria Molto comune (25%) Molto comune (24%) Eruzione cutanea Molto comune (33%) Molto comune (24%) Prurito Molto comune (25%) Molto comune (23%) Eritema Molto comune (11%) Comune (6,7%) Esfoliazione cutanea Non comune (0,4%) Comune (1,7%) Eruzione maculo-papulare Comune (3,5%) Comune (1,79%) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia³ Molto comune (79%) Molto comune (67%) Mialgia Molto comune (11%) Molto comune (12%) Tumefazione articolare Comune (6,0%) Comune (3,9%) Rigidità muscoloscheletrica Comune (4,2%) Comune (5,6%) Rigidità articolare Comune (6,3%) Comune (2,2%) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione in sede di iniezione³ Molto comune (90%) Molto comune (66%) Stanchezza Molto comune (16%) Molto comune (24%) Esami diagnostici Ipofenilalaninemia Molto comune (15%) Molto comune (65%) Fattore del complemento C3 ridotto6 Molto comune (66%) Molto comune (73%) Fattore del complemento C4 ridotto6 Molto comune (64%) Molto comune (39%) Livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità aumentati7 Molto comune (17%) Molto comune (13%)
Dopo aver raggiunto livelli di fenilalanina ematica inferiori a 600 micromol/L, durante la somministrazione di una dose stabile, i pazienti sono stati successivamente considerati nella fase di mantenimento.
² Le reazioni da ipersensibilità coprono un gruppo di termini che comprende le reazioni da ipersensibilità acuta sistemica, che possono manifestarsi sotto forma di una gamma di sintomi, inclusi angioedema, capogiro, dispnea, eruzione cutanea, malattia da siero e orticaria.
³ Vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.4 Nel contesto successivo all’immissione in commercio, la frequenza dell’anafilassi non può essere determinata.
5 L’espressione dolore addominale include i seguenti termini: dolore addominale, dolore addominale superiore e fastidio addominale.
6 La riduzione del fattore del complemento C3/C4 è definita dal cambiamento da un valore basale normale o elevato del complemento a un basso valore post-basale.
7 In un periodo di 6 mesi, riflette livelli di PCR ad alta sensibilità (hs-PCR) oltre il limite superiore della norma (maggiore di 0,287 mg/dL).
Descrizione di reazioni avverse selezionate Artralgia e altri segni e sintomi correlati alle articolazioni Nelle sperimentazioni cliniche l’86% dei pazienti ha manifestato episodi compatibili con artralgia (inclusi dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, dolore a un arto e dolore al collo).
L’artralgia si è già manifestata con la prima dose e può, durante il trattamento, manifestarsi in qualsiasi momento.
Il rischio che si manifesti artralgia è 3,1 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.
Il 5% dei pazienti ha manifestato artralgia severa (dolore severo che limita, nella vita quotidiana, le attività di cura personale).
Gli episodi di artralgia sono stati gestiti con medicinali concomitanti (ad es., farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi e/o antipiretici), riduzione della dose, interruzione del trattamento o ritiro dal trattamento e il 97% degli episodi di artralgia si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.
Nel 7% dei pazienti si è manifestata artralgia persistente (durata almeno 6 mesi).
La dose non è stata modificata per il 96% degli episodi e tutti gli episodi di artralgia persistente si sono risolti senza conseguenze.
Reazioni in sede di iniezione Nel 93% dei pazienti sono state segnalate reazioni in sede di iniezione.
Le reazioni in sede di iniezione più comuni (manifestatesi in almeno il 10% dei pazienti) sono state reazione, eritema, lividura, prurito, dolore, tumefazione, eruzione cutanea, indurimento e orticaria.
Il rischio che si manifestino reazioni in sede di iniezione è 5,2 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.
Le reazioni in sede di iniezione si sono manifestate già con la prima dose e, durante il trattamento, possono manifestarsi in qualsiasi momento.
La durata media delle reazioni in sede di iniezione è stata di 10 giorni e il 99% delle reazioni in sede di iniezione si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.
Sono state segnalate tre reazioni in sede di iniezione compatibili con lesioni cutanee granulomatose (ciascuna reazione si è manifestata in un paziente): dermatite granulomatosa (manifestatasi 15 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 16 giorni), xantogranuloma (manifestatasi 12 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 21 mesi) e necrobiosi lipoidica diabeticorum (manifestatasi 9 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 9 mesi).
La necrobiosi lipoidica diabeticorum è stata trattata con iniezioni di steroidi ed è stata complicata dall’infezione da Pseudomonas.
Tutte le reazioni in sede di iniezione si sono risolte.
Un paziente ha manifestato infezione del tessuto molle associata a pannicolite mesenterica, che ha determinato la sospensione del trattamento.
Reazioni cutanee (non limitate alla sede di iniezione) di durata ≥14 giorni Nelle sperimentazioni cliniche, il 47% dei pazienti trattati con Palynziq ha manifestato reazioni cutanee (non limitate alla sede di iniezione) durate almeno 14 giorni.
Il rischio che si manifestino reazioni cutanee della durata di almeno 14 giorni è 1,5 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.
Le reazioni cutanee più comuni manifestate (almeno il 5% dei pazienti) sono state prurito, eruzione cutanea, eritema e orticaria.
Altre reazioni segnalate hanno incluso esfoliazione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione eritematosa, eruzione maculo-papulare ed esantema pruriginoso.
La durata media (DS) di queste reazioni è stata di 63 (76) giorni e l’86% di queste reazioni si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.
Immunogenicità Tutti i pazienti trattati con Palynziq hanno sviluppato una risposta sostenuta dell’anticorpo totale anti-pegvaliase (TAb) con quasi tutti i pazienti diventati positivi entro la 4° settimana.
La media dei titoli di TAb è stata mantenuta per l’intero trattamento a lungo termine (oltre 3 anni dopo l’inizio del trattamento).
In quasi tutti i pazienti trattati sono state rilevate IgM anti-fenilalanina ammoniaca liasi (PAL) entro 2 mesi dall’inizio del trattamento, con incidenza e media dei titoli che è gradualmente diminuita nel tempo.
In quasi tutti i pazienti sono state rilevate IgG anti-PAL entro 4 mesi e la media dei titoli è rimasta relativamente stabile per l’intero trattamento a lungo termine.
In quasi tutti i pazienti sono state rilevate risposte di IgM e IgG anti-PEG, indotte da pegvaliase; la media dei titoli ha raggiunto il valore di picco da 1 a 3 mesi dopo l’inizio del trattamento e nella maggioranza dei pazienti è tornata ai livelli basali da 6 a 9 mesi dopo l’inizio del trattamento.
Nella maggioranza dei pazienti, entro un anno dall’inizio del trattamento, sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti (NAb) in grado di inibire l’attività enzimatica di PAL e la media dei titoli è rimasta relativamente stabile per l’intero trattamento a lungo termine.
Tutti i 16 pazienti che hanno manifestato reazioni da ipersensibilità acuta sistemica sono risultati negativi alle IgE pegvaliase-specifiche al momento o intorno al momento dell’episodio di reazione da ipersensibilità acuta sistemica.
Queste reazioni erano compatibili con un meccanismo di ipersensibilità di tipo III mediata da immunocomplessi e sono state più frequenti nelle prime fasi del trattamento (durante i periodi di induzione e di titolazione), quando la risposta immunitaria iniziale era dominata da risposte PEG IgM, PEG IgG e PAL IgM e i livelli di C3/C4 erano al loro minimo.
Le reazioni da ipersensibilità sono diminuite nel tempo durante il mantenimento, man mano che è diminuita l’incidenza di questi anticorpi, e i livelli di C3/C4 sono tornati verso i valori basali.
La presenza di titoli anticorpali non era predittiva di reazioni da ipersensibilità.
Nelle sperimentazioni cliniche, è stata osservata una correlazione diretta tra l’esposizione plasmatica a pegvaliase e la riduzione di fenilalanina ematica.
L’esposizione plasmatica a pegvaliase dipendeva principalmente dalla risposta immunitaria a pegvaliase.
I pazienti con titoli anticorpali più bassi per tutti gli analiti anticorpali, incluso NAb, presentavano concentrazioni di pegvaliase più elevate a causa di una minore clearance immuno-mediata di pegvaliase.
Di conseguenza, questi pazienti avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipofenilalaninemia.
I pazienti con titoli anticorpali più elevati avevano necessità di dosi maggiori per superare la clearance e ottenere una riduzione di fenilalanina ematica.
Tuttavia, tenuto conto della notevole variabilità dei titoli anticorpali tra i pazienti, nessun titolo anticorpale specifico era predittivo della dose di pegvaliase necessaria per raggiungere una riduzione sostanziale di fenilalanina ematica o per lo sviluppo di ipofenilalaninemia.
Durante le fasi iniziali del trattamento (meno di 6 mesi dalla somministrazione di Palynziq), quando la clearance immuno-mediata era elevata e le dosi erano basse, i pazienti con titoli anticorpali più elevati hanno ottenuto una riduzione inferiore della fenilalanina ematica.
Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento, nel trattamento a lungo termine, dopo la maturazione della risposta immunitaria iniziale (oltre 6 mesi dopo la somministrazione di Palynziq) e l’adeguamento posologico per la gestione del controllo della fenilalanina ematica, i livelli medi di fenilalanina ematica hanno continuato a diminuire (vedere paragrafo 5.1).
Con il trattamento a lungo termine i titoli anticorpali sono rimasti stabili e gli incrementi della dose non sono stati associati ad un aumento dei titoli anticorpali.
Quindi, anche i livelli posologici medi si sono stabilizzati con il trattamento a lungo termine, con un effetto terapeutico duraturo.
Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti pediatrici di età inferiore ai 16 anni.
Dodici pazienti (11 pazienti dello Studio 301) di età compresa tra 16 e 18 anni sono stati trattati con Palynziq.
Le reazioni avverse sono state simili, per tipo e frequenza, a quelle dei pazienti adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato sotto: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Gravidanza e allattamento
- Gravidanza I dati relativi all’uso di Palynziq in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva nella madre, associata a riduzioni delle concentrazioni ematiche di fenilalanina al di sotto dei livelli normali (vedere paragrafo 5.3).
Livelli non controllati di fenilalanina ematica (iperfenilalaninemia), prima e durante la gravidanza, sono associati ad un aumento del rischio di aborto spontaneo, difetti maggiori alla nascita (inclusi microcefalia e malformazioni cardiache maggiori), ritardo di crescita fetale intrauterina e futura disabilità intellettiva con basso QI.
In caso di ipofenilalaninemia durante la gravidanza, esiste il rischio di ritardo di crescita fetale intrauterina.
L’ulteriore rischio per il feto dovuto all’ipofenilalaninemia non è stato stabilito.
I livelli materni di fenilalanina ematica devono essere rigorosamente compresi tra 120 e 360 micromol/L, prima e durante la gravidanza.
Palynziq non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che la condizione clinica della donna non richieda il trattamento con pegvaliase e siano state esaurite le strategie alternative per controllare i livelli di fenilalanina.
Allattamento Non è noto se pegvaliase venga escreto nel latte umano.
I dati tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato escrezione di pegvaliase nel latte.
Nei piccoli di questi animali non è stata rilevata un’esposizione sistemica a pegvaliase.
Il rischio per i bambini non può essere escluso.
Tenuto conto della mancanza di dati relativi alla specie umana, Palynziq deve essere somministrato alle donne che allattano al seno solo se si ritiene che il possibile beneficio superi il rischio potenziale per il neonato.
Fertilità Non sono disponibili dati relativi alla specie umana.
In femmine di ratto normali, dopo la somministrazione di Palynziq è stata osservata una riduzione degli impianti(vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Non congelare.
Per ulteriori informazioni sulla conservazione fuori dal frigorifero (a temperatura inferiore a 25 °C), vedere paragrafo 6.3.
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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.