OPDUALAG INF 1FL 20ML 240+80MG
10.696,03 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: NIVOLUMAB/RELATLIMAB
Data ultimo aggiornamento: 20/09/2024
Opdualag è indicato per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con espressione tumorale del PD-L1 < 1%.
Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 12 mg di nivolumab e 4 mg di relatlimab. Un flaconcino da 20 mL contiene 240 mg di nivolumab e 80 mg di relatlimab. Nivolumab e relatlimab sono anticorpi monoclonali immunoglobuline G4 (IgG4) umane prodotte in cellule di ovaio di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro.
I pazienti trattati con Opdualag devono ricevere la scheda per il paziente e devono essere informati sui rischi associati a Opdualag (vedere anche il foglio illustrativo).
Test PD-L1 I pazienti devono essere selezionati per il trattamento con Opdualag in base all’espressione tumorale del PD-L1 confermata da un test convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Posologia La dose raccomandata per gli adulti e gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è di 480 mg di nivolumab e 160 mg di relatlimab ogni 4 settimane, somministrati per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti.
Questa dose è stabilita per pazienti adolescenti di almeno 30 kg di peso (vedere paragrafo 5.2).
Il trattamento con Opdualag deve essere continuato fino a che si osserva un beneficio clinico o fino a che il trattamento non è più tollerato dal paziente.
Non sono raccomandati l’aumento né la riduzione della dose.
Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento in base alla sicurezza ed alla tollerabilità individuali.
Le linee guida per l’interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 1.
Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4.
Tabella 1.
Modifiche del trattamento raccomandate per Opdualag
Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 5.0 (NCI-CTCAE v5).Reazione avversa immuno-correlata Severità Modifica del trattamento Polmonite immuno-correlata Polmonite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono, le anomalie radiografiche migliorano ed il trattamento con corticosteroidi è completato Polmonite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il trattamento Colite immuno-correlata Colite o diarrea di grado 2 o 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato Colite o diarrea di grado 4 Interrompere permanentemente il trattamento Epatite immuno-correlata Aumenti dell’aspartato aminotransferasi (AST) o dell’alanina aminotransferasi (ALT) a oltre 3 e fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) oppure Aumenti della bilirubina totale a oltre 1,5 e fino a 3 volte l’ULN Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i valori di laboratorio tornano al basale ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato Aumenti dell’AST o dell’ALT a oltre 5 volte l’ULN, indipendentemente dal basale oppure Aumenti della bilirubina totale a oltre 3 volte l’ULN oppure Aumenti concomitanti dell’AST o dell’ALT a oltre 3 volte l’ULN e aumenti della bilirubina totale a oltre 2 volte l’ULN Interrompere permanentemente il trattamento Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Aumento della creatinina di grado 2 o 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando la creatinina torna al valore basale ed il trattamento con corticosteroidi è completato Aumento della creatinina di grado 4 Interrompere permanentemente il trattamento Endocrinopatie immuno-correlate Ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite sintomatici di grado 2 o 3 Insufficienza surrenalica di grado 2 Diabete di grado 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi (se necessario per i sintomi da infiammazione acuta), è completato.
Il trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutivaa fino a quando non sono più presenti i sintomiIpotiroidismo di grado 4 Ipertiroidismo di grado 4 Ipofisite di grado 4 Insufficienza surrenalica di grado 3 o 4 Diabete di grado 4 Interrompere permanentemente il trattamento Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Eruzione cutanea di grado 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato Sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) Sospendere la dose (le dosi) Eruzione cutanea di grado 4 SJS/TEN confermata Interrompere permanentemente il trattamento (vedere paragrafo 4.4) Miocardite immuno-correlata Miocardite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono e il trattamento con corticosteroidi è completatob Miocardite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il trattamento Altre reazioni avverse immuno-correlate Grado 3 (prima comparsa) Sospendere la dose (le dosi) Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante la modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg/die di prednisone o equivalente Interrompere permanentemente il trattamento
a La raccomandazione per l’uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4.
b Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con Opdualag in pazienti che hanno precedentemente presentato miocardite immuno-correlata.
Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Opdualag nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.2).
Anziani Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione.
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
I dati sui pazienti con compromissione epatica severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione.
Modo di somministrazione Opdualag è solo per uso endovenoso.
Deve essere somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti.
Opdualag non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.
Opdualag può essere utilizzato senza diluizione oppure può essere diluito con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) (vedere paragrafo 6.6).
Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Valutazione dello stato di PD-L1 Quando si valuta lo stato di PD-L1 del tumore è importante utilizzare una metodologia adeguatamente convalidata e affidabile.
Reazioni avverse immuno-correlate Con nivolumab in associazione a relatlimab possono verificarsi reazioni avverse immuno-correlate che necessitano di misure appropriate, quali la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Possono verificarsi contemporaneamente reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un sistema corporeo.
I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo l’ultima dose) poiché una reazione avversa con Opdualag può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.
In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o per escludere altre cause.
In base alla severità della reazione avversa, Opdualag deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi.
Se l’immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di una reazione avversa, una sospensione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento.
Una sospensione graduale rapida può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa.
Una terapia immunosoppressiva non corticosteroidea deve essere aggiunta se, nonostante l’uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento.
La somministrazione di Opdualag non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva.
La profilassi antibiotica può essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.
Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.
Polmonite immuno-correlata Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compreso un caso con esito fatale, sono state osservate con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es.
opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea e ipossia.
Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.
In caso di polmonite di grado 3 o 4, Opdualag deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone.
In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, Opdualag deve essere sospeso e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e Opdualag deve essere interrotto permanentemente.Colite immuno-correlata Diarrea o colite severe sono state osservate con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco e/o sangue nelle feci.
In pazienti con colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è stata riportata infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV).
Per la diarrea devono essere escluse eziologie infettive e di altra natura, pertanto devono essere eseguiti test di laboratorio appropriati ed ulteriori esami.
Se la diagnosi di colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è confermata, deve essere presa in considerazione l’aggiunta, alla terapia con corticosteroidi, di un agente immunosoppressivo alternativo o la sostituzione della terapia corticosteroidea.
In caso di colite o diarrea di grado 4, Opdualag deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
In caso di colite o diarrea di grado 3, Opdualag deve essere sospeso e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, Opdualag deve essere interrotto permanentemente.
In caso di colite o diarrea di grado 2, Opdualag deve essere sospeso.
Diarrea e colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi ad una dose equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e Opdualag deve essere interrotto permanentemente.
Epatite immuno-correlata Epatite severa è stata osservata con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale.
Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.
In caso di aumenti dell’AST o dell’ALT a oltre 5 volte l’ULN, indipendentemente dal basale, aumenti della bilirubina totale a oltre 3 volte l’ULN o aumenti concomitanti dell’AST o dell’ALT a oltre 3 volte l’ULN e aumenti della bilirubina totale a oltre 2 volte l’ULN, Opdualag deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
In caso di aumenti dell’AST/ALT a oltre 3 e fino a 5 volte l’ULN o aumenti della bilirubina totale a oltre 1,5 e fino a 3 volte l’ULN, Opdualag deve essere sospeso.
Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi ad una dose equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e Opdualag deve essere interrotto permanentemente.
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale.
Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica.
Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia.
In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4, Opdualag deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3, Opdualag deve essere sospeso e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e Opdualag deve essere interrotto permanentemente.
Endocrinopatie immuno-correlate Endocrinopatie severe, quali ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo) e diabete mellito sono state osservate con nivolumab in associazione a relatlimab.
Casi di chetoacidosi diabetica sono stati osservati con nivolumab in monoterapia e potrebbero potenzialmente verificarsi con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie, iperglicemia e alterazioni della funzione tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e quando indicato in base alla valutazione clinica).
I pazienti possono presentarsi con stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che possono simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante.
A meno che non sia stata identificata un’eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati.
Disfunzione della tiroide In caso di ipotiroidismo sintomatico, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziata una terapia sostitutiva con ormone tiroideo.
In caso di ipertiroidismo sintomatico, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziato un trattamento antitiroideo.
Se si sospetta un’infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario.
Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.
Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita (grado 4).
Insufficienza surrenalica Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4).
In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico.
Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia sostitutiva steroidea.
Ipofisite Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4).
In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva.
Se si sospetta un’infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario.
Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.
Diabete mellito In caso di diabete sintomatico, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva.
Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia insulinica sostitutiva.
Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita.
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Eruzione cutanea severa è stata osservata con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8).
Opdualag deve essere sospeso in caso di eruzione cutanea di grado 3 e interrotto in caso di eruzione cutanea di grado 4.
L’eruzione cutanea severa deve essere trattata con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
Rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati osservati con nivolumab in monoterapia e potrebbero potenzialmente verificarsi con nivolumab in associazione a relatlimab.
In caso si sospettino segni o sintomi di SJS o di TEN, Opdualag deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento.
Se il paziente presenta SJS o TEN confermata con l’uso di Opdualag, si raccomanda l’interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’utilizzo di Opdualag in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti anti-tumorali immuno-stimolanti.
Miocardite immuno-correlata Miocardite immuno-correlata severa è stata osservata con nivolumab in associazione a relatlimab.
La diagnosi di miocardite richiede un alto indice di sospetto.
I pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere valutati per una potenziale miocardite.
Se si sospetta una miocardite, si deve procedere tempestivamente con una dose elevata di steroidi (prednisone da 1 a 2 mg/kg/die o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/die) ed un consulto cardiologico con percorso diagnostico in accordo alle correnti linee guida cliniche.
Una volta formulata una diagnosi di miocardite, Opdualag deve essere sospeso o interrotto permanentemente, come descritto di seguito.
In caso di miocardite di grado 3 o 4, Opdualag deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone (vedere paragrafo 4.2).
In caso di miocardite di grado 2, Opdualag deve essere sospeso e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, si può prendere in considerazione di riprendere Opdualag dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e Opdualag deve essere interrotto permanentemente (vedere paragrafo 4.2).
Altre reazioni avverse immuno-correlate In pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab sono state riportate le seguenti reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative: uveite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, miosite/rabdomiolisi, encefalite, anemia emolitica, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH).
Con nivolumab in monoterapia o nivolumab in associazione ad altri agenti approvati, sono state inoltre riportate raramente le seguenti reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative: demielinizzazione, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, gastrite, sarcoidosi, duodenite, ipoparatiroidismo e cistite non infettiva.
In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o per escludere altre cause.
In base alla severità della reazione avversa, Opdualag deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi.
Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi.
Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.
Altre avvertenze e precauzioni importanti, inclusi effetti di classe Nella fase successiva all’immissione in commercio è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido nei pazienti trattati con inibitori PD-1.
Il trattamento con nivolumab in associazione a relatlimab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari di trapianto di organo solido.
In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con nivolumab in associazione a relatlimab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo.
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è stata osservata con nivolumab in monoterapia, nivolumab in associazione a relatlimab e nivolumab in associazione ad altri agenti, incluso un caso con esito fatale riportato con nivolumab in associazione a relatlimab.
Deve essere esercitata cautela quando si somministra nivolumab in associazione a relatlimab.
In caso di conferma di HLH è necessario interrompere la somministrazione di nivolumab in associazione a relatlimab e iniziare il trattamento per la HLH.
In pazienti trattati con nivolumab prima o dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), è stata riportata la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) a insorgenza rapida e severa, in alcuni casi con esito fatale.
Il trattamento con nivolumab in associazione a relatlimab può aumentare il rischio di GVHD severa e di morte in pazienti che siano stati precedentemente sottoposti a HSCT allogenico, principalmente in quelli che abbiano avuto una precedente storia di GVHD.
In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con nivolumab in associazione a relatlimab rispetto al rischio possibile.
Reazioni all’infusione Negli studi clinici condotti con nivolumab in associazione a relatlimab sono state riportate reazioni severe all’infusione (vedere paragrafo 4.8).
In caso di reazioni all’infusione severe o pericolose per la vita, l’infusione di Opdualag deve essere interrotta e deve essere somministrata un’appropriata terapia medica.
I pazienti con reazione all’infusione lieve o moderata possono ricevere Opdualag sotto stretto monitoraggio e utilizzando il trattamento preventivo previsto in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni all’infusione.
Pazienti esclusi dallo studio clinico registrativo sul melanoma avanzato Sono stati esclusi dallo studio clinico registrativo su nivolumab in associazione a relatlimab i pazienti con malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano il trattamento sistemico con dosi moderate o elevate di corticosteroidi o medicinali immunosoppressivi, melanoma uveale, metastasi cerebrali o leptomeningee attive o non trattate, e quelli con una storia di miocardite, livelli elevati di troponina > 2 volte l’ULN oppure un punteggio del performance status secondo l’ECOG ≥ 2.
In assenza di dati, nivolumab in associazione a relatlimab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale rapporto beneficio/rischio.
Scheda per il paziente Il prescrittore deve discutere con il paziente i rischi associati alla terapia con Opdualag.
Verrà consegnata al paziente la scheda per il paziente e gli verrà chiesto di portarla sempre con sé. Interazioni
- Nivolumab e relatlimab sono entrambi anticorpi monoclonali umani e, in quanto tali, non sono stati condotti studi di interazione.
Poiché gli anticorpi monoclonali non sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i principi attivi, non si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi da parte dei medicinali co-somministrati influisca sulla farmacocinetica di relatlimab o di nivolumab.
In considerazione dell’assenza di modulazione significativa delle citochine da parte di nivolumab e di relatlimab, e di conseguenza dell’assenza di effetti sull’espressione degli enzimi del citocromo P450, non si prevede che nivolumab e relatlimab influiscano sulla farmacocinetica di altri principi attivi metabolizzati dagli enzimi del CYP.
Immunosoppressione sistemica L’utilizzo di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori al basale, prima di iniziare nivolumab in associazione a relatlimab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica.
Tuttavia, corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato nivolumab in associazione a relatlimab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Nivolumab in associazione a relatlimab è legato a reazioni avverse immuno-correlate (vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” sotto).
Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.Le reazioni avverse più comuni sono stanchezza (41%), dolore muscoloscheletrico (32%), eruzione cutanea (29%), artralgia (26%), diarrea (26%), prurito (26%), cefalea (20%), nausea (19%), tosse (16%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (16%), dolore addominale (14%), vitiligine (13%), piressia (12%), stipsi (11%), infezione delle vie urinarie (11%), dispnea (10%) e vomito (10%).
Le reazioni avverse gravi più comuni sono insufficienza surrenalica (1,4%), anemia (1,4%), dolore dorsale (1,1%), colite (1,1%), diarrea (1,1%), miocardite (1,1%), infezione polmonare (1,1%) e infezione delle vie urinarie (1,1%).
Le incidenze di reazioni avverse di grado 3-5 in pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state del 43% per i pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab e del 35% per quelli trattati con nivolumab.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La sicurezza di nivolumab in associazione a relatlimab è stata valutata in 355 pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (studio CA224047).
Le reazioni avverse riportate nell’ambito del set di dati relativi ai pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, con un follow-up mediano di 19,94 mesi, sono elencate nella Tabella 2.
Le frequenze incluse sopra e nella Tabella 2 sono basate sulle frequenze di eventi avversi per tutte le cause.
Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2.
Reazioni avverse negli studi clinici
a Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale.Infezioni ed infestazioni Molto comune infezione delle vie urinarie Comune infezione delle vie respiratorie superiori Non comune follicolite Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune anemiaa, linfopeniaa, neutropeniaa, leucopeniaa Comune trombocitopeniaa, eosinofilia Non comune anemia emolitica Patologie endocrine Molto comune ipotiroidismo Comune insufficienza surrenalica, ipofisite, ipertiroidismo, tiroidite Non comune ipopituitarismo, ipogonadismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune appetito ridotto Comune diabete mellito, ipoglicemiaa, peso diminuito, iperuricemia, ipoalbuminemia, disidratazione Disturbi psichiatrici Comune stato confusionale Patologie del sistema nervoso Molto comune cefalea Comune neuropatia periferica, capogiro, disgeusia Non comune encefalite, sindrome di Guillain-Barré, neurite ottica Patologie dell’occhio Comune uveite, compromissione della visione, occhio secco, lacrimazione aumentata Non comune malattia di Vogt-Koyanagi-Harada, iperemia oculare Patologie cardiache Comune miocardite Non comune versamento pericardico Patologie vascolari Comune flebite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune dispnea, tosse Comune polmoniteb, congestione nasale Non comune asma Patologie gastrointestinali Molto comune diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi Comune colite, pancreatite, gastrite, disfagia, stomatite, bocca secca Non comune esofagite Raro insufficienza esocrina pancreatica Non nota malattia celiaca Patologie epatobiliari Comune epatite Non comune colangite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune eruzione cutanea, vitiligine, prurito Comune alopecia, cheratosi lichenoide, reazione di fotosensibilità, cute secca Non comune pemfigoide, psoriasi, orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune dolore muscoloscheletrico, artralgia Comune artrite, spasmi muscolari, debolezza muscolare Non comune miosite, sindrome di Sjogren, polimialgia reumatica, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico Patologie renali e urinarie Comune insufficienza renale, proteinuria Non comune nefrite Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune azoospermia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune stanchezza, piressia Comune edema, malattia simil-influenzale, brividi Esami diagnostici Molto comune AST aumentataa, ALT aumentataa, iponatremiaa, creatinina aumentataa, fosfatasi alcalina aumentataa, iperkaliemiaa, ipocalcemiaa, ipomagnesiemiaa, ipercalcemiaa, ipokaliemiaa Comune bilirubina aumentataa, ipernatremiaa, ipermagnesiemiaa, troponina aumentata, gammaglutamil transferasi aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata Non comune proteina C-reattiva aumentata, velocità di sedimentazione degli eritrociti aumentata Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune reazione correlata a infusione
b Nello studio clinico è stato riportato un caso con esito letale.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Polmonite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si è verificata polmonite, inclusa malattia polmonare interstiziale e infiltrazione polmonare, nel 5,1% dei pazienti.
Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state dello 0,8%.
Si sono verificati eventi fatali nello 0,28% dei pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 28 settimane (intervallo: 3,6-94,4).
La risoluzione si è verificata nell’83,3% dei pazienti con un tempo mediano alla risoluzione di 12,0 settimane (intervallo: 2,1-29,7+).
La polmonite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nell’1,7% dei pazienti e ha richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 55,6% dei pazienti con polmonite immuno-correlata.
Colite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si sono verificate diarrea, colite o evacuazioni frequenti nel 15,8% dei pazienti.
Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state del 2,0%.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 14 settimane (intervallo: 0,1-95,6).
La risoluzione si è verificata nel 92,7% dei pazienti con un tempo mediano alla risoluzione di 3,9 settimane (intervallo: 0,1-136,9+).
La colite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nel 2,0% dei pazienti e ha richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 33,9% dei pazienti con colite immuno-correlata.
Epatite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si sono riscontrate prove di funzionalità epatica anormali nel 13,2% dei pazienti.
Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state del 3,9%.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 11 settimane (intervallo: 2,0-144,9).
La risoluzione si è verificata nel 78,7% dei pazienti con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (intervallo: 1,0-88,1+).
L’epatite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nel 2,0% dei pazienti e ha richiesto corticosteroidi ad alte dosi nel 38,3% dei pazienti con epatite immuno-correlata.
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si sono verificate nefrite o disfunzione renale nel 4,5% dei pazienti.
Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state dell’1,4%.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 21 settimane (intervallo: 1,9-127,9).
La risoluzione si è verificata nell’81,3% dei pazienti con un tempo mediano alla risoluzione di 8,1 settimane (intervallo: 0,9-91,6+).
La nefrite e la disfunzione renale immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nell’1,1% dei pazienti e hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 25,0% dei pazienti con nefrite e disfunzione renale immuno-correlate.
Endocrinopatie immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si sono verificate endocrinopatie nel 26% dei pazienti.
I disturbi della tiroide, inclusi ipotiroidismo e ipertiroidismo, si sono verificati nel 20,8% dei pazienti.
Non ci sono state incidenze di disturbi della tiroide di grado 3/4.
Si è verificata insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica acuta) nel 4,8% dei pazienti.
Le incidenze di eventi di insufficienza surrenalica di grado 3/4 sono state dell’1,4%.
Non ci sono state incidenze di ipopituitarismo di grado 3/4.
Si è verificata ipofisite nell’1,1% dei pazienti.
Le incidenze di ipofisite di grado 3/4 sono state dello 0,3%.
Si è verificato diabete mellito (incluso diabete mellito di tipo 1) nello 0,3% dei pazienti.
Le incidenze di diabete mellito di grado 3/4 sono state dello 0,3%.
Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 13 settimane (intervallo: 1,0-73,0).
La risoluzione si è verificata nel 27,7% dei pazienti.
Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 176,0+ settimane.
Le endocrinopatie immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nell’1,1% dei pazienti e hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 7,4% dei pazienti con endocrinopatie immuno-correlate.
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si è verificata eruzione cutanea, inclusi prurito e vitiligine, nel 45,1% dei pazienti.
Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state dell’1,4%.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 8 settimane (intervallo: 0,1-116,4).
La risoluzione si è verificata nel 47,5% dei pazienti.
Il tempo alla risoluzione è variato da 0,1 a 166,9+ settimane.
Le reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nello 0,3% dei pazienti e hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 3,8% dei pazienti con reazioni avverse cutanee immuno-correlate.
Miocardite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si è verificata miocardite nell’1,4% dei pazienti.
Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state dello 0,6%.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 4,14 settimane (intervallo: 2,1-6,3).
La risoluzione si è verificata nel 100% dei pazienti con un tempo mediano alla risoluzione di 3 settimane (1,9-14,0).
La miocardite ha portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nell’1,4% dei pazienti e ha richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 100% dei pazienti con miocardite immuno-correlata.
Reazioni correlate all’infusione Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si sono verificate ipersensibilità/reazioni all’infusione nel 6,8% dei pazienti.
Tutti gli eventi sono stati di grado 1/2.
Anomalie di laboratorio Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un’anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,6% per l’anemia, 5,2% per la linfopenia, 0,3% per la neutropenia, 0,6% per la fosfatasi alcalina aumentata, 2,9% per l’AST aumentata, 3,5% per l’ALT aumentata, 0,3% per la bilirubina totale aumentata, 0,9% per la creatinina aumentata, 1,5% per l’iponatremia, 1,8% per l’iperkaliemia, 0,3% per l’ipokaliemia, 0,9% per l’ipercalcemia, 0,6% per l’ipocalcemia, 0,9% per l’ipermagnesiemia e 0,6% per l’ipomagnesiemia.
Immunogenicità Nello studio CA224047, tra i pazienti valutabili per gli anticorpi anti-farmaco, l’incidenza di anticorpi anti-relatlimab emergenti dal trattamento e di anticorpi neutralizzanti anti-relatlimab nel gruppo Opdualag è stata rispettivamente del 5,6% (17/301) e dello 0,3% (1/301).
L’incidenza di anticorpi anti-nivolumab emergenti dal trattamento e di anticorpi neutralizzanti anti-nivolumab nel gruppo Opdualag è stata rispettivamente del 4,0% (12/299) e dello 0,3% (1/299), ovvero tassi simili a quelli osservati rispettivamente nel gruppo nivolumab del 6,7% (19/283) e dello 0,4% (1/283).
Non si è osservata evidenza di un profilo alterato di farmacocinetica, di efficacia o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpi anti-nivolumab o anti-relatlimab.
Popolazioni speciali Anziani Complessivamente, non sono state riportate differenze in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) e i pazienti più giovani (vedere paragrafo 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/contraccezione Opdualag non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio.
Devono essere usate misure contraccettive efficaci per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose di Opdualag.
Gravidanza I dati relativi all’uso di nivolumab in associazione a relatlimab in donne in gravidanza sono in numero limitato.
Sulla base del suo meccanismo d’azione e dei dati ottenuti con gli studi sugli animali, nivolumab in associazione a relatlimab può causare danno fetale quando somministrato a una donna in gravidanza.
Gli studi sugli animali trattati con nivolumab hanno mostrato una tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3).
È noto che l’IgG4 umana attraversa la barriera placentale e nivolumab e relatlimab sono IgG4; pertanto, nivolumab e relatlimab possono potenzialmente essere trasmessi dalla madre al feto in via di sviluppo.
Opdualag non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio.
Allattamento Non è noto se nivolumab e/o relatlimab siano escreti nel latte materno.
È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primissimi giorni dopo il parto, in concentrazioni sempre minori subito dopo; di conseguenza, un rischio per il neonato allattato al seno non può essere escluso in questo breve periodo.
Successivamente, Opdualag può essere usato durante l’allattamento al seno, se clinicamente necessario.
Fertilità Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto di nivolumab e/o relatlimab sulla fertilità.
Pertanto, non è noto l’effetto di nivolumab e/o relatlimab sulla fertilità maschile e femminile. Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).
Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
I flaconcini chiusi possono essere conservati a temperatura ambiente controllata (fino a 25 °C) fino a 72 ore.
Per le condizioni di conservazione dopo la preparazione della soluzione per infusione, vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.