OPDIVO INFUS 1FL 12ML 10MG/ML
2.662,11 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: NIVOLUMAB
Data ultimo aggiornamento: 03/11/2022
Melanoma OPDIVO in monoterapia o in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni. Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) per l'associazione nivolumab ed ipilimumab è stato stabilito solo in pazienti con una bassa espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Trattamento adiuvante del melanoma OPDIVO in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma allo stadio IIB o IIC o melanoma con coinvolgimento dei linfonodi o malattia metastatica che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) OPDIVO in associazione ad ipilimumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore non esprime mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK. OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia negli adulti. Trattamento neoadiuvante del NSCLC OPDIVO in associazione a chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento neoadiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile ad alto rischio di recidiva in pazienti adulti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% (vedere paragrafo 5.1 per i criteri di selezione). Mesotelioma maligno della pleura (MPM) OPDIVO in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con mesotelioma maligno della pleura non resecabile. Carcinoma a cellule renali (RCC) OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia negli adulti. OPDIVO in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole (vedere paragrafo 5.1). OPDIVO in associazione a cabozantinib è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato (vedere paragrafo 5.1). Linfoma di Hodgkin classico (cHL) OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e trattamento con brentuximab vedotin. Carcinoma squamoso della testa e del collo (SCCHN) OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma squamoso della testa e del collo ricorrente o metastatico negli adulti in progressione durante o dopo terapia a base di platino (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma uroteliale OPDIVO in associazione a cisplatino e gemcitabina è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico. OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti dopo fallimento di precedente terapia a base di platino. Trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale OPDIVO in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma uroteliale muscolo invasivo (MIUC) con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, che sono ad alto rischio di recidiva dopo resezione radicale del MIUC (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma del colon-retto (CRC) con deficit di riparazione del mismatch (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) OPDIVO in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico con deficit di riparazione del mismatch o elevata instabilità dei microsatelliti dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma a cellule squamose dell'esofago (OSCC) OPDIVO in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose dell’esofago, avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico, con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. OPDIVO in associazione a chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose dell’esofago, avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico, con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago, avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico dopo precedente chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino. Trattamento adiuvante del cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea (OC o GEJC) OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea che presentano malattia patologica residua a seguito di precedente chemioradioterapia neoadiuvante (vedere paragrafo 5.1). Adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea (GEJ) o dell’esofago OPDIVO in associazione a chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell’esofago, HER2 negativo, avanzato o metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio positivo combinato (CPS) ≥ 5.
Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di nivolumab. Un flaconcino da 4 mL contiene 40 mg di nivolumab. Un flaconcino da 10 mL contiene 100 mg di nivolumab. Un flaconcino da 12 mL contiene 120 mg di nivolumab. Un flaconcino da 24 mL contiene 240 mg di nivolumab. Nivolumab è prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti Ogni mL di concentrato contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro.
Test PD-L1 Se specificato nell'indicazione, la selezione del paziente per il trattamento con OPDIVO in base all'espressione tumorale del PD-L1 deve essere confermata da un test convalidato (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).
Posologia OPDIVO in monoterapia La dose raccomandata di OPDIVO è o di 240 mg di nivolumab ogni 2 settimane o di 480 mg ogni 4 settimane a seconda dell'indicazione e della popolazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2), come presentato nella Tabella 1.
Tabella 1.
Dose raccomandata e tempo di infusione per somministrazione endovenosa di nivolumab in monoterapia
*Come da indicazione in monoterapia nel paragrafo 4.1.Indicazione* Dose raccomandata e tempo di infusione Melanoma (avanzato o trattamento adiuvante) Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e di almeno 50 kg di peso): 240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti, oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti o di 30 minuti (melanoma adiuvante, vedere paragrafo 5.1). Adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e di peso inferiore a 50 kg): 3 mg/kg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti, oppure 6 mg/kg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti. Carcinoma a cellule renali Carcinoma uroteliale muscolo invasivo (MIUC) (trattamento adiuvante) 240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti, oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti. Cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea (trattamento adiuvante) 240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti, oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti per le prime 16 settimane, seguiti da 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti. Carcinoma polmonare non a piccole cellule Linfoma di Hodgkin classico Carcinoma squamoso della testa e del collo Carcinoma uroteliale Carcinoma a cellule squamose dell'esofago 240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti.
Se i pazienti affetti da melanoma, RCC, OC, GEJC o MIUC (trattamento adiuvante) devono passare dallo schema di 240 mg ogni 2 settimane allo schema di 480 mg ogni 4 settimane, la prima dose da 480 mg deve essere somministrata due settimane dopo l'ultima dose da 240 mg.
Viceversa, se i pazienti devono passare dallo schema di 480 mg ogni 4 settimane allo schema di 240 mg ogni 2 settimane, la prima dose da 240 mg deve essere somministrata quattro settimane dopo l'ultima dose di 480 mg.
OPDIVO in associazione ad ipilimumab Melanoma Negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di almeno 50 kg di peso, la dose raccomandata è 1 mg/kg di nivolumab in associazione a 3 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi.
A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafi 5.1 e 5.2), come presentato nella Tabella 2.
Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: • 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure • 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane.
Negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di peso inferiore a 50 kg, la dose raccomandata è 1 mg/kg di nivolumab in associazione a 3 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi.
A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 3 mg/kg ogni 2 settimane oppure a 6 mg/kg ogni 4 settimane (vedere paragrafi 5.1 e 5.2), come presentato nella Tabella 2.
Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: • 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 3 mg/kg ogni 2 settimane; oppure • 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 6 mg/kg ogni 4 settimane.
Tabella 2.
Dosi raccomandate e tempi di infusione per somministrazione endovenosa di nivolumab in associazione a ipilimumab per melanoma
Mesotelioma maligno della pleura La dose raccomandata è 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane in associazione ad 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane.Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose Fase di monoterapia Nivolumab Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni: 1 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e di almeno 50 kg di peso): 240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti. Adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e di peso inferiore a 50 kg): 3 mg/kg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 6 mg/kg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti. Ipilimumab Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni: 3 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti -
Il trattamento viene continuato fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.
Carcinoma a cellule renali e carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H La dose raccomandata è 3 mg/kg di nivolumab in associazione a 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi.
A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane (solo RCC), come presentato nella Tabella 3.
Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: • 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure • 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane (solo RCC).
Tabella 3.
Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di nivolumab in associazione a ipilimumab per RCC e CRC dMMR o MSI-H
Carcinoma a cellule squamose dell’esofago La dose raccomandata è 3 mg/kg di nivolumab ogni 2 settimane oppure 360 mg di nivolumab ogni 3 settimane somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane.Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose Fase di monoterapia Nivolumab 3 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti 240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti (solo RCC). Ipilimumab 1 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti -
Il trattamento è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.
OPDIVO in associazione a cabozantinib Carcinoma a cellule renali La dose raccomandata è nivolumab somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane in associazione a 40 mg di cabozantinib somministrato per via orale ogni giorno.
Tabella 4.
Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di nivolumab in associazione alla somministrazione per via orale di cabozantinib per RCC
OPDIVO in associazione ad ipilimumab e chemioterapia Carcinoma polmonare non a piccole cellule La dose raccomandata è 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane in associazione ad 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane, e chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane.Fase di associazione Nivolumab 240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti Cabozantinib 40 mg una volta al giorno
Dopo il completamento di 2 cicli di chemioterapia, il trattamento viene continuato con 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane in associazione ad 1 mg/kg di ipilimumab ogni 6 settimane.
Il trattamento è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.
OPDIVO in associazione a chemioterapia Trattamento neoadiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule La dose raccomandata è 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 3 cicli (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma a cellule squamose dell’esofago La dose raccomandata di nivolumab è 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con nivolumab è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile, o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.
Adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell’esofago La dose raccomandata è 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino ogni 3 settimane oppure 240 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino ogni 2 settimane (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con nivolumab è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.
Trattamento in prima linea del carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico La dose raccomandata è 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a cisplatino e gemcitabina ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli seguito da nivolumab in monoterapia somministrato per via endovenosa alla dose di 240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure di 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con nivolumab è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi dalla prima dose, a seconda di quale condizione si verifichi prima.
Durata del trattamento Il trattamento con OPDIVO, sia come monoterapia sia in associazione ad ipilimumab o altri agenti terapeutici, deve essere continuato finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente (e fino alla durata massima della terapia se specificata per un’indicazione).
Per la terapia adiuvante la durata massima del trattamento con OPDIVO è 12 mesi.
Per OPDIVO in associazione a cabozantinib, OPDIVO deve essere continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile, o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.
Cabozantinib deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di cabozantinib.
Sono state osservate risposte atipiche (cioè un iniziale aumento transitorio della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni nei primi mesi seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore).
Si raccomanda di continuare il trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata.
Non è raccomandato l'aumento graduale o la riduzione della dose per OPDIVO in monoterapia o in associazione ad altri agenti terapeutici.
Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento in base alla sicurezza ed alla tollerabilità individuali.
Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 5.
Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4.
Quando nivolumab è somministrato in associazione ad altri agenti terapeutici, fare riferimento all’RCP di questi altri componenti dell’associazione relativamente al dosaggio.
Tabella 5.
Modifiche del trattamento raccomandate per OPDIVO o per OPDIVO in associazione
Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4).Reazione avversa immuno-correlata Severità Modifica del trattamento Polmonite immuno-correlata Polmonite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono, le anomalie radiografiche migliorano ed il trattamento con corticosteroidi è completato Polmonite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il trattamento Colite immuno-correlata Colite o diarrea di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato Colite o diarrea di grado 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato - OPDIVO in monoterapia - OPDIVO + ipilimumaba Interrompere permanentemente il trattamento Colite o diarrea di grado 4 Interrompere permanentemente il trattamento Epatite immuno-correlata (NOTA: per i pazienti con RCC trattati con OPDIVO in associazione a cabozantinib con aumento degli enzimi epatici, vedere le linee guida sul dosaggio riportate dopo questa tabella) Aumento di grado 2 di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i valori di laboratorio tornano al basale ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato Aumento di grado 3 o 4 di AST, ALT o bilirubina totale Interrompere permanentemente il trattamento Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Aumento della creatinina di grado 2 o 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando la creatinina torna al valore basale ed il trattamento con corticosteroidi è completato Aumento della creatinina di grado 4 Interrompere permanentemente il trattamento Endocrinopatie immuno-correlate Ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite sintomatici di grado 2 o 3, Insufficienza surrenalica di grado 2, Diabete di grado 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi (se necessario per i sintomi da infiammazione acuta), è completato.
Il trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutivab fino a quando non sono presenti sintomi.Ipotiroidismo di grado 4, Ipertiroidismo di grado 4, Ipofisite di grado 4, Insufficienza surrenalica di grado 3 o 4, Diabete di grado 4 Interrompere permanentemente il trattamento Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Eruzione cutanea di grado 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato Eruzione cutanea di grado 4 Interrompere permanentemente il trattamento Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o Necrolisi epidermica tossica (TEN) Interrompere permanentemente il trattamento (vedere paragrafo 4.4) Miocardite immuno-correlata Miocardite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi.c Miocardite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il trattamento Altre reazioni avverse immuno-correlate Grado 3 (prima comparsa) Sospendere la dose (le dosi) Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante la modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg/die di prednisone o equivalente Interrompere permanentemente il trattamento
a Durante la somministrazione della seconda fase di trattamento (nivolumab in monoterapia) che segue il trattamento di associazione, interrompere permanentemente il trattamento se compaiono diarrea o colite di Grado 3.
b La raccomandazione per l'uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4.
c Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab in pazienti che hanno precedentemente presentato miocardite immuno-correlata.
OPDIVO in monoterapia o in associazione ad altri agenti terapeutici deve essere interrotto permanentemente in caso di: • Reazioni avverse di grado 4 o reazioni avverse ricorrenti di grado 3; • Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti nonostante siano state trattate.
I pazienti trattati con OPDIVO devono ricevere la scheda di allerta per il paziente e devono essere informati sui rischi associati ad OPDIVO (vedere anche il foglio illustrativo).
Quando OPDIVO è somministrato in associazione ad ipilimumab, se uno dei due medicinali viene sospeso, deve essere sospeso anche l'altro.
In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere o il trattamento in associazione o OPDIVO in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente.
Quando OPDIVO è somministrato in associazione a chemioterapia, fare riferimento all’RCP degli altri agenti della terapia di associazione relativamente al dosaggio.
Se uno dei medicinali viene sospeso, gli altri possono essere continuati.
In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere il trattamento in associazione o OPDIVO in monoterapia o la sola chemioterapia, in base alla valutazione del singolo paziente.
OPDIVO in associazione a cabozantinib nel RCC Quando OPDIVO è usato in associazione a cabozantinib, per il componente OPDIVO si applicano le modifiche del trattamento riportate sopra nella Tabella 5.
In aggiunta, per l’aumento degli enzimi epatici, in pazienti con RCC trattati con OPDIVO in associazione a cabozantinib: • Se i valori di ALT o AST sono > 3 volte ma ≤ 10 volte il limite superiore della norma (ULN) senza concomitante bilirubina totale ≥ 2 volte ULN, sia OPDIVO sia cabozantinib devono essere sospesi fino a che queste reazioni avverse regrediscono a grado 0-1.
Può essere considerata la terapia con corticosteroidi.
Dopo il miglioramento si può considerare il rechallenge con uno dei due medicinali o con entrambi i medicinali.
In caso di rechallenge con cabozantinib, fare riferimento all’RCP di cabozantinib.
• Se i valori di ALT o AST sono > 10 volte ULN o > 3 volte ULN con concomitante bilirubina totale ≥ 2 volte ULN, sia OPDIVO sia cabozantinib devono essere interrotti permanentemente e può essere considerata la terapia con corticosteroidi.
Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite, eccetto negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma.
I dati attualmente disponibili di OPDIVO in monoterapia o in associazione ad ipilimumab sono descritti nei paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2.
Anziani Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione.
Compromissione epatica Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
I dati su pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione.
OPDIVO deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 x limite superiore della norma [LSN] e qualsiasi valore di AST) o severa (bilirubina totale > 3 x LSN e qualsiasi valore di AST).
Modo di somministrazione OPDIVO è solo per uso endovenoso.
Deve essere somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 o di 60 minuti a seconda della dose (vedere Tabelle 1, 2, 3 e 4).
L'infusione deve essere somministrata attraverso un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico con dimensione dei pori da 0,2 a 1,2 mcm.
OPDIVO non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.
La dose totale necessaria di OPDIVO può essere infusa direttamente come soluzione 10 mg/mL o può essere diluita in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) (vedere paragrafo 6.6).
Se somministrato in associazione ad ipilimumab e/o chemioterapia, OPDIVO deve essere somministrato per primo, seguito da ipilimumab (se applicabile) e quindi dalla chemioterapia nella stessa giornata.
Usare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione.
Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Valutazione dello stato di PD-L1 Nel valutare lo stato di PD-L1 del tumore, è importante utilizzare una metodologia valida e robusta.
Reazioni avverse immuno-correlate Quando nivolumab è somministrato in associazione, fare riferimento all’RCP degli altri agenti della terapia di associazione prima di iniziare il trattamento.
Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate con maggiore frequenza quando nivolumab era somministrato in associazione ad ipilimumab rispetto alla somministrazione di nivolumab in monoterapia.
Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate con frequenza simile quando OPDIVO era somministrato in associazione a cabozantinib rispetto alla somministrazione di nivolumab in monoterapia.
Pertanto, la guida riportata di seguito per le reazioni avverse immuno-correlate si applica al componente OPDIVO dell’associazione, tranne dove specificamente indicato.
Gran parte delle reazioni avverse immuno-correlate è migliorata o si è risolta con misure appropriate quali la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del trattamento (vedere il paragrafo 4.2).
Possono verificarsi contemporaneamente reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un sistema corporeo.
Con la terapia di associazione sono state segnalate anche reazioni avverse cardiache e polmonari inclusa embolia polmonare.
I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo delle reazioni avverse cardiache e polmonari ed al monitoraggio dei segni clinici, dei sintomi e delle anomalie di laboratorio indicative di squilibri elettrolitici e disidratazione prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento.
Nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto in caso di reazioni avverse cardiache e polmonari severe e ricorrenti o pericolose per la vita (vedere il paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo l'ultima dose) poiché una reazione avversa con nivolumab o con nivolumab in associazione ad ipilimumab può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.
In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause.
In base alla severità della reazione avversa, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi.
Se l'immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di una reazione avversa, una sospensione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento.
Una sospensione graduale rapida può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa.
Una terapia immunosoppressiva non corticosteroidea deve essere aggiunta se, nonostante l'uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento.
La somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva.
La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.
Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente ed in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.
Polmonite immuno-correlata Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compresi casi con esito fatale, sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es., opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea ed ipossia.
Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.
In caso di polmonite di grado 3 o 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone.
In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.
Colite immuno-correlata Diarrea o colite severe sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco o sangue nelle feci.
In pazienti con colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è stata riportata infezione/riattivazione da CMV.
Per la diarrea devono essere escluse eziologie infettive e di altra natura, pertanto devono essere eseguiti test di laboratorio appropriati ed ulteriori esami.
Se la diagnosi di colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è confermata deve essere presa in considerazione l'aggiunta, alla terapia con corticosteroidi, di un agente immunosoppressivo alternativo o la sostituzione della terapia corticosteroidea.In caso di colite o diarrea di grado 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
In caso di colite o diarrea di grado 3, nivolumab in monoterapia deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab in monoterapia può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, nivolumab in monoterapia deve essere interrotto permanentemente.
Colite o diarrea di grado 3 osservate con nivolumab in associazione ad ipilimumab richiedono l'interruzione permanente del trattamento e l'inizio di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
In caso di colite o diarrea di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso.
Diarrea e colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.
Epatite immuno-correlata Epatite severa è stata osservata con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale.
Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.
In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 3 o 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso.
Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale.
Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica.
Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia.
In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi.
Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.
Endocrinopatie immuno-correlate Endocrinopatie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento, e quando indicato in base alla valutazione clinica).
I pazienti possono presentarsi con stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che possono simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante.
A meno che non sia stata identificata un'eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati.
In caso di ipotiroidismo sintomatico, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e deve essere iniziata, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormone tiroideo.
In caso di ipertiroidismo sintomatico, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e deve essere iniziato un farmaco antitiroideo, ove necessario.
Se si sospetta un'infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario.
Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.
Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita.
In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico.
Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4).
Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia sostitutiva steroidea.
In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva.
Se si sospetta un'infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario.
Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4).
Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.
In caso di diabete sintomatico, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva.
Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia insulinica sostitutiva.
Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita.
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Eruzione cutanea severa è stata osservata con nivolumab in associazione ad ipilimumab e, meno comunemente, con nivolumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.8).
Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso in caso di eruzione cutanea di grado 3 ed interrotto in caso di eruzione cutanea di grado 4.
L’eruzione cutanea severa deve essere trattata con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.
Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale.
In caso compaiano segni o sintomi di SJS o di TEN, il trattamento con nivolumab o con nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto ed il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento.
Se il paziente ha sviluppato la SJS o la TEN con l'uso di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab, si raccomanda l'interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'utilizzo di nivolumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti anti-tumorali immuno-stimolanti.
Altre reazioni avverse immuno-correlate Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell'1% dei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia o nivolumab in associazione ad ipilimumab nell'ambito di studi clinici condotti con dosi e su tipi di tumore diversi: pancreatite, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (incluse paresi facciale e del nervo abducente), sindrome di Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, encefalite, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite, rabdomiolisi e mielite.
Sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, di ipoparatiroidismo e di cistite non infettiva dopo la commercializzazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, devono essere effettuate delle valutazioni adeguate per confermare l'eziologia o per escludere altre cause.
In base alla severità della reazione avversa, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi.
Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi.
Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente ed in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.
Con nivolumab o con nivolumab in associazione ad ipilimumab sono stati osservati casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), alcuni dei quali ad esito fatale.
Se il paziente sviluppa segni o sintomi di miotossicità, deve essere attuato un monitoraggio stretto ed il paziente deve essere immediatamente inviato dallo specialista per la valutazione ed il trattamento.
Sulla base della severità della miotossicità, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso od interrotto (vedere paragrafo 4.2), e deve essere istituito un trattamento appropriato.
La diagnosi di miocardite richiede un alto indice di sospetto.
I pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere valutati per una potenziale miocardite.
Se si sospetta una miocardite, si deve procedere tempestivamente con una dose elevata di steroidi (prednisone da 1 a 2 mg/kg/die o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/die) ed un consulto cardiologico con percorso diagnostico in accordo alle correnti linee guida cliniche.
Una volta stabilita la diagnosi di miocardite, la somministrazione di nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospesa o interrotta in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).
Nella fase successiva all’immissione in commercio è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido nei pazienti trattati con inibitori PD-1.
Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari di trapianto di organo solido.
In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con nivolumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo.
Si è osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) con nivolumab in monoterapia e nivolumab in associazione a ipilimumab.
Deve essere esercitata cautela quando si somministra nivolumab in monoterapia o in associazione a ipilimumab.
In caso di conferma di HLH è necessario interrompere la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione a ipilimumab e iniziare il trattamento per la HLH.
Reazioni all'infusione Negli studi clinici condotti con nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sono state riportate reazioni severe all'infusione (vedere paragrafo 4.8).
In caso di reazioni all'infusione severe o pericolose per la vita, l'infusione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un'appropriata terapia medica.
I pazienti con reazione all'infusione lieve o moderata possono ricevere nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sotto stretto monitoraggio ed utilizzando la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni da infusione.
Precauzioni malattia-specifiche Melanoma avanzato Dagli studi clinici registrativi con nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali o leptomeningee attive, malattia autoimmune ed i pazienti che avevano ricevuto immunosoppressori per via sistemica prima di entrare negli studi (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Dagli studi clinici registrativi nel melanoma sono stati esclusi i pazienti con melanoma oculare/uveale.
Inoltre lo studio CA209037 ha escluso i pazienti che avevano avuto reazioni avverse di grado 4 correlate alla terapia anti CTLA-4 (vedere paragrafo 5.1).
I pazienti con un punteggio di performance al basale pari a 2, metastasi leptomeningee trattate, melanoma oculare/uveale, malattia autoimmune ed i pazienti che avevano avuto reazioni avverse di grado 3-4 correlate ad una precedente terapia anti CTLA-4 sono stati inclusi nello studio CA209172 (vedere paragrafo 5.1).
In assenza di dati sui pazienti che hanno ricevuto, prima di entrare nello studio, immunosoppressori per via sistemica e sui pazienti con metastasi cerebrali o leptomeningee attive, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della PFS per l'associazione nivolumab ed ipilimumab è stato accertato solo nei pazienti con bassa espressione tumorale del PD-L1.
Il miglioramento in termine di OS di nivolumab in associazione ad ipilimumab e nivolumab in monoterapia è stato simile nei pazienti con alta espressione tumorale del PD-L1 (PDL ≥ 1%).
Prima di iniziare il trattamento con questa associazione, si consiglia ai medici di valutare attentamente il singolo paziente e le caratteristiche del tumore, tenendo in considerazione i benefici osservati e la tossicità dell'associazione rispetto a nivolumab in monoterapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Uso di nivolumab in pazienti con melanoma con progressione rapida di malattia I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento in un paziente con una progressione rapida della malattia (vedere paragrafo 5.1).
Trattamento adiuvante del melanoma Non ci sono dati sul trattamento adiuvante in pazienti con melanoma con i seguenti fattori di rischio (vedere paragrafi 4.5 e 5.1): • pazienti con precedente malattia autoimmune e con qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (dose di prednisone ≥ 10 mg al giorno o equivalente) o altri medicinali immunosoppressivi, • pazienti sottoposti a precedente terapia per il melanoma (ad eccezione di pazienti sottoposti a chirurgia, radioterapia adiuvante dopo resezione neurochirurgica di lesioni del sistema nervoso centrale e precedente trattamento adiuvante con interferone completato un numero di mesi ≥6 prima della randomizzazione), • pazienti sottoposti a precedente terapia con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o anticorpi anti CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che specificatamente ha come target la co-stimolazione delle cellule T o le pathway dei checkpoint), • soggetti di età inferiore a 18 anni.
In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule Trattamento in prima linea del NSCLC Dallo studio clinico registrativo nel trattamento in prima linea del NSCLC sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune in fase attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, metastasi cerebrali attive (non trattate), pazienti che avevano ricevuto precedente trattamento sistemico per malattia avanzata, o che presentavano mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Sono disponibili dati limitati in pazienti anziani (≥ 75 anni) (vedere paragrafo 5.1).
In questi pazienti, nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia deve essere usato con cautela dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Trattamento del NSCLC dopo precedente chemioterapia Dagli studi clinici registrativi nel NSCLC sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o malattia autoimmune, malattia polmonare interstiziale sintomatica, ed i pazienti che avevano ricevuto, prima di entrare nello studio, immunosoppressori per via sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
I pazienti con un punteggio di performance al basale pari a 2 sono stati inclusi nello studio CA209171 (vedere paragrafo 5.1).
In assenza di dati sui pazienti con malattia autoimmune, malattia polmonare interstiziale sintomatica, metastasi cerebrali attive e sui pazienti che hanno ricevuto, prima di entrare nello studio, immunosoppressori per via sistemica, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva.
Nel NSCLC non squamoso è stato osservato un maggior numero di decessi entro 3 mesi nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo docetaxel.
Ai decessi precoci erano associati fattori prognostici più sfavorevoli e/o maggiore aggressività della malattia unitamente ad una bassa o assente espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafo 5.1).
Trattamento neoadiuvante del NSCLC Dallo studio clinico registrativo nel trattamento neoadiuvante del NSCLC resecabile sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, malattia autoimmune attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, malattia non resecabile o metastatica, che avevano precedentemente ricevuto un trattamento antitumorale per malattia resecabile o che presentavano mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK note (vedere paragrafo 5.1).
In assenza di dati, nivolumab in associazione a chemioterapia deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Mesotelioma maligno della pleura Dallo studio clinico registrativo nel trattamento in prima linea del MPM sono stati esclusi i pazienti con mesotelioma primitivo del peritoneo, del pericardio, del testicolo o della tunica vaginale, malattia polmonare interstiziale, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica e metastasi cerebrali (a meno che non siano state resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica e non vi sia stata alcuna evoluzione nei 3 mesi precedenti all’inclusione nello studio) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Carcinoma a cellule renali Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab Dagli studi clinici di nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sono stati esclusi i pazienti con storia di metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Nivolumab in associazione a cabozantinib Dagli studi clinici di nivolumab in associazione a cabozantinib sono stati esclusi i pazienti con qualsiasi metastasi cerebrale attiva, malattia autoimmune, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab in associazione a cabozantinib deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Quando nivolumab è stato somministrato con cabozantinib, aumenti dei valori di ALT e AST di grado 3 e 4 sono stati riportati con maggiore frequenza rispetto a nivolumab in monoterapia in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8).
Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima di iniziare e periodicamente durante il trattamento.
Devono essere seguite le linee guida per la gestione clinica per entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento all’RCP di cabozantinib).
Linfoma di Hodgkin classico Dagli studi clinici nel cHL sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva e malattia polmonare interstiziale sintomatica (vedere paragrafo 5.1).
In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Complicanze del trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) allogenico nel linfoma di Hodgkin classico Casi di malattia acuta del trapianto verso l'ospite (GVHD) e di mortalità correlata al trapianto (TRM) sono stati osservati dal follow-up di pazienti con cHL sottoposti ad HSCT allogenico, dopo una precedente esposizione a nivolumab.
Deve essere effettuata, caso per caso, un'attenta valutazione dei potenziali benefici dell'HSCT e del possibile aumento del rischio di complicanze correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8).
Nella fase successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di GVHD ad insorgenza rapida e severa, alcuni con esito fatale, in pazienti trattati con nivolumab dopo HSCT allogenico.
Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di GVHD severa e di morte in pazienti che siano stati precedentemente sottoposti a HSCT allogenico, principalmente in quelli che abbiano avuto una precedente storia di GVHD.
In questi pazienti deve essere tenuto in considerazione il beneficio del trattamento con nivolumab rispetto al possibile rischio (vedere paragrafo 4.8).
Carcinoma della testa e del collo Dallo studio clinico nel SCCHN sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali o leptomeningee attive, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, o carcinoma del nasofaringe o delle ghiandole salivari come siti del tumore primario (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva.
Nel carcinoma della testa e del collo è stato osservato un maggior numero di decessi entro 3 mesi nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo docetaxel.
Fattori associati ai decessi precoci erano il punteggio di performance ECOG, malattia in rapida progressione durante precedente terapia a base di platino ed elevato carico tumorale.
Carcinoma uroteliale Trattamento del carcinoma uroteliale avanzato Dagli studi clinici nel carcinoma uroteliale sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale Dallo studio clinico nel trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2 (ad eccezione dei pazienti con un punteggio di performance al basale pari a 2 che non avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante a base di platino e venivano ritenuti ineleggibili per la chemioterapia adiuvante con cisplatino), evidenza di malattia dopo la chirurgia, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H Dallo studio clinico nel CRC metastatico dMMR o MSI-H sono stati esclusi i pazienti con punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, malattia autoimmune attiva, o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni, e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Carcinoma a cellule squamose dell'esofago Trattamento in prima linea del OSCC Dallo studio clinico nel OSCC sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, storia di metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, o ad alto rischio di sanguinamento o fistola causata dall’apparente invasione da parte del tumore degli organi adiacenti al tumore esofageo (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab in associazione ad ipilimumab o chemioterapia deve essere usato con cautela in queste popolazioni, e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Nello studio in prima linea nel OSCC è stato osservato un maggior numero di decessi entro 4 mesi con nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto alla chemioterapia.
I medici devono tenere in considerazione l’insorgenza ritardata dell’effetto di nivolumab in associazione ad ipilimumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva (vedere paragrafo 5.1). Trattamento del OSCC dopo precedente chemioterapia in prima linea La maggior parte dei dati clinici disponibili nel carcinoma a cellule squamose dell’esofago provengono da pazienti di origine asiatica (vedere paragrafo 5.1).
I pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali che erano sintomatiche o richiedevano un trattamento, apparente invasione tumorale negli organi situati in adiacenza all’esofago (es.
l’aorta o il tratto respiratorio), malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica sono state escluse dallo studio clinico in OSCC (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo attenta valutazione del potenziale beneficio/rischio su base individuale.
I medici devono considerare l’inizio ritardato dell’effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento nei pazienti con OSCC.
È stato osservato un numero maggiore di decessi entro 2,5 mesi dalla randomizzazione con nivolumab rispetto alla chemioterapia.
Non è stato possibile identificare alcun fattore specifico associato alle morti precoci (vedere paragrafo 5.1).
Trattamento adiuvante del cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea Sono stati esclusi dallo studio clinico nel cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea i pazienti con punteggio di performance al basale ≥ 2, che non avevano ricevuto chemioradioterapia concomitante (CRT) prima della chirurgia, con malattia resecabile allo stadio IV, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo avere attentamente considerato il potenziale beneficio/rischio su base individuale.
Adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell’esofago Dallo studio clinico nell’adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell’esofago sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance ECOG al basale ≥ 2, con metastasi del sistema nervoso centrale non trattate, malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In assenza di dati, nivolumab in associazione a chemioterapia deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.
Lo studio CA209649 ha escluso i pazienti con stato HER2 positivo noto.
I pazienti con stato indeterminato sono stati ammessi nello studio e rappresentavano il 40,3% dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti sottoposti ad un regime dietetico a contenuto di sodio controllato Ogni mL di questo medicinale contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) di sodio.
Questo medicinale contiene 10 mg di sodio per flaconcino da 4 mL, 25 mg di sodio per flaconcino da 10 mL, 30 mg di sodio per flaconcino da 12 mL o 60 mg di sodio per flaconcino da 24 mL, equivalenti rispettivamente a 0,5%, 1,25%, 1,5% o 3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Scheda di allerta per il paziente Tutti i prescrittori di OPDIVO devono familiarizzare con le informazioni per il medico e le linee guida per la gestione.
Il prescrittore deve discutere con il paziente i rischi associati alla terapia con OPDIVO.
Ad ogni prescrizione, deve essere consegnata al paziente la scheda di allerta per il paziente. Interazioni
- Nivolumab è un anticorpo monoclonale umano, pertanto non sono stati condotti studi di interazioni farmacocinetiche.
Poiché gli anticorpi monoclonali non sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da parte dei medicinali co-somministrati influisca sulla farmacocinetica del nivolumab.
Altre forme di interazione Immunosoppressione sistemica L'utilizzo di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori al basale, prima di iniziare nivolumab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica.
Tuttavia, corticosteroidi sistemici ed altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato nivolumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate.
I risultati preliminari mostrano che l'immunosoppressione sistemica dopo l'inizio del trattamento con nivolumab non sembra precludere la risposta a nivolumab. Effetti indesiderati
- Nivolumab usato in monoterapia (vedere paragrafo 4.2) Riassunto del profilo di sicurezza Nei dati aggregati di nivolumab in monoterapia in diversi tipi di tumore (n = 4646), con un follow-up minimo compreso tra 2,3 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state stanchezza (44%), dolore muscoloscheletrico (28%), diarrea (26%), eruzione cutanea (24%), tosse (22%), nausea (22%), prurito (19%), appetito ridotto (17%), artralgia (17%), stipsi (16%), dispnea (16%), dolore addominale (15%), infezione delle vie respiratorie superiori (15%), piressia (13%), cefalea (13%), anemia (13%) e vomito (12%).
La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate (grado 1 o 2).
L’incidenza delle reazioni avverse di grado 3-5 è stata del 44%, con lo 0,3% delle reazioni avverse fatali attribuite al farmaco in studio.
Con un follow-up minimo di 63 mesi nel NSCLC, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con nivolumab in monoterapia (n = 4646) sono elencate nella Tabella 6.
Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili).
All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 6.
Reazioni avverse con nivolumab in monoterapia
Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 6 possono essere non interamente attribuibili a nivolumab da solo ma possono essere influenzate dalla patologia sottostante.Nivolumab in monoterapia Infezioni ed infestazioni Molto comune infezione delle vie respiratorie superiori Comune infezione polmonarea, bronchite Raro meningite asettica Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Raro linfadenite istiocitica necrotizzante (linfadenite di Kikuchi) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune linfopeniab, anemiab,i, leucopeniab, neutropeniaa,b, trombocitopeniab Non comune eosinofilia Non nota linfoistiocitosi emofagocitica Disturbi del sistema immunitario Comune reazione correlata a infusione (inclusa sindrome da rilascio di citochine), ipersensibilità (inclusa reazione anafilattica) Non comune sarcoidosi Non nota rigetto del trapianto di organo solidof Patologie endocrine Comune ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite Non comune insufficienza surrenalicaj, ipopituitarismo, ipofisite, diabete mellito Raro chetoacidosi diabetica, ipoparatiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune appetito ridotto, iperglicemiab Comune disidratazione, peso diminuito, ipoglicemiab Non comune acidosi metabolica Non nota sindrome da lisi tumoraleg Patologie del sistema nervoso Molto comune cefalea Comune neuropatia periferica, capogiro Non comune polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente) Raro sindrome di Guillain-Barré, demielinizzazione, sindrome miastenica, encefalitea,k Non nota mielite (compresa mielite trasversa) Patologie dell'occhio Comune visione offuscata, occhio secco Non comune uveite Non nota sindrome di Vogt-Koyanagi-Haradaf Patologie cardiache Comune tachicardia, fibrillazione atriale Non comune miocarditea, malattie del pericardioh, aritmia (inclusa aritmia ventricolare) Patologie vascolari Comune ipertensione Raro vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune dispneaa, tosse Comune polmonitea, versamento della pleura Non comune infiltrazione polmonare Patologie gastrointestinali Molto comune diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi Comune colitea, stomatite, bocca secca Non comune pancreatite, gastrite Raro ulcera duodenale Patologie epatobiliari Non comune epatite, colestasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune eruzione cutaneac, prurito Comune vitiligine, cute secca, eritema, alopecia Non comune psoriasi, rosacea, eritema multiforme, orticaria Raro necrolisi epidermica tossicaa,d, sindrome di Stevens-Johnsona Non nota lichen sclerosog, altri tipi di lichen Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune dolore muscoloscheletricoe, artralgia Comune artrite Non comune polimialgia reumatica Raro sindrome di Sjogren, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)a, rabdomiolisia,d Patologie renali e urinarie Comune insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)a Raro nefrite tubulo-interstiziale, cistite non infettiva Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune stanchezza, piressia Comune dolore, dolore toracico, edemal Esami diagnosticib Molto comune AST aumentata, iponatremia, ipoalbuminemia, fosfatasi alcalina aumentata, creatinina aumentata, ALT aumentata, lipasi aumentata, iperkaliemia, amilasi aumentata, ipocalcemia, ipomagnesiemia, ipokaliemia, ipercalcemia Comune bilirubina totale aumentata, ipernatremia, ipermagnesiemia
a Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale.
b Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale.
Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio".
c Eruzione cutanea è un termine composito che include eruzione maculo-papulosa, eruzione eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e pemfigoide.
d Riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati.
La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa.
e Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, mialgia intercostale, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale.
f Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4).
g Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio.
h Malattie del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler.
i Anemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica ed anemia autoimmune, emoglobina diminuita, anemia da carenza di ferro e conta eritrocitaria diminuita.
j Include insufficienza surrenalica, insufficienza corticosurrenalica acuta, e insufficienza corticosurrenalica secondaria.
k Include encefalite ed encefalite limbica.
l Edema è un termine composito che include edema generalizzato, edema periferico, tumefazione periferica e tumefazione.
Nivolumab in associazione ad altri agenti terapeutici (vedere paragrafo 4.2) Riassunto del profilo di sicurezza Quando nivolumab è somministrato in associazione, fare riferimento all’RCP degli altri agenti terapeutici per informazioni aggiuntive sul profilo di sicurezza, prima di iniziare il trattamento.
Nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia) Nei dati aggregati di nivolumab somministrato in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia) per diverse tipologie tumorali (n = 2094) con un follow-up minimo compreso tra 6 e 47 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state stanchezza (50%), eruzione cutanea (38%), diarrea (37%), nausea (31%), prurito (29%), dolore muscoloscheletrico (28%), piressia (25%), tosse (24%), appetito ridotto (23%), vomito (20%), dispnea (19%), stipsi (19%), artralgia (19%), dolore addominale (18%), ipotiroidismo (16%), cefalea (16%), infezione delle vie respiratorie superiori (15%), edema (13%) e capogiro (11%).
L’incidenza delle reazioni avverse di grado 3-5 è stata del 67% per nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia), con lo 0,7% delle reazioni avverse fatali attribuite al farmaco in studio.
Tra i pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg sono stati riportati stanchezza (62%), eruzione cutanea (57%), diarrea (52%), nausea (42%), prurito (40%), piressia (36%) e cefalea (26%) a un tasso di incidenza ≥ 10% più alto rispetto ai tassi di incidenza riportati nei dati aggregati relativi a nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia).
Tra i pazienti trattati con nivolumab 360 mg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg e chemioterapia, sono state riportate anemia (32%) e neutropenia (15%) a un tasso di incidenza ≥ 10% più alto rispetto ai tassi di incidenza riportati nei dati aggregati relativi a nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia).
Nivolumab in associazione a chemioterapia Nei dati aggregati di nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia in diverse tipologie tumorali (n = 1572), con un follow-up minimo compreso tra 7,4 e 20 mesi per adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell’esofago, per OSCC o per carcinoma uroteliale, oppure dopo 3 cicli di trattamento per il NSCLC resecabile, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state nausea (51%), stanchezza (41%), neuropatia periferica (34%), appetito ridotto (32%), stipsi (31%), diarrea (30%), vomito (26%), stomatite (19%), dolore addominale (19%), eruzione cutanea (19%), dolore muscoloscheletrico (18%), piressia (17%), edema (incluso edema periferico) (13%), tosse (12%), prurito (11%) e ipoalbuminemia (10%).
L'incidenza delle reazioni avverse di grado 3--5 è stata del 72% per nivolumab in associazione a chemioterapia, con l’1,3% delle reazioni avverse fatali attribuite a nivolumab in associazione a chemioterapia.
La durata mediana della terapia è stata di 6,44 mesi (95% CI: 5,95; 6,80) per nivolumab in associazione a chemioterapia, di 4,34 mesi (95% CI: 4,04; 4,70) per la chemioterapia per adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell’esofago o per OSCC e di 7,39 mesi (95% CI: 7,06; 8,38) per il carcinoma uroteliale.
Per il NSCLC resecabile, il novantatré percento (93%) dei pazienti ha ricevuto 3 cicli di nivolumab in associazione a chemioterapia.
Nivolumab in associazione a cabozantinib Nei dati di nivolumab 240 mg ogni 2 settimane in associazione a cabozantinib 40 mg una volta al giorno nel RCC (n =320), con un follow-up minimo di 16,0 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state diarrea (64,7%), stanchezza (51,3%), eritrodisestesia palmo-plantare (40,0%), stomatite (38,8%), dolore muscoloscheletrico (37,5%), ipertensione (37,2%), eruzione cutanea (36,3%), ipotiroidismo (35,6%), appetito ridotto (30,3%), nausea (28,8%), dolore addominale (25,0%), disgeusia (23,8%), infezione delle vie respiratorie superiori (20,6%), tosse (20,6%), prurito (20,6%), artralgia (19,4%), vomito (18,4%), disfonia (17,8%), cefalea (16,3%), dispepsia (15,9%), capogiro (14,1%), stipsi (14,1%), piressia (14,1%), edema (13,4%), spasmo muscolare (12,2%), dispnea (11,6%), proteinuria (10,9%) ed ipertiroidismo (10,0%).
L’incidenza delle reazioni avverse di grado 3-5 è stata del 78%, con lo 0,3% delle reazioni avverse fatali attribuite al farmaco in studio.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia) (n = 2094), nivolumab in associazione a chemioterapia (n = 1572) e nivolumab in associazione a cabozantinib (n = 320) sono elencate nella Tabella 7.
Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili).
All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 7.
Reazioni avverse di nivolumab in associazione ad altri agenti terapeutici
Le frequenze delle reazioni avverse indicate nella Tabella 7 possono essere non interamente attribuibili a nivolumab da solo o in associazione ad altri agenti terapeutici, ma possono essere influenzate dalla patologia sottostante o dai medicinali usati in associazione.In associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia) In associazione a chemioterapia In associazione a cabozantinib Infezioni ed infestazioni Molto comune infezione delle vie respiratorie superiori infezione delle vie respiratorie superiori Comune infezione polmonare, bronchite, congiuntivite infezione delle vie respiratorie superiori, infezione polmonarea infezione polmonare Raro meningite asettica Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune anemiab,i, trombocitopeniab, leucopeniab, linfopeniab, neutropeniab neutropeniab, anemiab,i, leucopeniab, linfopeniab, trombocitopeniab anemiab, trombocitopeniab, leucopeniab, linfopeniab, neutropeniab Comune eosinofilia neutropenia febbrilea eosinofilia Non comune neutropenia febbrile eosinofilia Non nota linfoistiocitosi emofagocitica Disturbi del sistema immunitario Comune reazione correlata a infusione (inclusa sindrome da rilascio di citochine), ipersensibilità ipersensibilità, reazione correlata a infusione (inclusa sindrome da rilascio di citochine) ipersensibilità (inclusa reazione anafilattica) Non comune reazione di ipersensibilità correlata a infusione Raro sarcoidosi Non nota rigetto del trapianto di organo solidof Patologie endocrine Molto comune ipotiroidismo ipotiroidismo, ipertiroidismo Comune ipertiroidismo, tiroidite, insufficienza surrenalica, ipofisite, ipopituitarismo, diabete mellito ipotiroidismo, ipertiroidismo, diabete mellito insufficienza surrenalica Non comune chetoacidosi diabetica insufficienza surrenalica, tiroidite, ipopituitarismo, ipofisite ipofisite, tiroidite Raro ipoparatiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune appetito ridotto, iperglicemiab, ipoglicemiab appetito ridotto, ipoalbuminemia, iperglicemiab, ipoglicemiab appetito ridotto, ipoglicemiab, iperglicemiab, peso diminuito Comune disidratazione, ipoalbuminemia, ipofosfatemia, peso diminuito ipofosfatemia disidratazione Non comune acidosi metabolica Raro sindrome da lisi tumorale Non nota sindrome da lisi tumoraleg Patologie del sistema nervoso Molto comune cefalea, capogiro neuropatia periferica disgeusia, capogiro, cefalea Comune neuropatia periferica parestesia, capogiro, cefalea neuropatia periferica Non comune polineuropatia, paralisi del nervo peroneale, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalite, miastenia gravis encefalite autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica Raro sindrome di Guillain-Barré, neurite, mielite (compresa mielite trasversa) sindrome di Guillain-Barré, encefalite Non nota mielite (compresa mielite trasversa) Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune tinnito Patologie dell’occhio Comune visione offuscata, occhio secco occhio secco, visione offuscata occhio secco, visione offuscata Non comune uveite, episclerite uveite uveite Raro sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada Patologie cardiache Comune tachicardia, fibrillazione atriale tachicardia, fibrillazione atriale fibrillazione atriale, tachicardia Non comune miocarditea, aritmia (inclusa aritmia ventricolare)a, bradicardia miocardite miocardite Non nota malattie del pericardioh Patologie vascolari Molto comune ipertensione Comune ipertensione trombosia,j, ipertensione, vasculite trombosii Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune tosse, dispnea tosse disfonia, dispnea, tosse Comune polmonitea, embolia polmonarea, versamento della pleura polmonitea, dispnea polmonite, embolia polmonare, versamento della pleura, epistassi Patologie gastrointestinali Molto comune diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi diarreaa, stomatite, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi diarrea, vomito, nausea, stipsi, stomatite, dolore addominale, dispepsia Comune colitea, pancreatite, stomatite, gastrite, bocca secca colite, bocca secca colite, gastrite, dolore orale, bocca secca, emorroidi Non comune duodenite pancreatite pancreatite, perforazione dell’intestino tenuea, glossodinia Raro perforazione intestinalea Patologie epatobiliari Comune epatite epatite Non comune epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune eruzione cutaneac, prurito eruzione cutaneac, prurito eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutaneac, prurito Comune alopecia, vitiligine, orticaria, cute secca, eritema eritrodisestesia palmo-plantare, iperpigmentazione cutanea, alopecia, cute secca, eritema alopecia, cute secca, eritema, cambiamento del colore dei capelli Non comune sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, psoriasi psoriasi, orticaria Raro necrolisi epidermica tossicaa,d, lichen scleroso, altri tipi di lichen Non nota lichen scleroso, altri tipi di lichen Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune dolore muscoloscheletricoe, artralgia dolore muscoloscheletricoe dolore muscoloscheletricoe, artralgia, spasmo muscolare Comune spasmi muscolari, debolezza muscolare, artrite artralgia, debolezza muscolare artrite Non comune polimialgia reumatica, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)a miopatia, osteonecrosi della mascella, fistola Raro spondiloartropatia, sindrome di Sjogren, rabdomiolisia Patologie renali e urinarie Molto comune proteinuria Comune insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)a insufficienza renalea insufficienza renale, lesione traumatica renale acuta Non comune nefrite tubulo-interstiziale, nefrite cistite non infettiva, nefrite nefrite Raro cistite non infettiva cistite non infettivag Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune stanchezza, piressia, edema (incluso edema periferico) stanchezza, piressia, edema (incluso edema periferico) stanchezza, piressia, edema Comune dolore toracico, dolore, brividi malessere dolore, dolore toracico Esami diagnostici Molto comune fosfatasi alcalina aumentatab, AST aumentatab, ALT aumentatab, bilirubina totale aumentatab, creatinina aumentatab, amilasi aumentatab, lipasi aumentatab, iponatremiab, iperkaliemiab, ipokaliemiab, ipercalcemiab, ipocalcemiab ipocalcemiab, AST aumentatab, ALT aumentatab, iponatremiab, amilasi aumentatab, ipomagnesiemiab, fosfatasi alcalina aumentatab, ipokaliemiab, creatinina aumentatab, lipasi aumentatab, iperkaliemiab, bilirubina totale aumentatab fosfatasi alcalina aumentatab, ALT aumentatab, AST aumentatab, bilirubina totale aumentatab, creatinina aumentatab, amilasi aumentatab, lipasi aumentatab, ipokaliemiab, ipomagnesiemiab, iponatremiab, ipocalcemiab, ipercalcemiab, ipofosfatemiab, iperkaliemiab, ipermagnesiemiab, ipernatremiab Comune ipernatremiab, ipermagnesiemiab, ormone tireostimolante aumentato, gamma-glutamiltransferasi aumentata ipernatremiab, ipercalcemiab, ipermagnesiemiab colesterolo ematico aumentato, ipertrigliceridemia
a Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale.
b Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale.
Vedere di seguito “Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio”.
c Eruzione cutanea è un termine composito che include eruzione maculo-papulosa, eruzione eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea papulo-squamosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci, eruzione cutanea nodulare e pemfigoide.
d Riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati.
La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa.
e Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, mialgia intercostale, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale.
f Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4).
g Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio.
h Malattie del pericardio è un termine composito che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler.
i Anemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica e anemia autoimmune, emoglobina diminuita, anemia da carenza di ferro e conta eritrocitaria diminuita.
j Trombosi è un termine composito che include trombosi della vena porta, trombosi della vena polmonare, trombosi polmonare, trombosi aortica, trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda, trombosi della vena pelvica, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa di un arto.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Nivolumab o nivolumab in associazione ad altri agenti terapeutici potrebbe determinare reazioni avverse immuno-correlate.
In gran parte dei casi, le reazioni avverse immuno-correlate si sono risolte con una terapia medica appropriata.
L'interruzione permanente del trattamento è stata in genere necessaria in una percentuale più elevata di pazienti trattati con nivolumab in associazione ad altri agenti rispetto ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia.
La Tabella 8 riporta la percentuale di pazienti con reazioni avverse immuno-correlate che hanno interrotto permanentemente il trattamento per regime di dosaggio.
In aggiunta, nei pazienti che manifestavano un evento, la Tabella 8 riporta la percentuale di pazienti che hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (equivalenti ad almeno 40 mg giornalieri di prednisone) per regime di dosaggio.
Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.
Tabella 8.
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento o che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi per regime di dosaggio (nivolumab in monoterapia, nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia), nivolumab in associazione a chemioterapia o nivolumab in associazione a cabozantinib)
a Equivalenti ad almeno 40 mg giornalieri di prednisone.Nivolumab in monoterapia % Nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia) % Nivolumab in associazione a chemioterapia % Nivolumab in associazione a cabozantinib % Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento Polmonite 1,4 2,5 1,8 2,5 Colite 1,2 6 1,8 2,5 Epatite 1,1 5 0,8 4,1 Nefrite e disfunzione renale 0,3 1,2 3,3 0,6 Endocrinopatie 0,5 2,0 0,6 1,3 Cute 0,8 1,0 1,0 2,2 Ipersensibilità/Reazione all’infusione 0,1 0,3 1,8 0 Reazioni avverse immuno-correlate che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidia,b Polmonite 65 59 58 56 Colite 14 32 8 8 Epatite 21 37 8 23 Nefrite e disfunzione renale 22 27 7 9 Endocrinopatie 5 20 5 4,2 Cute 3,3 8 6 8 Ipersensibilità/Reazione all’infusione 18 16 22 0
b La frequenza è basata sul numero di pazienti che hanno manifestato la reazione avversa immuno-correlata.
Polmonite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di polmonite, inclusa malattia polmonare interstiziale ed infiltrazione polmonare, è stata del 3,3% (155/4646).
La maggioranza dei casi sono stati di grado di severità 1 o 2, riportati, rispettivamente, nello 0,9% (42/4646) e 1,7% (77/4646) dei pazienti.
Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,7% (33/4646) ed in meno dello 0,1% (1/4646) dei pazienti.
Per sei pazienti (0,1%) è stato riportato un esito fatale.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 15,1 settimane (intervallo: 0,7-85,1).
La risoluzione si è verificata in 107 pazienti (69,0%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,7 settimane (intervallo: 0,1+-109,1+); il simbolo + denota un'osservazione censurata.
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 6,9% (145/2094).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,5% (73/2094), 1,1% (24/2094) e 0,4% (8/2094) dei pazienti.
Per quattro pazienti (0,2%) è stato riportato un esito fatale.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: 0,1-56,8).
La risoluzione si è verificata in 119 pazienti (82,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (intervallo: 0,3-149,3+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a chemioterapia, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 4,3% (67/1572).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,1% (33/1572), 0,9% (14/1572) e 0,2% (3/1572), dei pazienti.
Per due pazienti (0,1%) è stato riportato un esito fatale.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 25 settimane (intervallo: 1,6-96,9).
La risoluzione si è verificata in 48 pazienti (71,6%) con un tempo mediano alla risoluzione di 10,4 settimane (intervallo: 0,3+-121,3+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale è stata del 5,6% (18/320).
Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nell’1,9% (6/320) e 1,6% (5/320) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 26,9 settimane (intervallo: 12,3-74,3 settimane).
La risoluzione si è verificata in 14 pazienti (77,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 7,5 settimane (intervallo: 2,1-60,7+ settimane).
Colite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di diarrea, colite o defecazioni frequenti è stata del 15,4% (716/4646).
La maggioranza dei casi sono stati di severità di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nel 9,9% (462/4646) e 4,0% (186/4646) dei pazienti.
Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente nell'1,4% (67/4646) ed in meno dello 0,1% (1/4646) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 8,3 settimane (intervallo: 0,1-115,6).
La risoluzione si è verificata in 639 pazienti (90,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,9 settimane (intervallo: 0,1-124,4+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di diarrea o colite è stata del 27,7% (580/2094).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nell’8,8% (184/2094), 6,8% (142/2094) e 0,1% (3/2094) dei pazienti.
Per un paziente (< 0,1%) è stato riportato un esito fatale.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,4 mesi (intervallo: 0,0-48,9).
La risoluzione si è verificata in 577 pazienti (90,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,7 settimane (intervallo: 0,1-159,4+).
Tra i pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg, l’incidenza di diarrea o colite è stata del 46,7%, inclusi casi di grado 2 (13,6%), grado 3 (15,8%) e grado 4 (0,4%).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a chemioterapia, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 24,0% (377/1572).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 7,3% (115/1572), 3,2% (51/1572) e 0,4% (6/1572) dei pazienti.
Per un paziente (< 0,1%) è stato riportato un esito fatale.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,4 settimane (intervallo: 0,1- 93,6).
La risoluzione si è verificata in 329 pazienti (87,7%) con un tempo mediano alla risoluzione di 1,6 settimane (intervallo: 0,1-212,3+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, l'incidenza di diarrea, colite, defecazioni frequenti o enterite è stata del 59,1% (189/320).
Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 25,6% (82/320) e 6,3% (20/320) dei pazienti.
Casi di grado 4 sono stati riportati nello 0,6% dei pazienti (2/320).
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 12,9 settimane (intervallo: 0,3-110,9 settimane).
La risoluzione si è verificata in 143 pazienti (76,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 12,9 settimane (intervallo: 0,1-139,7+ settimane).
Epatite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di anomalie nelle prove di funzionalità epatica è stata dell'8,0% (371/4646).
La maggioranza dei casi sono stati di severità di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nel 4,3% (200/4646) e 1,8% (82/4646) dei pazienti.
Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente nell’1,6% (74/4646) e 0,3% (15/4646) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,6 settimane (intervallo: 0,1-132,0).
La risoluzione si è verificata in 298 pazienti (81,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (intervallo: 0,1-126,4+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 19,2% (402/2094).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,2% (88/2094), 7,8% (163/2094) e 1,2% (25/2094) dei pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,9 mesi (intervallo: 0,0-36,6).
La risoluzione si è verificata in 351 pazienti (87,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,3 settimane (intervallo: 0,1-175,9+).
Tra i pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg, l’incidenza delle anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 30,1%, inclusi casi di grado 2 (6,9%), grado 3 (15,8%) e grado 4 (1,8%).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a chemioterapia, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 18,6% (293/1572).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 5,6% (88/1572), 2,9% (45/1572) e < 0,1% (1/1572) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 7,7 settimane (intervallo: 0,1-99,0).
La risoluzione si è verificata in 231 pazienti (79,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 7,4 settimane (intervallo: 0,4-240,0+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 41,6% (133/320).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) e 0,6% (2/320) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 8,3 settimane (intervallo: 0,1-107,9 settimane).
La risoluzione si è verificata in 101 pazienti (75,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 9,6 settimane (intervallo: 0,1-89,3+ settimane).
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 2,6% (121/4646).
La maggioranza dei casi sono stati di severità di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nell’1,5% (69/4646) e 0,7% (32/4646) dei pazienti.
Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,4% (18/4646) ed in meno dello 0,1% (2/4646) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 12,1 settimane (intervallo: 0,1-79,1).
La risoluzione si è verificata in 80 pazienti (69,0%) con un tempo mediano alla risoluzione di 8,0 settimane (intervallo: 0,3-79,1+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 6,1% (128/2094).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,3% (49/2094), 1,0% (20/2094) e 0,5% (10/2094) dei pazienti.
Per due pazienti (< 0,1%) è stato riportato un esito fatale.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,5 mesi (intervallo: 0,0-34,8).
La risoluzione si è verificata in 97 pazienti (75,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,3 settimane (intervallo: 0,1-172,1+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a chemioterapia, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 10,8% (170/1572).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,1% (64/1572), 1,5% (24/1572) e 0,1% (2/1572) dei pazienti.
Per due pazienti (0,1%) è stato riportato un esito fatale.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 6,9 settimane (intervallo: 0,1-60,7).
La risoluzione si è verificata in 111 pazienti (65,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,6 settimane (intervallo: 0,1-226,0+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, l'incidenza di nefrite, nefrite immuno-mediata, insufficienza renale, lesione traumatica renale acuta, creatinina ematica aumentata o urea ematica aumentata è stata del 10,0% (32/320).
Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,4% (11/320) e 1,3% (4/320) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 14,2 settimane (intervallo: 2,1-87,1 settimane).
La risoluzione si è verificata in 18 pazienti (58,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 10,1 settimane (intervallo: 0,6-90,9+ settimane).
Endocrinopatie immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di disturbi alla tiroide, inclusi ipotiroidismo o ipertiroidismo, è stata del 13,0% (603/4646).
La maggioranza dei casi sono stati di severità di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nel 6,6% (305/4646) e 6,2% (290/4646) dei pazienti.
Casi di disturbi alla tiroide di grado 3 sono stati riportati nello 0,2% (8/4646) dei pazienti.
Sono stati riportati casi di ipofisite (3 di grado 1, 7 di grado 2, 9 di grado 3 e 1 di grado 4), ipopituitarismo (6 di grado 2 e 1 di grado 3), insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria, insufficienza corticosurrenalica acuta e corticotropina ematica diminuita) (2 di grado 1,23 di grado 2 e 11 di grado 3), diabete mellito (incluso diabete mellito di tipo 1 e chetoacidosi diabetica) (1 di grado 1, 3 di grado 2, 8 di grado 3 e 2 di grado 4).
Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 11,1 settimane (intervallo: 0,1-126,7).
La risoluzione si è verificata in 323 pazienti (48,7%).
Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 48,6 settimane (intervallo: 0,4-204,4+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 22,9% (479/2094).
Disturbi alla tiroide di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 12,5% (261/2094) e 1,0% (21/2094) dei pazienti.
Ipofisite (inclusa ipofisite linfocitica) di grado 2 e grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nel 2,0% (42/2094) e 1,6% (33/2094) dei pazienti.
Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,8% (16/2094) e 0,5% (11/2094) dei pazienti.
Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 2,3% (49/2094), 1,5% (32/2094) e 0,2% (4/2094) dei pazienti.
Diabete mellito di grado 1, grado 2, grado 3 e grado 4 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,1% (1/2094), 0,2% (4/2094), < 0,1% (1/2094) e 0,1 (3/2094) dei pazienti e chetoacidosi diabetica di grado 4 è stata riportata in < 0,1% (2/2094) dei pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 2,1 mesi (intervallo: 0,0-28,1).
La risoluzione si è verificata in 201 pazienti (40,7%).
Il tempo alla risoluzione è variato da 0,3 a 257,1+ settimane.
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a chemioterapia, l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 12,7% (199/1572).
Disturbi alla tiroide di grado 2 sono stati riportati nel 6,2% (97/1572) dei pazienti.
Ipofisite di grado 3 si è manifestata nello 0,1% (2/1572) dei pazienti.
Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,2% (3/1572) e 0,3% (4/1572) dei pazienti.
Insufficienza surrenalica di grado 2, grado 3 e grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nello 0,6% (9/1572), 0,2% (3/1572) e < 0,1% (1/1572) dei pazienti.
Per un paziente (< 0,1%) è stato riportato un esito fatale a causa di insufficienza surrenalica.
Sono stati riportati diabete mellito incluso diabete mellito di tipo 1, diabete mellito di tipo 1 fulminante e chetoacidosi diabetica (3 di grado 2, 2 di grado 3 ed 1 di grado 4).
Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 14,7 settimane (intervallo: 1,1-124,3).
La risoluzione si è verificata in 81 pazienti (37,2%).
Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 233,6+ settimane.
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 43,1% (138/320).
Disturbi alla tiroide di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 23,1% (74/320) e 0,9% (3/320) dei pazienti.
Ipofisite si è manifestata nello 0,6% (2/320) dei pazienti, tutti di grado 2.
Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria) si è manifestata nel 4,7% (15/320) dei pazienti.
Insufficienza surrenalica di grado 2 e grado 3 è stata riportata, rispettivamente, nel 2,2% (7/320) e 1,9% (6/320) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 12,3 settimane (intervallo: 2,0-89,7 settimane).
La risoluzione si è verificata in 50 pazienti (35,2%).
Il tempo alla risoluzione è variato da 0,9 a 132,0+ settimane.
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di eruzione cutanea è stata del 30,0% (1396/4646).
La maggior parte dei casi sono stati di severità di grado 1, riportati nel 22,8% (1060/4646) dei pazienti.
Casi di grado 2 e 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 5,9% (274/4646) e 1,3% (62/4646) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 6,7 settimane (intervallo: 0,1-121,1).
La risoluzione si è verificata in 896 pazienti (64,6%) con un tempo mediano alla risoluzione di 20,1 settimane (0,1-192,7+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di eruzione cutanea è stata del 46,2% (968/2094).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,1% (296/2094), 4,6% (97/2094) e < 0,1% (2/2094) dei pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 0,7 mesi (intervallo: 0,0-33,8).
La risoluzione si è verificata in 671 pazienti (69,6%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,1 settimane (intervallo: 0,1-268,7+).
Tra i pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg, l’incidenza di eruzione cutanea è stata del 65,2%, inclusi casi di grado 2 (20,3%) e grado 3 (7,8%).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a chemioterapia, l'incidenza di eruzione cutanea è stata del 25,6% (402/1572).
Casi di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,2% (97/1572) e 2,5% (39/1572) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 7,0 settimane (intervallo: 0,1-97,4).
La risoluzione si è verificata in 273 pazienti (68,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 12,3 settimane (intervallo: 0,1-258,7+).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, l'incidenza di eruzione cutanea è stata del 62,8% (201/320).
Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 23,1% (74/320) e 10,6% (34/320) dei pazienti.
Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 6,14 settimane (intervallo: 0,1-104,4 settimane).
La risoluzione si è verificata in 137 pazienti (68,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 18,1 settimane (intervallo: 0,1-130,6+ settimane).
Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Reazioni all'infusione Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 4,0% (188/4646), inclusi 9 casi di grado 3 e 3 casi di grado 4.
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 4,9% (103/2094).
Casi di grado 1, grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,1% (44/2094), 2,5% (53/2094), 0,2% (5/2094) e < 0,1% (1/2094) dei pazienti.
Tra i pazienti con MPM trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg, l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 12%.
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a chemioterapia, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata dell’8,5% (134/1572).
Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,8% (76/1572), 1,1% (18/1572) e 0,2% (3/1572) dei pazienti.
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 2,5% (8/320).
Tutti gli 8 pazienti presentavano casi di grado 1 o 2.
Casi di grado 2 sono stati riportati nello 0,3% (1/320) dei pazienti.
Complicanze dell'HSCT allogenico nel linfoma di Hodgkin classico GVHD ad insorgenza rapida è stata riportata con l'uso di nivolumab prima e dopo HSCT allogenico (vedere paragrafo 4.4).
Su 62 pazienti, valutati in due studi sul cHL, sottoposti ad HSCT allogenico dopo aver interrotto nivolumab in monoterapia, GVHD acuta di grado 3 o 4 è stata riportata in 17/62 pazienti (27,4%).
GVHD iperacuta, definita come una GVHD acuta che si verifica entro 14 giorni dall'infusione delle cellule staminali, è stata riportata in quattro pazienti (6%).
Una sindrome febbrile che ha richiesto steroidi, senza identificazione di una causa infettiva, è stata riportata in sei pazienti (12%) entro le prime 6 settimane post-trapianto.
Gli steroidi sono stati usati in quattro pazienti, tre dei quali hanno risposto agli steroidi.
Malattia veno-occlusiva epatica si è verificata in due pazienti, uno dei quali è deceduto a causa di GVHD ed insufficienza multi-organo.
Diciannove dei 62 pazienti (30,6%) sono deceduti a causa delle complicanze del HSCT allogenico dopo nivolumab.
I 62 pazienti hanno avuto un follow-up mediano dopo il successivo HSCT allogenico di 38,5 mesi (intervallo: 0-68 mesi).
Aumento degli enzimi epatici quando nivolumab è associato a cabozantinib nel RCC In uno studio clinico su pazienti con RCC non precedentemente trattati che hanno ricevuto nivolumab in associazione a cabozantinib, è stata osservata una maggiore incidenza di ALT aumentata (10,1%) e AST aumentata (8,2%) di grado 3 e 4 rispetto alla monoterapia con nivolumab in pazienti con RCC avanzato.
In pazienti con ALT o AST aumentata di grado ≥2 (n=85): il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,1 settimane (intervallo: 2,0 - 106,6 settimane), il 26% dei pazienti ha ricevuto corticosteroidi per una durata mediana di 1,4 settimane (intervallo: 0,9 - 75,3 settimane), e la risoluzione a grado 0-1 si è verificata nel 91% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 2,3 settimane (intervallo: 0,4 - 108,1+ settimane).
Tra i 45 pazienti con ALT o AST aumentata di grado ≥2 che sono stati sottoposti a rechallenge con nivolumab (n=10) o cabozantinib (n=10) somministrati come agenti singoli, o con entrambi (n=25), la ripresentazione di ALT o AST aumentata di grado ≥2 è stata osservata in 3 pazienti che hanno ricevuto OPDIVO, 4 pazienti che hanno ricevuto cabozantinib, e 8 pazienti che hanno ricevuto sia OPDIVO sia cabozantinib.
Anomalie di laboratorio Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, la proporzione di pazienti che ha presentato un cambiamento dal valore basale di un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,4% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 0,7% per la trombocitopenia, 0,7% per la leucopenia, 8,7% per la linfopenia, 0,9% per la neutropenia, 1,7% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 2,6% per l'aumento di AST, 2,3% per l'aumento di ALT, 0,8% per l'aumento della bilirubina totale, 0,7% per l'aumento della creatinina, 2,0% per l'iperglicemia, 0,7% per l'ipoglicemia, 3,8% per l'aumento dell'amilasi, 6,9% per l'aumento della lipasi, 4,7% per l'iponatremia, 1,6% per l'iperkaliemia, 1,3% per l'ipokaliemia, 1,1% per l'ipercalcemia, 0,6% per l'ipermagnesiemia, 0,4% per l'ipomagnesiemia, 0,6% per l'ipocalcemia, 0,6% per l’ipoalbuminemia ed in meno dello 0,1% per l'ipernatremia.
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (con o senza chemioterapia), la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un’anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 4,9% per l’anemia, 1,5% per la trombocitopenia, 2,3% per la leucopenia, 7,3% per la linfopenia, 3,4% per la neutropenia, 2,9% per l’aumento della fosfatasi alcalina, 7,3% per l’aumento di AST, 8,4% per l’aumento di ALT, 1,2% per l’aumento della bilirubina totale, 1,6% per l’aumento della creatinina, 5,8% per l’iperglicemia, 0,9% per l’ipoglicemia, 8,4% per l’aumento dell’amilasi, 16,7% per l’aumento della lipasi, 0,8% per l’ipocalcemia, 0,2% per l’ipernatremia, 1,0% per l’ipercalcemia, 1,9% per l’iperkaliemia, 0,5% per l’ipermagnesiemia, 3,4% per l’ipokaliemia e 9,8% per l’iponatremia.
Tra i pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg, una percentuale più alta di pazienti ha presentato un peggioramento dal valore basale per ALT aumentata di grado 3 o 4 (15,3%).
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a chemioterapia, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 15,8% per l'anemia, 6,9% per la trombocitopenia, 12,2% per la leucopenia, 14,6% per la linfopenia, 27,6% per la neutropenia, 2,4% per l’aumento della fosfatasi alcalina, 3,4% per l'aumento di AST, 2,6% per l'aumento di ALT, 2,0% per l'aumento della bilirubina, 1,4% per l'aumento della creatinina, 4,5% per l’aumento dell’amilasi, 5,2% per l’aumento della lipasi, 0,5% per l’ipernatriemia, 8,8% per l'iponatremia, 1,9% per l'iperkaliemia, 5,6% per l'ipokaliemia, 0,8% per l'ipercalcemia, 1,9% per l’ipocalcemia, 1,5% per l’ipermagnesiemia, 2,9% per l’ipomagnesiemia, 3,5% per l'iperglicemia e 0,7% per l’ipoglicemia.
Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,5% per l’anemia (tutti casi di grado 3), 0,3% per la trombocitopenia, 0,3% per la leucopenia, 7,5% per la linfopenia, 3,5% per la neutropenia, 3,2% per la fosfatasi alcalina aumentata, 8,2% per l'AST aumentata, 10,1% per l’ALT aumentata, 1,3% per la bilirubina totale aumentata, 1,3% per la creatinina aumentata, 11,9% per l'amilasi aumentata, 15,6% per la lipasi aumentata, 3,5% per l'iperglicemia, 0,8% per l'ipoglicemia, 2,2% per l'ipocalcemia, 0,3% per l'ipercalcemia, 5,4% per l’iperkaliemia, 4,2% per l'ipermagnesiemia, 1,9% per l'ipomagnesiemia, 3,2% per l'ipokaliemia, 12,3% per l'iponatremia e 21,2% per l’ipofosfatemia.
Immunogenicità Dei 3529 pazienti che sono stati trattati con 3 mg/kg o 240 mg di nivolumab in monoterapia ogni 2 settimane e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco, 328 pazienti (9,3%) sono risultati positivi per gli anticorpi anti-farmaco derivanti dal trattamento, con 21 pazienti (0,6%) che risultavano positivi per gli anticorpi neutralizzanti.
La co-somministrazione con la chemioterapia non ha influito sulla immunogenicità di nivolumab.
Tra i pazienti trattati con nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco, il 7,5% è risultato positivo per gli anticorpi anti-farmaco derivanti dal trattamento, con lo 0,5% che è risultato positivo per gli anticorpi neutralizzanti.
Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 26,0% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane, del 24,9% con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane e ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e del 37,8% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane.
L'incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata dello 0,8% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane, dell’1,5% con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane e ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e del 4,6% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane.
Tra i pazienti valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti-ipilimumab variava tra il 6,3 e il 13,7% e l’incidenza di anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab variava tra lo 0 e lo 0,4%.
Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia e valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab o anticorpi neutralizzanti contro nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 33,8%, e l’incidenza di anticorpi neutralizzanti è stata del 2,6%.
Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia e valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab o anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti-ipilimumab è stata del 7,5%, e l’incidenza di anticorpi neutralizzanti è stata dell’1,6%.
Sebbene la clearance di nivolumab sia aumentata del 20% quando erano presenti anticorpi anti-nivolumab, sulla base delle analisi di farmacocinetica e di esposizione-risposta non ci sono state evidenze di perdita di efficacia o di alterazione del profilo tossicologico in presenza degli anticorpi né per nivolumab in monoterapia né per l'associazione.
Popolazione pediatrica La sicurezza di nivolumab in monoterapia (3 mg/kg ogni 2 settimane) e in associazione ad ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg o 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguite da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane) è stata valutata in 97 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e 18 anni (inclusi 53 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni) con tumori solidi o ematologici ricorrenti o refrattari, incluso melanoma avanzato, nello studio clinico CA209070.
Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era generalmente simile a quello osservato negli adulti trattati con nivolumab in monoterapia o in associazione ad ipilimumab.
Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.
Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine sull'uso di nivolumab negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.
Le reazioni avverse più comuni, riportate in almeno il 20% dei pazienti pediatrici trattati con nivolumab in monoterapia, sono state stanchezza (35,9%) e appetito ridotto (21,9%).
La maggior parte delle reazioni avverse riportate per nivolumab in monoterapia è stata di grado 1 o 2 di severità.
Ventuno pazienti (33%) hanno manifestato una o più reazioni avverse di gradi 3-4.
Le reazioni avverse più comuni, riportate in almeno il 20% dei pazienti pediatrici trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab, sono state stanchezza (33,3%) ed eruzione maculo-papulosa (21,2%).
La maggior parte delle reazioni avverse riportate per nivolumab in associazione ad ipilimumab è stata di grado 1 o 2 di severità.
Dieci pazienti (30%) hanno manifestato una o più reazioni avverse di gradi 3-4.
Nello studio clinico CA209908 su 151 pazienti pediatrici con tumori maligni primari di alto grado del sistema nervoso centrale (CNS) (vedere paragrafo 5.1) non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza rispetto ai dati disponibili negli studi su adulti nelle varie indicazioni.
Anziani Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni).
I dati sui pazienti con SCCHN, melanoma adiuvante e OC o GEJC adiuvante di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1).
I dati sui pazienti con CRC dMMR o MSI-H di età pari o superiore a 75 anni sono limitati (vedere paragrafo 5.1).
I dati sui pazienti con cHL di età pari o superiore a 65 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1).
Nei pazienti con MPM, la percentuale di reazioni avverse gravi e di interruzione a causa di reazioni avverse, è stata maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (rispettivamente 68% e 35%) rispetto a tutti i pazienti che hanno ricevuto nivolumab in associazione ad ipilimumab (rispettivamente 54% e 28%).
Per i pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, i dati sui pazienti con RCC di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione epatica o renale Nello studio nel NSCLC non squamoso (CA209057) il profilo di sicurezza nei pazienti con compromissione renale o epatica al basale è stato comparabile a quello nella popolazione complessiva.
Questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle piccole dimensioni del campione all'interno dei sottogruppi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Non vi sono dati provenienti dall’uso di nivolumab in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3).
È noto che l'IgG4 umana attraversa la barriera placentale e nivolumab è un'IgG4; pertanto, nivolumab può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.
Nivolumab non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio.
Devono essere usate misure contraccettive efficaci per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
Allattamento Non è noto se nivolumab sia escreto nel latte materno.
Poiché molti medicinali, inclusi gli anticorpi, possono essere escreti nel latte umano, un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con nivolumab tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di nivolumab sulla fertilità.
Pertanto, non è noto l'effetto di nivolumab sulla fertilità maschile e femminile. Conservazione
- Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il flaconcino chiuso può essere conservato a temperatura ambiente controllata fino a 25°C nelle normali condizioni di luce ambientale fino a 48 ore.
Per le condizioni di conservazione dopo la preparazione della soluzione per infusione, vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.