OLUMIANT 28CPR RIV 2MG
1.089,61 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: BARICITINIB
Data ultimo aggiornamento: 01/01/2020
Artrite reumatoide Baricitinib è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a severa nei pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata, o che sono intolleranti, ad uno o più farmaci anti-reumatici (DMARDs) modificanti la malattia. Baricitinib può essere somministrato in monoterapia o in associazione con metotrexato (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle differenti associazioni). Dermatite atopica Baricitinib è indicato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a severa nei pazienti adulti e in pazienti pediatrici di età pari e superiore ai 2 anni che sono candidati ad una terapia sistemica. Alopecia Areata Baricitinib è indicato per il trattamento dell’alopecia areata severa nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Artrite idiopatica giovanile Baricitinib è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile attiva nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni, che hanno avuto una risposta inadeguata o una intolleranza verso uno o più precedenti DMARDs convenzionali, sintetici o biologici: - Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (fattore reumatoide poliarticolare positivo [RF+] o negativo [RF-], oligoarticolare esteso), - Artrite correlata ad entesite, e - Artrite psoriasica giovanile. Baricitinib può essere utilizzato in monoterapia o in combinazione con metotrexato.
Olumiant 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di baricitinib. Olumiant 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di baricitinib. Olumiant 4 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di baricitinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per le quali questo medicinale è indicato.
Posologia Artrite reumatoide La dose raccomandata di baricitinib è 4 mg una volta al giorno.
Una dose di 2 mg una volta al giorno è raccomandata per pazienti ad alto rischio di tromboembolismo venoso (TEV), eventi cardiovascolari maggiori (MACE) e neoplasia maligna, per i pazienti di età ≥ 65 anni e per i pazienti con una storia di infezioni croniche o ricorrenti (vedere paragrafo 4.4).
Una dose di 4 mg una volta al giorno può essere considerata per pazienti che non abbiano raggiunto un controllo adeguato dell’attività della malattia con una dose di 2 mg una volta al giorno.
Una dose di 2 mg una volta al giorno deve essere presa in considerazione per i pazienti che hanno raggiunto un controllo persistente dell'attività della malattia con 4 mg una volta al giorno e sono candidabili per una riduzione progressiva della dose (vedere paragrafo 5.1).
Dermatite atopica Adulti La dose raccomandata di baricitinib è 4 mg una volta al giorno.
Una dose di 2 mg una volta al giorno è raccomandata per pazienti ad alto rischio di TEV, MACE e neoplasia maligna, per pazienti di età ≥ 65 anni e per i pazienti con storia di infezioni croniche o ricorrenti (vedere paragrafo 4.4).
Una dose di 4 mg una volta al giorno può essere considerata per pazienti che non abbiano raggiunto un controllo adeguato dell’attività della malattia con una dose di 2 mg una volta al giorno.
Una dose di 2 mg una volta al giorno deve essere presa in considerazione per i pazienti che hanno raggiunto un controllo persistente dell’attività di malattia con un dosaggio di 4 mg una volta al giorno e sono eleggibili per una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.1).
Baricitinib può essere usato con o senza corticosteroidi topici.
L’efficacia di baricitinib può essere aumentata quando somministrato con corticosteroidi topici (vedere paragrafo 5.1).
L’uso di inibitori topici della calcineurina è consentito, ma dovrebbe essere limitato alle sole aree sensibili, quali viso, collo, aree intertriginose e genitali.
Nei pazienti che dopo 8 settimane di trattamento non manifestino evidenza di beneficio terapeutico, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento stesso.
Bambini e adolescenti (di età pari o superiore a 2 anni) La dose raccomandata di baricitinib è di 4 mg una volta al giorno per pazienti di peso pari o superiore a 30 kg.
Per i pazienti di peso compreso tra 10 e meno di 30 kg, la dose raccomandata è 2 mg una volta al giorno.
Una riduzione a metà della dose deve essere presa in considerazione per i pazienti che hanno raggiunto un controllo persistente dell'attività di malattia con la dose raccomandata e sono eleggibili per una riduzione graduale della dose.
Baricitinib può essere usato con o senza corticosteroidi topici.
L’uso di inibitori topici della calcineurina è consentito, ma deve essere limitato alle sole aree sensibili, quali viso, collo, aree intertriginose e genitali.
Nei pazienti che dopo 8 settimane di trattamento non manifestino evidenza di beneficio terapeutico, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento stesso.
Alopecia areata La dose raccomandata di baricitinib è 4 mg una volta al giorno.
Una dose di 2 mg una volta al giorno è raccomandata per pazienti ad alto rischio di TEV, MACE e neoplasia maligna, per i pazienti di età ≥ 65 anni e per i pazienti con una storia di infezioni croniche o ricorrenti (vedere paragrafo 4.4).
Una dose di 4 mg una volta al giorno può essere considerata per pazienti che non abbiano raggiunto un controllo adeguato dell’attività della malattia con una dose di 2 mg una volta al giorno.
Una dose di 2 mg una volta al giorno deve essere presa in considerazione per i pazienti che hanno raggiunto un controllo persistente dell'attività della malattia con un dosaggio di 4 mg una volta al giorno e sono idonei per una riduzione graduale della dose (vedere paragrafo 5.1).
Una volta che è stata raggiunta una risposta stabile, si raccomanda di continuare il trattamento per almeno diversi mesi per evitare ricadute.
Il rapporto rischio-beneficio del trattamento deve essere rivalutato ad intervalli regolari su base individuale.
Nei pazienti che dopo 36 settimane di trattamento non manifestino evidenza di beneficio terapeutico, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento stesso.
Artrite idiopatica giovanile (età compresa tra 2 e meno di 18 anni) Per i pazienti di peso pari o superiore a 30 kg, la dose raccomandata di baricitinib è di 4 mg, una volta al giorno.
Per i pazienti di peso compreso tra 10 kg e meno di 30 kg, la dose raccomandata è di 2 mg, una volta al giorno.
Nei pazienti che dopo 12 settimane di trattamento non mostrano evidenza di beneficio terapeutico, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento stesso.
Inizio del trattamento Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con una conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 0,5 x 109 cellule/L, una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1 x 109 cellule/L, o che hanno un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dL.
Il trattamento può essere iniziato una volta che i valori sono tornati al di sopra di questi limiti (vedere paragrafo 4.4).
Riduzione della dose Nei pazienti che assumono forti inibitori del Trasportatore Anionico Organico 3 (OAT3), come probenecid, o con clearance della creatinina tra 30 e 60 mL/min, la dose raccomandata deve essere ridotta della metà per pazienti pediatrici e la dose raccomandata è di 2 mg per pazienti adulti (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali Compromissione renale Nei pazienti adulti, con clearance della creatinina tra 30 e 60 mL/min, la dose raccomandata è 2 mg, una volta al giorno.
Nei pazienti pediatrici, con clearance della creatinina tra 30 e 60 mL/min, la dose raccomandata di baricitinib deve essere ridotta della metà.
L’uso di baricitinib non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 mL/min (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.
L’uso di baricitinib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani L'esperienza clinica nei pazienti di età ≥ 75 anni è molto limitata.
Popolazione pediatrica (età inferiore a 2 anni) Nei bambini di età inferiore a 2 anni la sicurezza e l’efficacia di baricitinib non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Per informazioni sulla posologia nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, vedere il paragrafo 4.2.
Nei bambini di età inferiore a 18 anni, con alopecia areata, la sicurezza e l’efficacia di baricitinib non sono ancora state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
Baricitinib deve essere preso una volta al giorno, indipendentemente dai pasti, e può essere assunto in qualsiasi momento della giornata.
Somministrazione alternativa per bambini Per i pazienti pediatrici che non sono in grado di deglutire le compresse intere, può essere considerata la dispersione delle compresse in acqua.
Per disperdere la compressa deve essere utilizzata solamente acqua.
Deve essere disperso solamente il numero di compresse necessarie per la dose.
Se per qualsiasi ragione non viene somministrata l'intera sospensione, non disperdere e non somministrare un'altra compressa, ma attendere fino alla successiva dose programmata.
Per le istruzioni sulla dispersione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Baricitinib deve essere usato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate nei pazienti: - di età pari o superiore a 65 anni; - pazienti con storia di malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare (come l’essere fumatori o essere stati fumatori per molto tempo); pazienti con fattori di rischio per neoplasia maligna (es.
neoplasia maligna in corso o storia DI tumore maligno).
Uso di JAK inibitori in pazienti di età pari o superiore a 65 anni Considerando l’aumentato rischio di MACE, neoplasie maligne, infezioni gravi e tutte le altre cause di morte nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, come osservato in un ampio studio randomizzato su tofacitinib (un altro JAK inibitore), baricitinib deve essere usato in questi pazienti solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate.
Infezioni In pazienti in trattamento con altri JAK inibitori sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali.
Baricitinib è associato ad un aumento del tasso di infezioni rispetto al placebo, come le infezioni del tratto respiratorio superiore (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’associazione con metotrexato ha determinato un aumento della frequenza di infezioni rispetto al baricitinib in monoterapia.
I rischi e i benefici del trattamento devono essere attentamente considerati prima di iniziare baricitinib nei pazienti con infezioni in fase attiva, cronica o ricorrente (vedere paragrafo 4.2).
Se si sviluppa un'infezione, il paziente deve essere attentamente monitorato e la terapia deve essere temporaneamente interrotta se il paziente non risponde alla terapia standard.
Il trattamento non deve essere ripreso fino alla risoluzione dell’infezione.
Poichè c’è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nelle popolazioni diabetiche in generale, deve essere usata cautela nel trattamento degli anziani e dei pazienti con diabete.
Nei pazienti di età superiore a 65 anni, baricitinib deve essere usato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate.
Tubercolosi I pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi (TB) prima di iniziare la terapia.
Baricitinib non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi in fase attiva.
La terapia anti-TB deve essere considerata prima di iniziare il trattamento nei pazienti con TB latente non precedentemente trattati.Alterazioni ematologiche Durante gli studi clinici, sono stati riportati una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1 x 109 cellule/L, una conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 0,5 x 109 cellule/L ed emoglobina < 8 g/dL.
Il trattamento non deve essere iniziato, o deve essere temporaneamente interrotto, nei pazienti con una ANC inferiore a 1 x 109 cellule/L, una ALC inferiore a 0,5 x 109 cellule/L o un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dL osservati durante la gestione ordinaria dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Il rischio di linfocitosi è aumentato nei pazienti anziani affetti da artrite reumatoide.
Sono stati segnalati rari casi di malattie linfoproliferative.
Riattivazione virale Durante gli studi clinici sono state segnalate riattivazioni virali, inclusi i casi di riattivazione del virus herpes (ad es.
herpes zoster, herpes simplex) (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’herpes zoster è stato riportato più comunemente nei pazienti di età ≥ 65 anni che erano stati precedentemente trattati con entrambi i DMARD,biologici e sintetici convenzionali.
Se un paziente sviluppa l'herpes zoster, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino a risoluzione dell'episodio.
Lo screening per l'epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con baricitinib.
I pazienti con evidenza di epatite B in fase attiva o con infezione C sono stati esclusi dagli studi clinici.
I pazienti, che sono risultati positivi per gli anticorpi dell'epatite C ma negativi per l'RNA del virus dell'epatite C, sono stati autorizzati a partecipare.
Anche i pazienti con anticorpi di superficie e anticorpi core dell'epatite B, senza antigene di superficie dell'epatite B, sono stati autorizzati a partecipare; tali pazienti devono essere monitorati per l'espressione del DNA del virus dell'epatite B (HBV).
Se viene individuato il DNA dell’HBV, deve essere consultato un epatologo per determinare se l’interruzione del trattamento sia giustificata.
Vaccinazione Non sono disponibili dati sulla risposta alla vaccinazione con vaccini vivi nei pazienti trattati con baricitinib.
L’utilizzo di vaccini vivi o attenuati durante, o immediatamente prima la terapia con baricitinib non è raccomandato.
Prima di iniziare il trattamento, viene raccomandato che tutti i pazienti, particolarmente quelli pediatrici, abbiano effettuato tutte le vaccinazioni, in accordo alle linee guida correnti sulle vaccinazioni.
Lipidi Aumenti dose-dipendenti dei parametri ematici dei lipidi sono stati riportati nei pazienti pediatrici ed adulti trattati con baricitinib (vedere paragrafo 4.8).
Gli aumenti del colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) si riducono ai livelli pre-trattamento in risposta alla terapia con statine negli adulti.
In entrambi i pazienti, pediatrici ed adulti, i parametri lipidici devono essere valutati circa 12 settimane dopo l'inizio della terapia e, successivamente, i pazienti devono essere seguiti in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia.
Aumenti delle transaminasi epatiche Aumenti dose-dipendenti dell’attività dell’alanina transaminasi (ALT) e dell’aspartato transaminasi (AST) sono stati riportati nei pazienti trattati con baricitinib (vedere paragrafo 4.8).
Aumenti di ALT e di AST fino a ≥ 5 e ≥ 10 volte il limite superiore del valore normale (ULN) sono stati riportati negli studi clinici.
Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’associazione con metotrexato ha determinato una frequenza maggiore degli aumenti delle transaminasi epatiche rispetto all’uso di baricitinib in monoterapia (vedere paragrafo 4.8).
Se si osservano aumenti di ALT o di AST durante la gestione ordinaria del paziente e si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino a quando questa diagnosi sia esclusa.
Neoplasie I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie, tra cui il linfoma.
Linfoma e altre neoplasie maligne sono state riportate in pazienti in trattamento con JAK inibitori, incluso baricitinib.
In un ampio studio randomizzato con controllo attivo di tofacitinib (un altro JAK inibitore) su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggior incidenza di neoplasie maligne, in particolare tumore del polmone, linfoma e tumore cutaneo non-melanoma (TCNM), con tofacitinib rispetto a inibitori del TNF.
Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, i pazienti fumatori o che sono stati per molto tempo fumatori o con altri fattori di rischio per neoplasia (per es.
neoplasia in corso o anamnesi di neoplasia), baricitinib deve essere usato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate.
L'esame periodico della pelle è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per tumore della pelle.
Tromboembolismo venoso In uno studio osservazionale retrospettivo di baricitinib su pazienti con artrite reumatoide è stata osservata una maggiore incidenza di eventi di tromboembolismo venoso (TEV) in confronto ai pazienti trattati con inibitori del TNF (vedere paragrafo 4.8).
In un ampio studio randomizzato con controllo attivo di tofacitinib (un altro JAK inibitore) su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata un’incidenza maggiore dose dipendente di TEV inclusa la trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF.
Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o per neoplasia (vedere anche paragrafo 4.4 “Eventi cardiovascolari maggiori (MACE) e “Neoplasie”), baricitinib deve essere usato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate.
Nei pazienti con fattori di rischio per TEV noti, diversi da fattori di rischio cardiovascolari o per neoplasia maligna, baricitinib deve essere usato con attenzione.
Fattori di rischio di TEV, diversi dai fattori di rischio cardiovascolari o tumorali, includono precedente TEV, pazienti che hanno in programma un intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva e disturbo ereditario della coaugulazione.
I pazienti devono essere rivalutati periodicamente durante il trattamento con baricitinib per valutare i cambiamenti nel rischio di TEV.
Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e sospendere baricitinib nei pazienti con sospetto di TEV, indipendentemente dalla dose o indicazione.
Eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) In uno studio retrospettivo osservazionale di baricitinib nei pazienti con artrite reumatoide, è stata osservata un’incidenza maggiore di MACE rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF.
In un ampio studio randomizzato con controllo attivo di tofacinib (un altro JAK inibitore) nei pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore ai 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggior incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (MACE), definita come morte per cause cardiovascolari, infarto miocardiaco non fatale (IM) e ictus non fatale, con tofacitinib (un altro JAK inibitore) rispetto agli inibitori TNF.
Pertanto, nei pazienti sopra i 65 anni di età fumatori o che sono stati fumatori per lungo tempo e in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolari, baricitinib deve essere usato solo se non sono disponibili valide alternative terapeutiche.
Monitoraggio di laboratorio Tabella 1.
Valori di laboratorio e linee guida di monitoraggio
Medicinali immunosoppressori Poiché non si può escludere il rischio di un effetto immunosoppressivo aggiuntivo, l’associazione con DMARD biologici, biologici immunomodulanti o con altri inibitori delle Janus chinasi (JAK) non è raccomandata.Valori di laboratorio Azione Linee guida di monitoraggio Parametri lipidici I pazienti devono essere trattati in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia 12 settimane dopo l'inizio del trattamento e, successivamente, in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia Conta assoluta dei neutrofili (ANC) Il trattamento deve essere interrotto se la ANC è < 1 x 109 cellule/L e può essere ripreso quando la ANC ritorna al di sopra di tale valore Prima di iniziare il trattamento e, successivamente, in base alla gestione ordinaria del paziente Conta assoluta dei linfociti (ALC) Il trattamento deve essere interrotto se la ALC è < 0,5 x 109 cellule/L e può essere ripreso quando la ALC ritorna al di sopra di tale valore Emoglobina (Hb) Il trattamento deve essere interrotto se l’Hb è < 8 g/dL e può essere ripreso una volta che l’Hb ritorna al di sopra di tale valore Transaminasi epatiche Il trattamento deve essere temporaneamente interrotto se si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco
Nell’artrite reumatoide e nell’artrite idiopatica giovanile, i dati relativi all’uso di baricitinib con potenti medicinali immunosoppressori diversi dal metotressato (ad esempio, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina) sono limitati.
Deve essere usata cautela quando si utilizzano tali associazioni (vedere paragrafo 4.5).
Nella dermatite atopica e nell’alopecia areata, l’associazione con ciclosporina o altri potenti immunosoppressori non è stata studiata e non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità Nell’esperienza successiva alla immissione in commercio, sono stati osservati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di baricitinib.
Nel caso in cui si verifichi qualunque grave reazione allergica o anafilattica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.
Diverticolite Nel corso di sperimentazioni cliniche e dall’esperienza successiva alla immissione in commercio sono stati segnalati casi di diverticolite e di perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8).
Baricitinib deve essere usato con attenzione nei pazienti affetti da malattia diverticolare e in particolare nei pazienti trattati cronicamente con medicinali concomitanti associati a un aumento del rischio di diverticolite: farmaci antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi e oppioidi.
I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per una diagnosi precoce di diverticolite o perforazione gastrointestinale.
Ipoglicemia in pazienti in trattamento per il diabete Sono stati segnalati casi di ipoglicemia dopo l’inizio del trattamento con inibitori della Janus chinasi (JAK), tra cui baricitinib, in pazienti che assumevano farmaci per il diabete.
In caso di ipoglicemia può essere necessario un adattamento della dose dei medicinali antidiabetici.
Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè “essenzialmente senza sodio”. Interazioni
- Interazioni farmacodinamiche Medicinali immunosoppressori L’associazione con DMARD biologici, biologici immunomodulanti o con altri JAK inibitori non è stata studiata.
Nell’artrite reumatoide e nell’artrite idiopatica giovanile, l’uso di baricitinib con potenti medicinali immunosoppressori quali azatioprina, tacrolimus o ciclosporina è stata limitata negli studi clinici, e il rischio di un effetto immunosoppressivo aggiuntivo non può essere escluso.
Nella dermatite atopica e nell’alopecia areata, l’associazione con ciclosporina o altri potenti immunosoppressori non è stata studiata e non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Possibilità per altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di baricitinib Trasportatori In vitro, baricitinib è un substrato per il trasportatore anionico organico (OAT)3, la glicoproteina P (Pgp), la proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP) e la proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)2-K.
In uno studio di farmacologia clinica, il dosaggio di probenecid (un inibitore OAT3 con un forte potenziale di inibizione) ha determinato un aumento di circa 2 volte la AUC(0-∞) con nessun cambiamento nella tmax o nella Cmax di baricitinib.
Di conseguenza, nei pazienti che assumono inibitori OAT3 con un forte potenziale di inibizione, come probenecid, la dose raccomandata di baricitinib deve essere ridotta della metà (vedere paragrafo 4.2).
Non è stato effettuato nessuno studio di farmacologia clinica con inibitori OAT3 con minore potenziale di inibizione.
Il profarmaco leflunomide converte rapidamente a teriflunomide, che è un debole inibitore OAT3, e quindi può determinare un aumento dell'esposizione a baricitinib.
Dal momento che non sono stati condotti studi di interazione dedicati, deve essere usata cautela quando leflunomide o teriflunomide sono somministrati in associazione con baricitinib.
L'uso concomitante degli inibitori OAT3, ibuprofene e diclofenac, può determinare un aumento dell’esposizione a baricitinib, tuttavia il loro potenziale di inibizione di OAT3 è inferiore rispetto a probenecid e pertanto non è attesa un’interazione clinicamente rilevante.
La co-somministrazione di baricitinib con ciclosporina (inibitore della Pgp/BCRP) o con metotrexato (substrato per alcuni trasportatori, tra cui OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, e MRP4) non ha comportato effetti clinicamente significativi sull'esposizione a baricitinib.
Enzimi del citocromo P450 In vitro, baricitinib è un substrato per l’enzima del citocromo P450 (CYP)3A4 anche se meno del 10 % della dose viene metabolizzata tramite ossidazione.
In studi di farmacologia clinica, la co-somministrazione di baricitinib con ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A) non ha determinato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di baricitinib.
La co-somministrazione di baricitinib con fluconazolo (moderato inibitore del CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) o con rifampicina (forte induttore del CYP3A) non ha determinato variazioni clinicamente significative dell'esposizione a baricitinib.
Agenti modificanti il pH gastrico L’aumento del pH gastrico con omeprazolo non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione a baricitinib.
Possibilità per baricitinib di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali Trasportatori In vitro, baricitinib non è un inibitore di OAT1, OAT2, OAT3, il trasportatore cationico organico (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Baricitinib può essere un inibitore di OCT1 clinicamente rilevante, tuttavia attualmente non sono disponibili substrati OCT1 selettivi noti per i quali potrebbero essere previste interazioni clinicamente significative.
Negli studi di farmacologia clinica non ci sono stati effetti clinicamente significativi sull’esposizione quando baricitinib è stato somministrato in associazione con digossina (Pgp substrato) o con metotrexato (substrato per alcuni trasportatori).
Enzimi del citocromo P450 In studi di farmacologia clinica, la co-somministrazione di baricitinib con i substrati dell’enzima CYP3A simvastatina, etinilestradiolo o levonorgestrel non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di questi medicinali. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate con baricitinib sono colesterolo LDL aumentato (26,1%), infezioni delle vie respiratorie superiori (16,9%), cefalea (5,2%), herpes simplex (3,2%) e infezioni delle vie urinarie (2,9%).
Nei pazienti con artrite reumatoide, si sono raramente manifestate gravi infezioni polmonarie grave herpes zoster.
Tabella delle reazioni avverse Frequenza stimata: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000).
Le frequenze nella Tabella 2 sono basate sui dati integrati dagli studi clinici negli adulti e/o successivamente all’immissione in commercio per le indicazioni, artrite reumatoide, dermatite atopica e alopecia areata, a meno che diversamente indicato; eventuali differenze nella frequenza osservate tra le indicazioni sono riportate nelle note sotto la tabella.
Tabella 2.
Reazioni avverse
a Include modifiche rilevate durante il monitoraggio di laboratorio (vedere testo sotto).Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Infezioni ed infestazioni Infezioni delle vie respiratorie superiori Herpes zosterb, Herpes simplex, Gastroenterite, Infezioni delle vie urinarie, Infezione polmonared, Follicoliteg Patologie del sistema emolinfopoietico Piastrinosi >600 x 109 cellule/La,d Neutropenia <1 x 109 cellule/La Disturbi del sistema immunitario Tumefazione del viso, orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercolesterolemiaa Ipertrigliceridemiaa Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie Vascolari Trombosi venosa profondab Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Embolia Polmonaref Patologie gastrointestinali Nausead, Dolore addominaled Diverticolite Patologie epatobiliari ALT aumentata ≥3 x ULNa,d AST aumentata ≥3 x ULNa, e Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Acnec Esami diagnostici Creatinfosfochinasi aumentata >5 x ULNa, c Peso aumentato
b La frequenza di herpes zoster e della trombosi venosa profonda è basata sugli studi clinici sull’artrite reumatoide.
c Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, la frequenza di acne e creatinfosfochinasi aumentata >5 x ULN è stata non comune.
d Negli studi clinici sulla dermatite atopica, la frequenza di nausea e ALT ≥ 3 x ULN era non comune.
Negli studi clinici sull’alopecia areata, la frequenza del dolore addominale era non comune.
Negli studi clinici sulla dermatite atopica e sull’alopecia areata, la frequenza di infezione polmonare e piastrinosi > 600 x 109 cellule/L era non comune.
e Negli studi clinici sull’alopecia areata, la frequenza di ALT ≥ 3 x ULN era comune.
f La frequenza dell’embolia polmonare è basata sugli studi clinici sull’artrite reumatoide e la dermatite atopica.
g La follicolite è stata osservata negli studi clinici sull’alopecia areata e di solito era localizzata nella regione del cuoio capelluto associata con la ricrescita dei capelli.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie gastrointestinali Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, nei pazienti mai trattati, durante 52 settimane, la frequenza della nausea è stata superiore nella terapia di associazione metotrexato e baricitinib (9,3%) rispetto al solo metotrexato (6,2%) o al solo baricitinib (4,4%).
Nei dati integrati dagli studi clinici sull’artrite reumatoide, sulla dermatite atopica e sull’alopecia areata la nausea è stata più frequente durante le prime 2 settimane di trattamento.
I casi di dolore addominale sono stati solitamente lievi, transitori, non associati ad infezione o patologie infiammatorie gastrointestinali, e non hanno determinato l’interruzione del trattamento.
Infezioni Nei dati integrati dagli studi clinici sull’artrite reumatoide, la dermatite atopica e l’alopecia areata la maggior parte delle infezioni è stata di gravità da lieve a moderata.
Negli studi che includevano entrambe le dosi, le infezioni sono state riportate rispettivamente nel 31,0%, 25,7% e 26,7% dei pazienti nei gruppi 4 mg, 2 mg e placebo.
Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, il trattamento in combinazione con metrotressato ha comportato un aumento della frequenza delle infezioni rispetto al trattamento in monoterapia con baricitinib.
La frequenza dell’herpes zoster è stata comune nell’artrite reumatoide, molto rara nella dermatite atopica e non comune nell’alopecia areata.
Negli studi clinici sulla dermatite atopica, si sono verificate meno infezioni cutanee che hanno richiesto terapia antibiotica con baricitinib rispetto a placebo.
L’incidenza delle infezioni gravi con baricitinib è stata simile a quella con placebo.
L’incidenza di infezioni gravi è rimasta stabile durante l’esposizione a lungo termine.
Il tasso di incidenza complessiva di infezioni gravi nel programma degli studi clinici è stata 3,2 per 100 pazienti annui nell’artrite reumatoide, 2,1 nella dermatite atopica e 0,8 nell’alopecia areata.
Infezione polmonare grave e herpes zoster grave si sono verificati raramente nei pazienti con artrite reumatoide.
Aumento delle transaminasi epatiche Aumenti dose-dipendenti dell’attività delle ALT e AST sono stati riportati negli studi che si estendevano oltre 16 settimane.
L’innalzamento nell’AST/ALT medio è rimasto stabile nel tempo.
Nella maggior parte dei casi l’innalzamento delle transaminasi epatiche ≥ 3 x ULN è stato asintomatico e transitorio.
Nei pazienti con artrite reumatoide, la combinazione di baricitinib con medicinali potenzialmente epatotossici, come metrotessato, ha determinato una frequenza aumentata di questi innalzamenti.
Aumenti dei lipidi Nei dati integrati provenienti dagli studi clinici sull’artrite reumatoide, sulla dermatite atopica e sull’alopecia areata il trattamento con baricitinib era associato con aumenti dose-dipendenti dei parametri lipidici, compresi il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità).
Non c’è stata variazione del rapporto LDL/HDL.
Gli aumenti sono stati osservati a 12 settimane e in seguito sono rimasti stabili ad un valore superiore al basale, incluso lo studio di estensione a lungo termine sull’artrite reumatoide.
Nei pazienti con dermatite atopica e alopecia areata il colesterolo medio totale ed LDL é aumentato fino alla settimana 52.
Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, il trattamento con baricitinib è stato associato ad aumenti dose dipendenti dei trigliceridi.
Non c’è stato un aumento nei livelli di trigliceridi negli studi clinici sulla dermatite atopica e sull’alopecia areata.
Gli aumenti del colesterolo LDL si riducono ai livelli pre-trattamento in risposta alla terapia con statine.
Creatinfosfochinasi (CPK) Il trattamento con baricitinib è stato associato con aumenti dose dipendenti dei valori di CPK.
Il valore medio di CPK alla 4 settimana era aumentato ed è rimasto a livelli più alti rispetto al basale.
Per tutte le indicazioni, la maggior parte dei casi di aumento di CPK > 5 x ULN è stata transitoria e non ha richiesto interruzione del trattamento.
Negli studi clinici non si sono verificati casi confermati di rabdomiolisi.
Neutropenia La conta media dei neutrofili è diminuita a 4 settimane e nel corso del tempo è rimasta stabile ad un valore più basso rispetto al basale.
Non c’è stata una chiara correlazione fra neutropenia e il verificarsi di infezioni gravi.
Tuttavia, negli studi clinici, il trattamento è stato interrotto in risposta ad una ANC < 1 x 109 cellule/L.
I Trombocitosi Aumenti dose-dipendenti nella conta media delle piastrine sono stati osservati e sono rimasti stabili nel tempo ad un valore superiore a quello basale.
Popolazione pediatrica Artrite idiopatica giovanile Un totale di 220 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni è stato esposto a qualsiasi dose di baricitinib nel programma di studi clinici sull’artrite idiopatica giovanile, pari a 326 anni-paziente di esposizione.
Nei pazienti pediatrici trattati con baricitinib nello studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, di sospensione, sull’artrite idiopatica giovanile (n=82), la cefalea è stata molto comune (11%), la neutropenia < 1 000 cellule/mm³ è stata comune (2,4%, un paziente) e l’embolia polmonare è stata comune (1,2 %, un paziente).
Dermatite atopica pediatrica La valutazione di sicurezza nei bambini ed adolescenti è basata sui dati di sicurezza dello studio clinico di fase III BREEZE-AD-PEDS, nel quale 466 pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni hanno ricevuto qualsiasi dose di baricitinib.
Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti è stato comparabile con quello osservato nella popolazione adulta.
La neutropenia (< 1 x 109 cell/L) è stata più comune (1,7%) rispetto agli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza La via di segnalazione JAK/STAT ha dimostrato di essere coinvolta nell’adesione cellula-cellula e polarità cellulare che possono influenzare lo sviluppo embrionale precoce.
Non ci sono dati adeguati sull’uso di baricitinib nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Baricitinib si è dimostrato teratogeno nei ratti e nei conigli.
Gli studi sugli animali indicano che baricitinib può avere un effetto avverso sullo sviluppo delle ossa in utero a dosi più alte.
Baricitinib è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo il trattamento.
Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con baricitinib, i genitori devono essere informati del potenziale rischio per il feto.
Allattamento Non è noto se baricitinib/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di baricitinib nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti e baricitinib non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Deve essere deciso se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Gli studi sugli animali indicano che il trattamento con baricitinib ha la potenzialità di ridurre la fertilità femminile durante il trattamento, ma non è stato osservato alcun effetto sulla spermatogenesi maschile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.