OFEV 60CPS MOLLI 150MG

4.263,52 €

Prezzo indicativo

• ATC: L01EX09
• Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 01/01/2018

Ofev è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF). Ofev è inoltre indicato negli adulti per il trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo (vedere paragrafo 5.1). Ofev è indicato negli adulti per il trattamento della malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD).
Ofev 100 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene 100 mg di nintedanib (come esilato). Eccipiente con effetti noti Ogni capsula molle da 100 mg contiene 1,2 mg di lecitina di soia. Ofev 150 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene 150 mg di nintedanib (come esilato). Eccipiente con effetti noti Ogni capsula molle da 150 mg contiene 1,8 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6); • Ipersensibilità a nintedanib, alle arachidi o alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella gestione di malattie per cui Ofev è approvato.
Posologia Adulti La dose raccomandata è 150 mg di nintedanib due volte al giorno somministrata a circa 12 ore di distanza.
La dose da 100 mg due volte al giorno è raccomandata solo nei pazienti che non tollerano la dose da 150 mg due volte al giorno.
Se viene dimenticata una dose, la somministrazione successiva deve essere effettuata all’orario previsto della dose raccomandata.
Se viene saltata una dose, il paziente non deve prendere una dose aggiuntiva.
La dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg non deve essere superata.
Aggiustamenti della dose In aggiunta al trattamento sintomatico quando applicabile, la gestione delle reazioni avverse a Ofev (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) può prevedere la riduzione della dose e la sospensione temporanea del trattamento finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia.
Il trattamento con Ofev può essere ripreso alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) o ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti).
Se il paziente adulto non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con Ofev deve essere interrotto.
Se diarrea, nausea e/o vomito persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
Il trattamento può essere ripreso ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti).
In caso di diarrea, nausea e/o vomito severi e persistenti nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con Ofev deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).
In caso di sospensione dovuta all’aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) o dell’alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN), quando le transaminasi sono tornate a valori basali il trattamento con Ofev può essere reintrodotto a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) che può essere successivamente aumentata alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Popolazioni speciali Anziani (≥ 65 anni) Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia.
Non è necessario l’aggiustamento della dose a priori nei pazienti anziani.
Nei pazienti di età ≥ 75 anni è più probabile che sia necessaria la riduzione della dose per gestire gli effetti avversi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario l’aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min).
Compromissione epatica Nei pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) la dose raccomandata di Ofev è 100 mg due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza.
Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A), deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento per la gestione delle reazioni avverse.
La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica classificata come Child Pugh B e C.
Il trattamento con Ofev dei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Nintedanib non deve essere usato nei bambini (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Modo di somministrazione Ofev è per uso orale.
Le capsule devono essere assunte con il cibo; la capsula deve essere deglutita intera con acqua e non deve essere masticata.
La capsula non deve essere aperta o frantumata (vedere paragrafo 6.6).

Avvertenze e precauzioni

Patologie gastrointestinali Diarrea Negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1) la diarrea era la reazione avversa gastrointestinale più frequente riportata (vedere paragrafo 4.8).
Nella maggior parte dei pazienti, la reazione avversa è stata di intensità da lieve a moderata e si è verificata entro i primi 3 mesi di trattamento.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati gravi casi di diarrea che hanno portato a disidratazione e disturbi elettrolitici.
I pazienti devono essere trattati alla comparsa dei primi segni, con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può richiedere la riduzione della dose o la sospensione della terapia.
Il trattamento con Ofev può essere ripreso ad una dose ridotta o alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
In caso di diarrea severa persistente nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con Ofev deve essere interrotta.
Nausea e vomito Nausea e vomito sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate con frequenza (vedere paragrafo 4.8).
Nella maggior parte dei pazienti con nausea e vomito, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata.
Negli studi clinici, la nausea ha determinato l’interruzione del trattamento con Ofev in percentuali fino al 2,1% dei pazienti e il vomito ha determinato l’interruzione del trattamento con Ofev in percentuali fino all’1,4% dei pazienti.
Se i sintomi persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
Il trattamento può essere ripreso ad una dose ridotta o alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
In caso di sintomi severi e persistenti la terapia con Ofev deve essere interrotta.
Funzionalità epatica La sicurezza e l’efficacia di Ofev non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C).
Pertanto il trattamento con Ofev non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
A causa dell’esposizione aumentata, il rischio di reazioni avverse può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A).
I pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) devono essere trattati con una dose ridotta di Ofev (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci, incluso danno epatico grave con esito fatale.
Nella maggior parte dei casi, gli eventi epatici si sono verificati entro i primi tre mesi di trattamento.
Pertanto i livelli epatici di transaminasi e bilirubina devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e durante il primo mese di trattamento con Ofev.
I pazienti devono poi essere monitorati a intervalli regolari nei successivi due mesi di trattamento e in seguito periodicamente, ad es.
ad ogni visita del paziente o secondo indicazioni cliniche.
Nella maggior parte dei casi gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina ematica (ALP), gamma glutamil transferasi (GGT), vedere paragrafo 4.8) e della bilirubina erano reversibili a seguito di riduzione o interruzione della dose.
Se vengono rilevati aumenti delle transaminasi (AST o ALT) > 3 ULN, è raccomandata la riduzione della dose o la sospensione della terapia con Ofev e il paziente deve essere strettamente monitorato.
Quando le transaminasi sono tornate a valori basali il trattamento con Ofev può essere reintrodotto alla dose intera o a una dose ridotta che successivamente può essere aumentata alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Se l’aumento dei test epatici è associato a segni o sintomi clinici di danno epatico, ad es.
ittero, il trattamento con Ofev deve essere interrotto in modo permanente.
Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici.
I pazienti adulti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di sesso femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici.
L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età del paziente, ciò può causare anche un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 5.2).
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano questi fattori di rischio.
Funzione renale Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio di compromissione/insufficienza renale.
In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Emorragia L’inibizione del recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR) può essere associata ad aumento del rischio di sanguinamento.
I pazienti con un rischio noto di sanguinamento, inclusi i pazienti con predisposizione ereditaria al sanguinamento o i pazienti in trattamento con una dose intera di anticoagulante, non sono stati inclusi negli studi clinici.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali (inclusi i pazienti sottoposti e non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento).
Pertanto questi pazienti devono essere trattati con Ofev se i benefici previsti superano il rischio potenziale.
Eventi tromboembolici arteriosi I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi dagli studi clinici.
Negli studi clinici in pazienti adulti, eventi tromboembolici arteriosi non sono stati segnalati frequentemente (2,5% con Ofev contro 0,7% con il placebo per INPULSIS; 0,9% con Ofev contro 0,9% con il placebo per INBUILD; 0,7% con Ofev contro 0,7% con il placebo per SENSCIS).
Negli studi INPULSIS, una percentuale maggiore di pazienti ha manifestato infarti miocardici nel gruppo Ofev (1,6%) rispetto al gruppo placebo (0,5%), mentre gli eventi avversi riconducibili a patologia cardiaca ischemica si sono verificati con frequenze simili nei gruppi Ofev e placebo.
Nello studio INBUILD, l’infarto miocardico è stato osservato con frequenze ridotte: 0,9% con Ofev contro 0,9% con il placebo.
Nello studio SENSCIS l’infarto miocardico è stato osservato con frequenze ridotte nel gruppo trattato con placebo (0,7%) e non è stato osservato nel gruppo trattato con Ofev.
Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse le patologie coronariche note.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose.
Prima di iniziare con Ofev, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Tromboembolismo venoso Negli studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti trattati con nintedanib.
A causa del meccanismo d’azione di nintedanib i pazienti possono presentare un maggiore rischio di eventi tromboembolici.
Perforazioni gastrointestinali e colite ischemica Negli studi clinici in pazienti adulti, la frequenza dei pazienti con perforazione è risultata fino allo 0,3% in entrambi i gruppi di trattamento.
A causa del meccanismo d’azione di nintedanib, i pazienti possono presentare un maggiore rischio di perforazioni gastrointestinali.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati casi di perforazioni gastrointestinali e casi di colite ischemica, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale, con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare o in trattamento concomitante con corticosteroidi o FANS.
Ofev deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia addominale.
La terapia con Ofev deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale o colite ischemica.
Eccezionalmente, Ofev può essere reintrodotto dopo la risoluzione completa della colite ischemica e l’attenta valutazione delle condizioni del paziente e di altri fattori di rischio.
Proteinuria nel range nefrosico e microangiopatia trombotica Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati pochissimi casi di proteinuria nel range nefrosico, con o senza compromissione della funzione renale.
In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali.
Dopo la sospensione del trattamento con Ofev è stata osservata un’inversione dei sintomi, in alcuni casi con proteinuria residua.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Gli inibitori del pathway del VEGF sono stati associati a microangiopatia trombotica (thrombotic microangiopathy, TMA), inclusi pochissimi casi segnalati con nintedanib.
Se compaiono reperti di laboratorio o clinici associati a TMA in un paziente che assume nintedanib, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso e deve essere completata un valutazione approfondita della TMA.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati alcuni casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).
La PRES è un disturbo neurologico (confermato mediante imaging a risonanza magnetica) che può manifestarsi con cefalea, ipertensione, disturbi visivi, convulsioni, letargia, confusione e altre alterazioni visive e neurologiche e può essere fatale.
La PRES è stata segnalata con altri inibitori del VEGF.
In caso di sospetta PRES, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso.
Non vi è esperienza sulla ripresa della terapia con nintedanib in pazienti con pregressa PRES e una decisione in tal senso deve essere lasciata alla raccomandazione del medico.
Ipertensione La somministrazione di Ofev può aumentare la pressione arteriosa.
La pressione arteriosa sistemica deve essere misurata periodicamente e secondo le indicazioni cliniche.
Ipertensione polmonare I dati sull’uso di Ofev in pazienti con ipertensione polmonare sono limitati.
I pazienti con ipertensione polmonare significativa (indice cardiaco ≤ 2 L/min/m², o epoprostenolo/treprostinil per via parenterale o insufficienza ventricolare destra significativa) sono stati esclusi dagli studi INBUILD e SENSCIS.
Ofev non deve essere utilizzato in pazienti con ipertensione polmonare grave.
Nei pazienti con ipertensione polmonare da lieve a moderata si raccomanda un attento monitoraggio.
Complicazione della guarigione delle ferite Negli studi clinici non è stato osservato un aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite.
Sulla base del meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite.
Non sono stati condotti studi specifici per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite.
Pertanto il trattamento con Ofev deve essere iniziato, oppure ripreso in caso di interruzione perioperatoria, in base al giudizio clinico riguardo ad un’adeguata guarigione della ferita.
Associazione con pirfenidone Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio farmacocinetico dedicato su pazienti con IPF.
Sulla base dei risultati, non vi è alcuna evidenza di un’interazione farmacocinetica rilevante farmaco-farmaco tra nintedanib e pirfenidone somministrati in associazione (vedere paragrafo 5.2).
Data la similarità dei profili di sicurezza di entrambi i medicinali, altre reazioni avverse sono attese, comprese quelle gastrointestinali ed epatiche.
Non è stato stabilito il rapporto beneficio/rischio dell’associazione con pirfenidone.
Effetto sull’intervallo QT Non è stata osservata evidenza di prolungamento dell’intervallo QT per nintedanib nel programma di studi clinici (Paragrafo 5.1).
Poiché altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano notoriamente un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib ai pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc.
Reazioni allergiche Nei soggetti con allergia alla soia, i prodotti dietetici a base di soia notoriamente causano reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi grave.
I pazienti con allergia nota alle proteine delle arachidi hanno un maggiore rischio di manifestare reazioni severe alle preparazioni a base di soia.

Interazioni

Glicoproteina P (P-gp) Nintedanib è un substrato della P-gp (vedere paragrafo 5.2).
La co-somministrazione con ketoconazolo, un inibitore potente della P-gp, ha aumentato l’esposizione a nintedanib di 1,61 volte per quanto riguarda l’AUC e di 1,83 volte per quanto riguarda la Cmax in uno studio specifico di interazione farmacologica.
In uno studio di interazione farmacologica con rifampicina, un induttore potente della P-gp, l’esposizione a nintedanib risultava diminuita al 50,3% per quanto riguarda l’AUC e al 60,3% per la Cmax nella co-somministrazione con rifampicina rispetto alla somministrazione del solo nintedanib.
Alcuni inibitori potenti della P-gp (ad esempio ketoconazolo, eritromicina o ciclosporina), se somministrati in associazione con Ofev, possono aumentare l’esposizione a nintedanib.
In tali casi i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la tollerabilità di nintedanib.
La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Ofev (vedere paragrafo 4.2).
Gli induttori potenti della P-gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) possono diminuire l’esposizione a nintedanib.
In caso di co-somministrazione, deve essere considerata la scelta di un medicinale alternativo che abbia un potenziale di induzione della P-gp minimo o assente.Enzimi del citocromo (CYP) Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib è mediata dal CYP.
Nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non inibivano né inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.2).
Si ritiene che la probabilità di interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo mediato dal CYP sia bassa.
Associazione con altri medicinali L’associazione di nintedanib con contraccettivi ormonali orali non ha alterato in misura rilevante la farmacocinetica dei contraccettivi ormonali orali (vedere paragrafo 5.2).
L’associazione di nintedanib con bosentan non ha alterato la farmacocinetica di nintedanib (vedere paragrafo 5.2).

Effetti indesiderati

• Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio, le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza associate all’uso di nintedanib includevano diarrea, nausea e vomito, dolore addominale, diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso e aumento degli enzimi epatici.
Per la gestione di alcune reazioni avverse, vedere paragrafo 4.4.
Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 fornisce un riassunto delle reazioni avverse al medicinale (ADR) secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e per categorie di frequenza utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza

Frequenza
Classificazione per sistemi e organi termine preferito	Fibrosi polmonare idiopatica	Altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo	Malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Trombocitopenia	Non comune	Non comune	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Perdita di peso	Comune	Comune	Comune
Diminuzione di appetito	Comune	Molto comune	Comune
Disidratazione	Non comune	Non comune	Non nota
Patologie cardiache
Infarto miocardico	Non comune	Non comune	Non nota
Patologie vascolari
Sanguinamento (vedere paragrafo 4.4)	Comune	Comune	Comune
Ipertensione	Non comune	Comune	Comune
Aneurismi e dissezioni arteriose	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie gastrointestinali
Diarrea	Molto comune	Molto comune	Molto comune
Nausea	Molto comune	Molto comune	Molto comune
Dolore addominale	Molto comune	Molto comune	Molto comune
Vomito	Comune	Molto comune	Molto comune
Pancreatite	Non comune	Non comune	Non nota
Colite	Non comune	Non comune	Non comune
Patologie epatobiliari
Danno epatico indotto da farmaci	Non comune	Comune	Non comune
Aumento degli enzimi epatici	Molto comune	Molto comune	Molto comune
Aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT)	Comune	Molto comune	Comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST)	Comune	Comune	Comune
Aumento della gamma glutamil transferasi (GGT)	Comune	Comune	Comune
Iperbilirubinemia	Non comune	Non comune	Non nota
Aumento della fosfatasi alcalina ematica (ALKP)	Non comune	Comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea	Comune	Comune	Non comune
Prurito	Non comune	Non comune	Non comune
Alopecia	Non comune	Non comune	Non nota
Patologie renali e urinarie
Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)	Non nota	Non nota	Non comune
Proteinuria	Non comune	Non comune	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	Comune	Comune	Comune
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile	Non nota	Non nota	Non nota

Descrizione di reazioni avverse selezionate Diarrea Negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1), la diarrea è stata l’evento gastrointestinale più frequente riportato.
Nella maggior parte dei pazienti, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata.
Oltre i due terzi dei pazienti che hanno manifestato diarrea hanno segnalato la prima insorgenza durante i primi tre mesi di trattamento.
Nella maggior parte dei pazienti, gli eventi erano trattati con terapia antidiarroica, riduzione della dose o interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Un riepilogo degli eventi di diarrea riportati negli studi clinici è indicato nella Tabella 2.
Tabella 2: Diarrea negli studi clinici in 52 settimane

	INPULSIS		INBUILD		SENSCIS
	Placebo	Ofev	Placebo	Ofev	Placebo	Ofev
Diarrea	18,4%	62,4%	23,9%	66,9%	31,6%	75,7%
Diarrea grave	0,5%	3,3%	0,9%	2,4%	1,0%	4,2%
Diarrea che ha portato alla riduzione della dose di Ofev	0%	10,7%	0,9%	16,0%	1,0%	22,2%
Diarrea che ha portato all’interruzione di Ofev	0,2%	4,4%	0,3%	5,7%	0,3%	6,9%

Aumento degli enzimi epatici Negli studi INPULSIS, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4) nel 13,6% dei pazienti trattati con Ofev rispetto al 2,6% dei pazienti trattati con placebo.
Nello studio INBUILD, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici nel 22,6% dei pazienti trattati con Ofev rispetto al 5,7% dei pazienti trattati con placebo.
Nello studio SENSCIS, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici nel 13,2% dei pazienti trattati con Ofev rispetto al 3,1% dei pazienti trattati con placebo.
Gli aumenti degli enzimi epatici erano reversibili e non erano associati a patologie epatiche clinicamente manifeste.
Per maggiori informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di diarrea e aumento degli enzimi epatici, fare riferimento rispettivamente ai paragrafi 4.4 e 4.2.
Sanguinamento Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con sanguinamento è stata leggermente superiore nei pazienti trattati con Ofev oppure comparabile tra i bracci di trattamento (10,3% con Ofev contro 7,8% con il placebo per INPULSIS; 11,1% con Ofev contro 12,7% con il placebo per INBUILD; 11,1% contro 8,3% con il placebo per SENSCIS).
L’evento di sanguinamento più comune riportato è stata l’epistassi non grave.
Gravi eventi di sanguinamento sono stati osservati con frequenze ridotte nei 2 gruppi di trattamento (1,3% con Ofev contro 1,4% con il placebo per INPULSIS; 0,9% con Ofev contro 1,5% con il placebo per INBUILD; 1,4% contro 0,7% con il placebo per SENSCIS).
Gli eventi di sanguinamento occorsi nel periodo successivo all’immissione in commercio includono, ma non sono limitati all’apparato gastrointestinale, respiratorio e al sistema nervoso centrale.
Di questi, l’apparato gastrointestinale è stato quello più frequentemente coinvolto (vedere paragrafo 4.4).
Proteinuria Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con proteinuria è stata bassa e comparabile tra i bracci di trattamento (0,8% con Ofev contro 0,5% con il placebo per INPULSIS; 1,5% con Ofev contro 1,8% con il placebo per INBUILD; 1,0% con Ofev contro 0,0% con il placebo per SENSCIS).
Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati pochissimi casi di proteinuria nel range nefrosico, con o senza compromissione della funzione renale.
In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali.
Dopo la sospensione del trattamento con Ofev è stata osservata un’inversione dei sintomi, in alcuni casi con proteinuria residua.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
(vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Esistono dati limitati sulla sicurezza di nintedanib nei pazienti pediatrici.
Un totale di 39 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni è stato trattato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, seguito da un trattamento in aperto con nintedanib di durata variabile (vedere paragrafo 5.1).
Coerentemente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti adulti con IPF, altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e SSc-ILD, le reazioni avverse più comunemente segnalate con nintedanib durante il periodo controllato verso placebo sono state diarrea (38,5%), vomito (26,9%), nausea (19,2%), dolore addominale (19,2%) e cefalea (11,5%).
Le patologie epatobiliari segnalate con nintedanib durante il periodo controllato verso placebo sono state danno epatico (3,8%) e test della funzionalità epatica aumentato (3,8%).
Data la limitatezza dei dati, non è chiaro se il rischio di danno epatico indotto da farmaci sia simile nei bambini rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.4).
Sulla base dei dati preclinici, negli studi clinici pediatrici sono stati monitorati come rischi potenziali le ossa, la crescita e lo sviluppo dei denti (vedere paragrafo 5.3).
Il potenziale impatto sulla crescita e sullo sviluppo dei denti non è noto (vedere paragrafo 5.1).
Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici.
Esistono incertezze sul potenziale impatto sulla crescita, sullo sviluppo dei denti, sulla pubertà e sul rischio di danno epatico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione Nintedanib può causare danni al feto nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).
Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare le gravidanze durante il trattamento con Ofev e di usare metodi contraccettivi altamente efficaci all’inizio del trattamento, durante il trattamento con Ofev e per almeno 3 mesi dall’ultima dose.
Nintedanib non influenza in misura rilevante l’esposizione plasmatica a etinilestradiolo e levonorgestrel (vedere paragrafo 5.2).
L’efficacia dei contraccettivi ormonali orali può essere compromessa in caso di vomito e/o diarrea o altre condizioni che possono influire sull’assorbimento.
Alle donne che assumono contraccettivi ormonali orali e che presentano tali condizioni deve essere consigliato l’uso di un metodo contraccettivo altamente efficace alternativo.
Gravidanza Non ci sono informazioni sull’uso di Ofev nelle donne in gravidanza, ma gli studi preclinici sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di questo principio attivo (vedere paragrafo 5.3).
Poiché nintedanib può causare danni al feto anche nell’uomo, non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3) e ove opportuno, prima e durante il trattamento con Ofev è necessario eseguire un test di gravidanza.
Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico o il farmacista in caso di gravidanza durante la terapia con Ofev.
Se è in corso una gravidanza durante la terapia con Ofev, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto.
Allattamento Non esistono informazioni sull’escrezione di nintedanib e dei suoi metaboliti nel latte materno.
Gli studi preclinici hanno mostrato che piccole quantità di nintedanib e i relativi metaboliti (≤ 0,5% della dose somministrata) sono escrete nel latte dei ratti.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Ofev.
Fertilità Sulla base degli studi preclinici non esiste evidenza di compromissione della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Da studi di tossicità cronica e subcronica, non vi è evidenza di compromissione della fertilità femminile nel ratto ad un livello di esposizione sistemica paragonabile al livello raggiunto con la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 150 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.