NORVIR 30BUST 100MG+2SIR+1BIC
35,60 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: RITONAVIR
Data ultimo aggiornamento: 01/01/2018
Ritonavir è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 (Human Immunodeficiency Virus, HIV-1) (adulti e bambini di età pari o superiore a 2 anni).
Ogni bustina di polvere per sospensione orale contiene 100 mg di ritonavir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo all’inibitore della proteasi co-somministrato per le informazioni relative alle controindicazioni.
Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico o come ART ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6.
L’impiego dei seguenti medicinali in associazione a ritonavir è controindicato e, se non diversamente specificato, la controindicazione è basata sulla potenziale inibizione da parte di ritonavir del metabolismo del medicinale co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co-somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi.
L’effetto di ritonavir come modulatore enzimatico può essere dose-dipendente.
Per alcuni medicinali, le controindicazioni possono essere più forti nei casi in cui ritonavir viene utilizzato come ART piuttosto che come potenziatore farmacocinetico (ad esempio, rifabutina e voriconazolo):Classe Farmacologica del Medicinale Medicinali inclusi nella Classe Farmacologica Razionale Concomitante incremento o diminuzione del livello del medicinale Antagonista α1-Adrenorecettore Alfuzosina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina, che può determinare ipotensione severa (vedere paragrafo 4.5). Analgesici Petidina piroxicam, propoxifene Aumento delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina, piroxicam e propoxifene.
Di conseguenza, aumento del rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali.Antianginosi Ranolazina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5). Antitumorali Neratinib Aumento delle concentrazioni plasmatiche di neratinib, che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.5). Venetoclax Aumento delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax.
Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafo 4.5)Antiaritmici Amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina.
Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o di altre reazioni avverse gravi dovuti all’uso di questi medicinali.Antibiotici Acido Fusidico Aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico e ritonavir. Antimicotici Voriconazolo L’uso concomitante di ritonavir (400 mg due volte al giorno e più) e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e la possibile perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5). Antigottosi Colchicina Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Antistaminici Astemizolo, terfenadina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina.
Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali.Antimicobatterici Rifabutina E’ controindicato l’impiego contemporaneo di ritonavir usato come ART (500 mg due volte al giorno) e rifabutina a causa dell’incremento delle concentrazioni sieriche di rifabutina e del rischio di eventi avversi tra cui l’uveite (vedere paragrafo 4.4).
Le raccomandazioni in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico in terapia associata a rifabutina sono riportate nel paragrafo 4.5.Antipsicotici/ Neurolettici Lurasidone Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5) Clozapina, pimozide Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina e pimozide.
Di conseguenza aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti a questi medicinali.Quetiapina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che potrebbe portare al coma.
La somministrazione concomitante con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).Derivati dell’Ergot Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergot che danno luogo a tossicità acuta da ergotina, tra cui vasospasmo ed ischemia. Agenti della motilità gastrointestinale Cisapride Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride.
Di conseguenza aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali.Farmaci che modificano il profilo lipidico Inibitori della HMG Co-A-Reduttasi Lovastatina, simvastatina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5). Inibitore della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi (MTTP) Lomitapide Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lomitapide (vedere paragrafo 4.5). Inibitori della PDE5 Avanafil Aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Sildenafil Controindicato quando usato solo per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare.
Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil.
Di conseguenza, aumento potenziale degli eventi avversi associati al sildenafil (che includono ipotensione e sincope).
Vedere paragrafo 4.4 e 4.5 per la co-somministrazione di sildenafil in pazienti con disfunzione erettile.Vardenafil Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Sedativi/ipnotici Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam.
Di conseguenza, aumento del rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi medicinali.
(Per le avvertenze su midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5).Diminuzione dei livelli di ritonavir Prodotti a base di piante medicinali erba di San Giovanni Preparati a base di piante medicinali contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Posologia
- Ritonavir deve essere prescritto da medici con esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.
Posologia Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per quel particolare inibitore della proteasi.
I seguenti inibitori della proteasi di HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note.
Adulti Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno Lopinavir co-formulato con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (Anti Retroviral Therapy, ART).
In pazienti ART-naïve il trattamento deve iniziare con saquinavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni, quindi saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.
Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno (tipranavir con ritonavir non deve essere usato in pazienti naïve al trattamento).
Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART.
Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno può essere utilizzato in alcuni pazienti precedentemente trattati con ART.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni sulla posologia “una volta al giorno” in pazienti precedentemente trattati con ART.
Darunavir 800mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in pazienti ART-naïve.
Bambini e adolescenti Ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore a 2 anni.
Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo agli altri inibitori della proteasi approvati in co-somministrazione con ritonavir.
Popolazioni speciali Compromissione Renale Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, potrebbe essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato.
Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti affetti da insufficienza renale non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale.
Per informazioni più specifiche sul dosaggio da utilizzare nei pazienti affetti da insufficienza renale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Compromissione Epatica Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3).
In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con insufficienza epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare estrema cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, perchè si potrebbe verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Le raccomandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato.
È necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio in questa popolazione di pazienti.
Ritonavir usato come agente antiretrovirale Adulti La dose raccomandata di Norvir polvere per sospensione orale è di 600 mg (sei bustine) due volte al giorno per bocca e deve essere somministrato con il cibo.
Aumentare gradualmente la dose di ritonavir all’inizio della terapia può aiutare a migliorare la tollerabilità.
Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (tre bustine) due volte al giorno per un periodo di 3 giorni ed incrementato di 100 mg (una bustina) due volte al giorno fino a 600 mg due volte al giorno in un periodo di tempo non superiore a14 giorni.
I pazienti non devono assumere 300 mg due volte al giorno per più di 3 giorni.
Fare riferimento al paragrafo Metodo di Somministrazione riportato sotto e al paragrafo 6.6 per i dettagli sulla preparazione delle dosi.
Bambini e adolescenti (di età pari o superiore a 2 anni) Il dosaggio raccomandato di Norvir polvere per sospensione orale nei bambini è di 350 mg/m² per bocca due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno.
La dose iniziale di Norvir deve essere di 250 mg/m², incrementata ad intervalli di due-tre giorni di 50 mg/m² due volte al giorno.
Linee guida per il dosaggio pediatrico di Norvir polvere per sospensione orale (preparata come 100 mg/10 ml) *†
* Quando è miscelato con 9,4 ml di liquido, la concentrazione della sospensione è di 10 mg/ml.Superficie corporea (m²) Dosaggio due volte al giorno 250 mg/ m² Dosaggio due volte al giorno 300 mg/ m² Dosaggio due volte al giorno 350 mg/ m² 0,25 6,4 ml (62,5 mg) 7,6 ml (76 mg) 8,8 ml (88 mg) 0,50 12,6 ml (126 mg) 15,0 ml (150 mg) 17,6 ml (176 mg) 0,75 18,8 ml (188 mg) 22,6 ml (226 mg) 26,4 ml (262,5 mg) 1,00 25,0 ml (250 mg) 30,0 ml (300 mg) 35,0 ml (350 mg) 1,25 31,4 ml (312,5 mg) 37,6 ml (376 mg) 43,8 ml (438 mg) 1,50 37,6 ml (376 mg) 45,0 ml (450 mg) 52,6 ml (526 mg)
† In alcuni casi, i volumi e/o le dosi sono stati aggiustati per assicurare la dose finale raccomandata e il volume di dosaggio.
La Superficie Corporea può essere calcolata con la seguente equazione: SC (m²) = √ (Altezza (cm) x Peso (kg) /3600) Per calcolare il volume da somministrare (in ml) per superfici corporee intermedie non incluse nella tabella sopra, la superficie corporea deve essere moltiplicata per un fattore pari a: 25 per una dose da 250 mg/m²; 30 per 300 mg/m²; e 35 per 350 mg/m².
Fare riferimento al paragrafo Metodo di Somministrazione riportato sotto e al paragrafo 6.6 per i dettagli sulla preparazione delle dosi.
Popolazioni speciali Anziani I dati di farmacocinetica hanno indicato che non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Attualmente, non esistono dati specifici per questa tipologia di pazienti e non è quindi possibile raccomandare dosaggi specifici.
La clearance renale di ritonavir risulta trascurabile; pertanto, nei pazienti affetti da insufficienza renale, non sono attese diminuzioni della clearance corporea totale.
Poichè ritonavir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale.
Compromissione epatica Ritonavir è metabolizzato ed eliminato essenzialmente a livello epatico.
Dati farmacocinetici indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2).
Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica severa (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Norvir nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione Norvir polvere per sospensione orale è somministrato per via orale, versato su cibo morbido (purea di mela oppure budino alla vaniglia) o miscelato con liquidi (acqua, latte al cioccolato, oppure latte artificiale).
Per i dettagli sulla preparazione e somministrazione di Norvir polvere per sospensione orale, vedere paragrafo 6.6.
Qualsiasi miscelazione al di fuori dalle raccomandazioni è di responsabilità del medico o dell’utilizzatore.
Norvir polvere per sospensione orale deve essere assunto con il cibo.
Il retrogusto amaro della polvere per sospensione orale di Norvir può essere ridotto se viene preso poco prima dell’assunzione di burro di noccioline, cioccolato alle nocciole spalmabile oppure sciroppo di ribes.
La dose prescritta di Norvir polvere per sospensione orale può essere somministrata attraverso un sondino di alimentazione dopo che è stata miscelata con acqua, come riportato al paragrafo 6.6.
Seguire le istruzioni del sondino per l’alimentazione per somministrare il medicinale. Avvertenze e precauzioni
- Ritonavir non è una cura per l’infezione da HIV-1 o l’a sindrome da immunodeficienza acquisita (Acquired ImmunoDeficiency Sindrome, AIDS).
I pazienti che assumono ritonavir o si sottopongono a qualsiasi altra ART potrebbero continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazioni legate all’infezione da HIV-1.
Sebbene una efficace soppressione virale con la ART ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso.
Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri inibitori della proteasi, devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni di impiego riguardanti quel particolare inibitore della proteasi, pertanto si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi.
Ritonavir usato come ART o come potenziatore farmacocinetico Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento Quando si manifestano casi di diarrea è consigliato un controllo maggiore.
La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir puo’ compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (per minore aderenza alla terapia) di ritonavir o di altre terapie concomitanti.
Vomito profuso persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir potrebbero compromettere anche la funzione renale.
In pazienti con insufficienza renale è consigliato il monitoraggio della funzionalità renale.
Emofilia Sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi.
In alcuni pazienti è stato somministrato fattore VIII supplementare.
In oltre la metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso.
È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici Durante ART si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio, fare riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’infezione da HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Pancreatite Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatite nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi o dell’amilasi nel siero) suggestivi di pancreatite.
I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Norvir deve essere sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi.
Generalmente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dall’inizio della CART.
Esempi rilevanti in proposito sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Nel contesto della immunoricostituzione è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Patologia epatica Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con malattia epatica scompensata (vedere il paragrafo 4.2).
I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con CART sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi medicinali.
I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti - quali l’epatite cronica attiva - presentano con maggiore frequenza alterazioni della funzionalità epatica, in corso di CART e devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita.
Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.
Patologie renali La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non sono attese riduzioni della clearance corporea totale nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedere anche il paragrafo 4.2).
Con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato (DF) nella pratica clinica sono stati riportati insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
Errore nella somministrazione del farmaco Si deve fare particolare attenzione al calcolo preciso della dose di Norvir, alla trascrizione della prescrizione del medico, alla dispensazione delle informazioni e alle istruzioni sul dosaggio per minimizzare il rischio di errori terapeutici e di sottodosaggio.
Questo è importante specialmente per i lattanti e i bambini piccoli.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo a CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Prolungamento dell’intervallo PR È stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani, ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR.
In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano medicinali già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir).
Norvir deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Interazioni con altri medicinali Ritonavir usato come agente antiretrovirale Quando ritonavir viene utilizzato come ART devono essere prese in considerazione le seguenti avvertenze e precauzioni.
Non si può supporre che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico a 100 mg ed a 200 mg.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico inibitore della proteasi utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’inibitore della proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide.
Inibitori della PDE5 Particolare cautela deve essere usata nel caso in cui si prescriva sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile ai pazienti sottoposti a terapia con ritonavir.
È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di reazioni avverse come ipotensione ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di avanafil o vardenafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di sildenafil con ritonavir è controindicato in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA-reduttasi Gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi simvastatina e lovastatina presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi.
Deve essere prestata molta cautela e deve essere considerata una riduzione della dose, qualora ritonavir debba essere utilizzato in concomitanza con atorvastatina, che viene metabolizzata in misura minore dal CYP3A.
Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina.
Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto.
Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come antiretrovirale, è necessario somministrare il dosaggio più basso possibile di atorvastatina o rosuvastatina.
Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A, e non sono attese interazioni con ritonavir.
Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Colchicina Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Digossina Deve essere prestata particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina, dal momento che è atteso un aumento dei livelli di digossina in caso di co-somministrazione di ritonavir e digossina.
L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, la dose di digossina deve essere ridotta della metà rispetto a quella normalmente indicata per il paziente il quale deve essere sottoposto ad un controllo più scrupoloso del normale per molte settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir.
Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina deve essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito.
Durante questo periodo, i livelli di digossina devono essere controllati più frequentemente del solito, con aggiustamenti della dose, se necessari, basati sul quadro clinico, elettrocardiografico e sui livelli di digossina osservati.
Etinil-estradiolo Nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere ad anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali, in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga co-somministrato a contraccettivi contenenti estradiolo.
Glicocorticoidi L’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glicocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Trazodone Bisogna prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento con trazodone.
Trazodone è un substrato del CYP3A4 ed è atteso un aumento dei livelli di trazodone quando co-somministrato con ritonavir.
In studi di interazione a dose singola eseguiti su volontari sani sono state osservate varie reazioni avverse come nausea, capogiri, ipotensione e sincope (vedere paragrafo 4.5).
Rivaroxaban L’uso di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban a causa dell’aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Riociguat L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5).
Vorapaxar L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a vorapaxar (vedere paragrafo 4.5).
Bedaquilina Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina, che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla bedaquilina.
Pertanto, l’associazione di bedaquilina con ritonavir deve essere evitata.
Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela.
Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina).
Delamanid La somministrazione concomitante di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc.
Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).
Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico I profili di interazione degli inibitori della proteasi di HIV, somministrati in associazione a ritonavir a basse dosi dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato.Per una descrizione dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che contribuiscono al profilo di interazione degli inibitori della proteasi, vedere il paragrafo 4.5.
Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato.
Saquinavir Non devono essere utilizzate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno.
È stato dimostrato che dosi più elevate di ritonavir risultano associate ad un’aumentata incidenza di reazioni avverse.
La co-somministrazione di saquinavir e ritonavir ha dato luogo alla comparsa di gravi reazioni avverse, soprattutto chetoacidosi diabetica e disturbi epatici, specialmente nei pazienti affetti da epatopatia pre-esistente.Saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina, a causa del rischio di grave epatotossicità (che si manifesta con un incremento delle transaminasi epatiche) se i tre medicinali vengono assunti insieme (vedere paragrafo 4.5).
Tipranavir La co-somministrazione di tipranavir con 200 mg di ritonavir è stata associata a casi clinici di epatite e a scompenso epatico, inclusi alcuni decessi.
Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessario un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità.
Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno poiché potrebbero alterare il profilo di efficacia della associazione.
Fosamprenavir La somministrazione associata di fosamprenavir e ritonavir assunto a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico.
L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza della associazione e pertanto non è raccomandato.
Atazanavir La co-somministrazione di atazanavir e ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico.
L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato.
Solo quando atazanavir con ritonavir è co-somministrato con efavirenz, un incremento di dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno può essere preso in considerazione.
In questo caso, è necessario uno stretto monitoraggio clinico.
Per ulteriori dettagli fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir. Interazioni
- Uso di Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6.
La co-somministrazione di ritonavir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro medicinale, con potenziale incremento o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi.
Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo.
Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore.
L’effetto inibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della glicoproteina P (P-gp) può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata “Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretrovirali”).
Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e potrebbe determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico.
Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni a base di piante medicinali contenenti l’erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum).
Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinale da parte dell’erba di S.
Giovanni.
Pertanto preparazioni a base di piante medicinali contenenti l’erba di S.
Giovanni non devono essere associate con ritonavir.
Se un paziente sta già assumendo l’erba di S.
Giovanni, deve interromperne l’assunzione e controllare se possibile la carica virale.
Interrompendo l’assunzione dell’erba di S.
Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir.
L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S.
Giovanni (vedere paragrafo 4.3).I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati dalla somministrazione concomitante di particolari medicinali (per esempio delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina).
Queste interazioni sono state riportate nelle tabelle sulle interazioni farmacologiche, a seguire.
Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir. L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti.
Questo elenco non intende essere inclusivo o completo.
Devono essere consultati i singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.Interazioni con Altri Medicinali - Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi Medicinale Co-somministrato Dose di Medicinale Co-somministrato (mg) Dose di NORVIR (mg) Medicinale Valutato Area Sotto la Curva (AUC) Concentrazione plasmatica minima (C min ) Amprenavir 600 q12h 100 q12h Amprenavir¹ ↑ 64% ↑ 5 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir in seguito all’inibizione del CYP3A4.
Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di 600 mg di amprenavir due volte al giorno assunto in associazione ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno.
Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di amprenavir.Atazanavir 300 q24h 100 q24h Atazanavir ↑ 86% ↑11 volte Atazanavir² ↑ 2 volte ↑3-7 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.
Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento.
Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir.Darunavir 600, singola 100 q12h Darunavir ↑ 14 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A.
Darunavir deve essere somministrato con ritonavir per assicurare il suo effetto terapeutico.
Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in associazione a darunavir.
Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir.Fosamprenavir 700 q12h 100 q12h Amprenavir ↑2,4 volte ↑11 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.
Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico.
I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno.
Non sono state studiate dosi di Ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir.
Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fosamprenavir.Indinavir 800 q12h 100 q12h Indinavir³ ↑ 178% ND Ritonavir ↑ 72% ND 400 q12h 400 q12h Indinavir³ ↔ ↑ 4 volte Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4.
Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa combinazione di medicinali, in relazione all’efficacia e sicurezza.
Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir.
Nei casi in cui si co-somministrino ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre prestare molta cautela poiché il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare.Nelfinavir 1250 q12h 100 q12h Nelfinavir ↑20-39% ND 750, singola 500 q12h Nelfinavir ↑ 152% ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.
Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione di medicinali, in relazione ad efficacia e sicurezza.
Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir.Saquinavir 1000 q12h 100 q12h Saquinavir4 ↑ 15 volte ↑ 5 volte Ritonavir ↔ ↔ 400 q12h 400 q12h Saquinavir4 ↑ 17 volte ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir aumenta i livelli sierici di saquinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.
Saquinavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir.
Una dose di Ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno assunta insieme a saquinavir 1000 mg due volte al giorno fornisce un’esposizione sistemica a saquinavir per 24 ore simile o superiore alle esposizioni raggiunte somministrando 1200 mg di saquinavir tre volte al giorno senza ritonavir.
In uno studio clinico eseguito su volontari sani, effettuato allo scopo di studiare l’interazione della rifampicina 600 mg al giorno e saquinavir 1000 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno, dopo un periodo di 1- 5 giorni di co- somministrazione, è stata osservata tossicità epatocellulare grave, con incremento delle transaminasi fino a 20 volte il limite superiore della norma.
A causa del rischio di epatotossicità, saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina.
Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di saquinavir.Tipranavir 500 q12h 200 q12h Tipranavir ↑11 volte ↑29 volte Ritonavir ↓ 40% ND Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir in seguito all’inibizione del CYP3A.
Tipranavir deve essere co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico.
Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poiché potrebbero alterare l’efficacia di tale associazione.
Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tipranavir.ND: Non determinato. ¹ In base ad un confronto con una dose pari a 1200 mg di amprenavir due volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. ² In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. ³ In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 4 In base ad un confronto con una dose pari a 600 mg di saquinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. Interazioni con altri medicinali - Ritonavir con agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi Medicinale Co-somministrato Dose di Medicinale Co-somministrato (mg) Dose di NORVIR (mg) Medicinale Valutato Area Sotto la Curva (AUC) Concentrazione plasmatica minima (C min ) Didanosina 200 q12h 600 q12h, 2 ore dopo Didanosina ↓13% ↔ Poiché si raccomanda di assumere ritonavir insieme ai pasti ed, invece, didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, l’assunzione di questi due medicinali deve essere effettuata rispettando un intervallo di 2,5 ore.
Non è necessario modificarne la posologia.Delavirdina 400 q8h 600 q12h Delavirdina¹ ↔ ↔ Ritonavir ↑ 50% ↑ 75% In base al confronto con dati storici, la farmacocinetica di delavirdina non sembra essere influenzata da ritonavir.
Nel caso in cui ritonavir venga usato in associazione a delavirdina, si potrebbe prendere in considerazione l’eventualità di una riduzione del dosaggio di ritonavir.Efavirenz 600 q24h 500 q12h Efavirenz ↑ 21% Ritonavir ↑ 17% Nei casi in cui efavirenz viene somministrato in associazione a ritonavir a dosaggio pieno da antiretrovirale, si è osservata una frequenza aumentata di comparsa delle reazioni avverse (ad esempio capogiri, nausea, parestesia) e delle anomalie di laboratorio (incremento degli enzimi epatici). Maraviroc 100 q12h 100 q12h Maraviroc ↑161% ↑28% Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’inibizione del CYP3A.
Maraviroc potrebbe essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc.
Per ulteriori informazioni in merito, fare a riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc.Nevirapina 200 q12h 600 q12h Nevirapina ↔ ↔ Ritonavir ↔ ↔ La somministrazione combinata di ritonavir e nevirapina non determina alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di nevirapina nè di ritonavir. Raltegravir 400 singola 100 q12h Raltegravir ↓ 16% ↓ 1% La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir porta ad una riduzione minore dei livelli di raltegravir Zidovudina 200 q8h 300 q6h Zidovudina ↓ 25% ND Ritonavir può indurre la glicuronidazione di zidovudina, il che determina una lieve diminuzione dei livelli di zidovudina.
Non sembrano necessari aggiustamenti della dose.ND: Non determinato ¹ In base al confronto con un gruppo parallelo.
Sono stati segnalati eventi cardiaci e neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazodone.Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati Medicinale Co-somministrato Dose di Medicinale Co-somministrato (mg) Dose di NORVIR (mg) Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C max ) del Medicinale Co-somministrato Antagonisti Alfa1-Adrenorecettori Alfuzosina È’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Derivati dell’Amfetamina Amfetamina È’ probabile che ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6; come conseguenza è atteso un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come antiretrovirale (vedere il paragrafo 4.4).Analgesici Buprenorfina 16 q24h 100 q12h ↑ 57% ↑ 77% Norbuprenorfina ↑ 33% ↑ 108% Metaboliti glucuronidi ↔ ↔ Gli incrementi nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti gli oppiacei.
L’aggiustamento della dose di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme.
Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio.Petidina, piroxicam, propoxifene È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di petidina, piroxicam, e propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere il paragrafo 4.3). Fentanil Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come conseguenza di tale interazione ci si attendono incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fentanil.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse (inclusa la depressione respiratoria) qualora fentanil venga co-somministrato con ritonavir.Metadone¹ 5, dose singola 500 q12h, ↓ 36% ↓ 38% Potrebbe essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale a causa dell’induzione della glicuronidazione.
Deve essere considerato un eventuale aggiustamento della dose in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.Morfina I livelli di morfina - se co-somministrata con ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale - potrebbero ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione. Antianginosi Ranolazina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare.
La concomitante somministrazione di ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Antiaritmici Amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina È’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Digossina 0,5 dose singola somministrata per endovena 300 q12h, 3giorni ↑ 86% ND 0,4 dose orale singola 200 q12h, 13 giorni ↑ 22% ↔ Tale interazione potrebbe essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale.
I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4).Antiasmatico Teofillina¹ 3 mg/kg q8h 500 q12h ↓ 43% ↓ 32% Potrebbe essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2. Agenti Antitumorali e Inibitori della Chinasi Afatinib 20 mg, dose singola 200 q12h/1h prima ↑ 48% ↑ 39% 40 mg, dose singola 200 q12h/ co-somministrato ↑ 19% ↑ 4% 40 mg, dose singola 200 q12h/6h dopo ↑ 11% ↑ 5% Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) e dell’inibizione acuta della P-gp da parte di ritonavir.
L’entità degli aumenti della AUC e della Cmax dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir.
È necessario prestare estrema cautela quando afatinib viene somministrato con Norvir (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di afatinib).
Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad afatinib.Abemaciclib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.
La co-somministrazione di abemaciclib e Norvir deve essere evitata.
Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di abemaciclib sull’aggiustamento della dose.
Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad abemaciclib.Apalutamide Apalutamide è un induttore del CYP3A4 da moderato a forte e questo può portare a una ridotta esposizione di ritonavir e alla potenziale perdita di risposta virologica.
Inoltre, le concentrazioni plasmatiche possono aumentare in caso di co-somministrazione con ritonavir, con conseguenti potenziali eventi avversi gravi, comprese crisi convulsive.
L’uso concomitante di ritonavir con apalutamide non è raccomandato.Ceritinib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir.
È necessario prestare estrema cautela quando ceritinib viene somministrato con Norvir.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento del dosaggio.
Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib.Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina Quando co-somministrati con ritonavir le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare, determinando un potenziale incremento dell’incidenza degli eventi avversi. Encorafenib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare in caso di co-somministrazione con ritonavir che può aumentare il rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell’intervallo QT.
La co-somministrazione di encorafenib e ritonavir deve essere evitata.
Se il beneficio è considerato superiore al rischio e ritonavir deve essere utilizzato, monitorare attentamente i pazienti per garantirne la sicurezza.Fostamatinib La co-somministrazione di fostamatinib con ritonavir può aumentare l’esposizione al metabolita di fostamatinib R406, causando eventi avversi dose-correlati quali epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fostamatinib per le raccomandazioni sulla riduzione della dose nel caso in cui si verifichino tali eventi.Ibrutinib Le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, determinando un aumento del rischio di tossicità incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale.
La co-somministrazione di ibrutinib e ritonavir deve essere evitata.
Se il beneficio è considerato superiore al rischio e ritonavir deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità.Neratinib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.
L’uso concomitante di neratinib con Norvir è controindicato a causa di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).Venetoclax Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di aumento della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax).
Per i pazienti che hanno completato la fase di aumento della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando co-somministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio).Anticoagulanti Rivaroxaban 10, dose singola 600 q12h ↑ 153% ↑ 55% L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta all’aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici del rivaroxaban che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento.
Di conseguenza, l’utilizzo di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban.Vorapaxar Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.
La co-somministrazione di vorapaxar con Norvir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di vorapaxar).Warfarin 5, dose singola 400 q12h S-Warfarin ↑ 9% ↓ 9% R-Warfarin ↓ 33% ↔ L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir.
La diminuzione dei livelli dell’R-warfarin potrebbe determinare una riduzione degli effetti anticoagulati.
Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione.Anticonvulsivanti Carbamazepina Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui la carbamazepina venga co-somministrata con ritonavir.Divalproex, lamotrigina, fenitoina Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti.
Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi medicinali qualora siano co-somministrati con ritonavir.
Fenitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir.Antidepressivi Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina Ritonavir usato come agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi di questi medicinali qualora vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4).Desipramina 100 dose orale singola 500 q12h ↑ 145% ↑ 22% L’AUC e la Cmax del 2-idrossimetabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente.
Si raccomanda di effettuare una riduzione del dosaggio di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavir usato come agente antiretrovirale.Trazodone 50, dose singola 200 q12h ↑ 2,4volte ↑ 34% Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate a trazodone.
Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due medicinali deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone al dosaggio più basso, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità.Trattamenti anti-gotta Colchicina Si prevede un aumento delle concentrazioni di colchicina quando co-somministrata con ritonavir.
Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e ritonavir (inibizione di CYP3A4 e P-gp) in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di colchicina.Antistaminici Astemizolo, terfenadina È probabile che la co-somministrazione con Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fexofenadina Ritonavir - usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina.
L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione.Loratadina Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antriretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora loratadina venga co-somministrata con ritonavir.Antinfettivi Acido fusidico È probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir.
Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Rifabutina¹ 150 al giorno 500 q12h, ↑ 4 volte ↑ 2,5 volte Metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina ↑ 38 volte ↑ 16 volte A causa del marcato aumento dell’AUC della rifabutina, l’uso concomitante di rifabutina e ritonavir utilizzato come agente antiretrovirale è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Nel caso di co-somministrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana.
È necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per le raccomandazioni specifiche.
Si devono inoltre tenere in considerazione le linee guida ufficiali per il trattamento della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi.Rifampicina Sebbene la rifampicina può indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono co-somministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alto dosaggio.
L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto.Voriconazolo 200 q12h 400 q12h ↓ 82% ↓ 66% 200 q12h 100 q12h ↓ 39% ↓ 24% L’uso concomitante di ritonavir, come agente antiretrovirale, e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni di voriconazolo (vedere 4.3).
La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir come potenziatore farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo.Atovaquone Ritonavir, usato come antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga co-somministrato con ritonavir.Bedaquilina Nessuno studio di interazione solo con ritonavir è disponibile.
In uno studio di interazione di bedaquilina monodose e dose multipla con lopinavir/ritonavir, l’AUC di bedaquilina risultava aumentata del 22%.
Tale incremento è probabilmente dovuto al ritonavir e un effetto più pronunciato può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata.
A causa del rischio di eventi avversi correlati alla bedaquilina, la co-somministrazione deve essere evitata.
Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela.
Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina).Claritromicina 500 q12h, 200 q8h ↑ 77% ↑ 31% Metabolita attivo 14-OH claritromicina ↓ 100% ↓ 99% Vista l’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni della dose di questo medicinale nei pazienti con funzionalità renale normale.
Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1 g al giorno in concomitanza a ritonavir, sia come agente antiretrovirale che come potenziatore farmacocinetico.
Nei pazienti affetti da insufficienza renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose deve essere ridotta del 75%.Delamanid Non sono disponibili studi di interazione con il solo ritonavir.
In uno studio di interazione del farmaco su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l’esposizione del metabolita di delamanid, DM-6705, era aumentata del 30%.
A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).Eritromicina, itraconazolo Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 e come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora eritromicina o itraconazolo vengano co-somministrati con ritonavir.Chetoconazolo 200 al giorno 500 q12h ↑ 3,4 volte ↑ 55% Ritonavir inibisce il metabolismo di chetoconazolo mediato dal CYP3A.
A causa dell’aumentata incidenza delle reazioni avverse a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo quando questo medicinale è co-somministrato con ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico.Sulfametossazolo/Trimetoprim² 800/160, dose singola 500 q12h ↓ 20% / ↑ 20% ↔ Non è necessario un aggiustamento della dose di sulfametossazolo/trimetoprim in corso di concomitante terapia con ritonavir. Antipsicotici/Neurolettici Clozapina, pimozide È probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide.
Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Aloperidolo, risperidone, tioridazina Ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisce probabilmente il CYP2D6; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina.
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale.Lurasidone A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare.
La concomitante somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Quetiapina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, è previsto un aumento delle concentrazioni di quetiapina.
La somministrazione concomitante di Norvir e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina (vedere paragrafo 4.3).Agonisti-β2 (lunga durata d’azione) Salmeterolo Ritonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
Pertanto non ne è raccomandato un uso concomitante.Calcio-antagonisti Amlodipina, diltiazem, nifedipina Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti.
Si raccomanda pertanto un attento controllo degli effetti terapeutici ed avversi in caso di co-somministrazione di questi medicinali e ritonavir.Antagonisti dell’endotelina Bosentan La co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare la Cmax di bosentan allo stato stazionario e l’AUC. Riociguat Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir.
La co-somministrazione di riociguat con Norvir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di riociguat).Derivati della Segale Cornuta o Ergotina Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta.
È pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).Agenti della motilità gastrointestinale Cisapride La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride.
È pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).Antivirali ad azione diretta contro HCV Glecaprevir/pibrentasvir Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione della glicoproteina-P, del BCRP e del OATP1B da parte di ritonavir.
La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e Norvir non è raccomandata a causa di un aumentato rischio di innalzamenti delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir.HCV Inibitori della Proteasi Simeprevir 200 una volta al giorno 100 q12h ↑ 7,2 volte ↑ 4,7 volte Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di simeprevir come risultato dell’inibizione del CYP3A4.
Non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir con simeprevir.Inibitori della HMG Co-A - Reduttasi Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina È atteso un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA- reduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, quando co-somministrati con ritonavir, usato sia come agente antiretrovirale sia come potenziatore farmacocinetico.
Poiché gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali e ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A.
Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir è stato osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina.
Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto.
Qualora atorvastatina o rosuvastatina vengano utilizzate insieme a ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosovustatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile.
Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi medicinali ed il ritonavir.
Nei casi in cui sia necessario effettuare una terapia con un inibitore della HMG-CoA- reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina.Contraccettivi ormonali Etinil-estradiolo 50 microgrammi dose singola 500 q12h ↓ 40% ↓ 32% Poichè ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinil-estradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali.
È probabile che ritonavir alteri il profilo emorragico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4).Immunosoppressori Ciclosporina, tacrolimus, everolimus Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4.
Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus o everolimus.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir.Farmaci che modificano il profilo lipidico Lomitapide Gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione di lomitapide, causando un forte aumento dell’esposizione pari a circa 27 volte.
A causa dell’inibizione del CYP3A da provocata da ritonavir, ci si aspetta che le concentrazioni di lomitapide aumentino.
L’uso concomitante di Norvir con lomitapide è controindicato (vedere le informazioni prescrittive per lomitapide) (vedere paragrafo 4.3).Inibitori della fosfodiesterasi (PDE 5) Avanafil 50 singola dose 600 q12h ↑ 13 volte ↑ 2,4 volte L’uso concomitante di avanafil con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3) Sildenafil 100, dose singola 500 q12h ↑ 11 volte ↑ 4 volte La co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir - come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - deve essere usata con cautela e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata nei pazienti che presentano ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3).Tadalafil 20, dose singola 200 q12h ↑ 124% ↔ La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir-come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
Quando tadalafil è co-somministrato con ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tadalafilVardenafil 5, dose singola 600 q12h ↑ 49 volte ↑ 13 volte L’uso concomitante di vardenafil con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3) Sedativi/ipnotici Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam somministrato per via orale e parenterale È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4.
La co-somministrazione di midazolam e Norvir potrebbe causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina.
Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla co-somministrazione di Norvir e benzodiazepine.
In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale.
Di conseguenza, Norvir non deve essere co-somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela in caso di co-somministrazione di Norvir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale.
I dati derivanti dalla co-somministrazione con midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3 - 4 volte.
Nel caso in cui Norvir venga co-somministrato con midazolam per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata.
Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam, soprattutto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.Triazolam 0,125 dose singola 200, 4 dosi ↑ >20 volte ↑ 87% È probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Petidina metabolita 50 dose orale singola 500 q12h ↓ 62% ↓ 59% Norpetidina ↑ 47% ↑ 87% L’uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita, lanorpetidina, che esplica sia un’azione analgesica sia una funzione stimolante del SNC.
Concentrazioni elevate di norpetidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti avversi a carico del SNC (ad esempio, crisi convulsive), vedere il paragrafo 4.3.Alprazolam 1, dose singola 200 q12h, 2 giorni ↑ 2,5 volte ↔ 500 q12h, 10 giorni ↓ 12% ↓ 16% Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir.
Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir.
Pertanto è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di co-somministrazione di alprazolam e ritonavir - come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam.Buspirone Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; di conseguenza, è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui buspirone venga co-somministrato con ritonavir.Medicinali ipnoinduttori Zolpidem 5 200, 4 dosi ↑ 28% ↑ 22% Zolpidem e ritonavir possono essere co-somministrati monitorandone attentamente gli eccessivi effetti sedativi. Prodotti per smettere di fumare Bupropione 150 100 q12h ↓22% ↓21% 150 600 q12h ↓66% ↓62% Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6.
È attesa una diminuzione delle concentrazioni di bupropione quando co-somministrato con dosi ripetute di ritonavir.
Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione.
Comunque, poichè ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata.
Diversamente da quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il bupropione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir.Steroidi Fluticasone propionato, budesonide, triamcinolone per via inalatoria, iniettabile o intranasale Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir co-somministrato con fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell’86%); potrebbero verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come ad esempio, budesonide e triamcinolone.
Di conseguenza, non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, e di questi glicocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia combinata non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).
Si deve considerare la possibilità di una riduzione della dose del glicocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici.
In alternativa, si potrebbe passare all’uso di un altro glicocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come ad esempio, il beclometasone).
Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glicocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato.Desametasone Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; di conseguenza, è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche del desametasone.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora tale medicinale venga co-somministrato con ritonavir.Prednisolone 20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9% Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse in caso di cosomministrazione di prednisolone e ritonavir.
L’AUC del metabolita prednisolone è aumentata del 37 e del 28%, rispettivamente dopo 4 e 14 giorni con ritonavir.Terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo Levotiroxina Sono stati segnalati casi post-marketing indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina.
Si deve monitorare l’ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di ritonavir.ND: Non determinato ¹ In base ad un confronto con un gruppo parallelo ² Sulfametossazolo è stato somministrato contemporaneamente a trimetoprim.
Non si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni farmacologiche.
Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poichè ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, deve essere considerata la possibilità di un aumento degli effetti terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri medicinali assunti in concomitanza a ritonavir.
Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che si possono verificare con ritonavir impiegato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Inibitori di pompa protonica ed antagonisti del recettore istaminergico H2 Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore H2 (ad es.
omeprazolo o ranitidina) potrebbero diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministrati.
Per le specifiche informazioni riguardanti l’impatto degli antiacidi co-somministrati, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato.
Sulla base dei risultati di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), è emerso che la co-somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6-18%). Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico Le reazioni avverse associate all’impiego di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato.
Per informazioni sulle reazioni avverse fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato.
Ritonavir usato come agente antiretrovirale Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing nei pazienti adulti Le reazioni avverse più frequentemente riportate tra i pazienti trattati con ritonavir da solo o in combinazione con altri medicinali antiretrovirali sono state quelle gastrointestinali (tra cui diarrea, nausea, vomito, dolore addominale (superiore e inferiore), disturbi neurologici (compresa parestesia e parestesia orale) ed affaticamento/astenia.
Elenco tabulato delle reazioni avverse Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse di intensità variabile da moderata a severa, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir.
All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune ( ≥ 1/10); comune ( ≥ 1/100, <1/10); non comune ( ≥ 1/1.000, <1/100); raro ( ≥ 1/10.000, < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Gli eventi riportati aventi una frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Incrementi nelle transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore della norma, epatite clinicamente manifesta ed ittero sono stati riscontrati in pazienti in trattamento con ritonavir da solo o in associazione con altri antiretrovirali.Reazioni avverse osservate nel corso di studi clinici e post- marketing in pazienti adulti Classificazione per Sistemi e Organi Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’emoglobina, riduzione dei neutrofili, incremento degli eosinofili, trombocitopenia Non comune Incremento dei neutrofili Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilità inclusa orticaria ed edema del volto Raro Anafilassi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, gotta, edema ed edema periferico, disidratazione (solitamente associata a sintomi gastrointestinali) Non comune Diabete mellito Raro Iperglicemia Patologie del sistema nervoso Molto comune Disgeusia, parestesia orale e periferica, cefalea, capogiro, neuropatia periferica Comune Insonnia, ansia, confusione, disturbo dell’attenzione, sincope, crisi convulsive Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata Patologie cardiache Non comune Infarto del miocardio Patologie vascolari Comune Ipertensione, ipotensione inclusa ipotensione ortostatica, sensazione di freddo alle estremità Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Faringite, dolore orofaringeo, tosse Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale (superiore ed inferiore), nausea, diarrea (anche grave con squilibrio elettrolitico), vomito, dispepsia Comune Anoressia, flatulenza, ulcere orali, emorragia gastrointestinale, malattia da reflusso gastroesofageo, pancreatite Patologie epatobiliari Comune Epatite (incluso aumento di AST, ALT, GGT), aumento della bilirubinemia (incluso ittero) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Prurito, eruzione cutanea (incluso eritematosa e maculo-papulare) Comune Acne Raro Sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica (TEN) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia e dolore dorsale Comune Miosite, rabdomiolisi, mialgia, miopatia/aumento della creatin-fosfochinasi Patologie renali e urinarie Comune Aumento della minzione, danno renale (ad es.
oliguria, creatinina elevata)Non comune Insufficienza renale acuta Non nota Nefrolitiasi Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Menorragia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza inclusa astenia, rossore, sensazione di calore Comune Febbre, calo ponderale Esami diagnostici Comune Incremento delle amilasi, riduzione della tiroxina libera e totale Non comune Iperglicemia, ipermagnesemia, incremento della fosfatasi alcalina
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale.
Pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo a CART.
La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di Norvir nei bambini dai 2 anni di età è simile a quello visto negli adulti Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Un grande numero di donne in gravidanza (6100 nati vivi) è stato esposto a ritonavir nel corso della gravidanza; tra queste, 2800 nati vivi sono stati esposti a ritonavir nel corso del primo trimestre.
Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi.
Questi dati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi di difetti alla nascita osservati nei sistemi di controllo di popolazione.
I dati sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Norvir può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario.
Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali.
Di conseguenza, nel corso del trattamento, si deve ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.
Allattamento Un numero limitato di dati indica che ritonavir è presente nel latte materno.
Non ci sono informazioni sugli effetti di ritonavir nei bambini allattati al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione del latte.
A causa della possibilità di: (1) trasmissione di HIV (in bambini HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza virale (in bambini HIV-positivi) e (3) gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno, le donne infette da HIV non devono allattare al seno per alcun motivo se stanno assumendo Norvir.
Fertilità Non ci sono dati disponibili sull’effetto che ritonavir ha sulla fertilità.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di ritonavir sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare a temperatura inferiore a 30°C.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.