MIREBAX 56CPR RIV 2,5MG

14,90 €

Prezzo indicativo

• ATC: B01AF01
• Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 02/08/2024

Mirebax, somministrato insieme con acido acetilsalicilico (ASA) da solo o con ASA e clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Mirebax, somministrato insieme con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti ad alto rischio di eventi ischemici, che presentano malattia coronarica (CAD) o arteriopatia periferica sintomatica (PAD).
Ogni compressa contiene 2,5 mg di rivaroxaban. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 23,25 mg di (nella forma monoidrata), vedere paragrafo 4.4. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Sanguinamento attivo clinicamente significativo; Lesione o condizione tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore.
Ciò può includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, lesioni cerebrali o spinali recenti, interventi chirurgici recenti al cervello, alla colonna vertebrale o all'occhio, emorragie intracraniche recenti, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali maggiori; Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, ad esempio eparina non frazionata (UFH), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne in circostanze specifiche di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l'UFH è somministrato alle dosi necessarie per mantenere un catetere venoso centrale o arterioso aperto (vedere paragrafo 4.5); Trattamento concomitante di SCA con terapia antipiastrinica in pazienti con un precedente ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) (vedere paragrafo 4.4); Trattamento concomitante di CAD/PAD con ASA in pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare, o ictus di qualsiasi tipo nelmese precedente (vedere paragrafo 4.4); Malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2); Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Posologia

Posologia La dose raccomandata è pari a 2,5 mg due volte al giorno. • SCA I pazienti che assumono Mirebax da 2,5 mg due volte al giorno dovrebbero anche assumere una dose giornaliera da 75 - 100 mg di ASA o una dose giornaliera di 75 - 100 mg di ASA in associazione ad una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel o ad una dose giornaliera standard di ticlopidina.
Il trattamento deve essere valutato regolarmente nel singolo paziente, considerando da un lato il rischio di eventi ischemici e dall’altro i rischi di sanguinamento.
Un prolungamento del trattamento oltre i 12 mesi deve essere valutata in base ad ogni singolo paziente, poiché l'esperienza fino a 24 mesi è limitata (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con Mirebax deve essere iniziato il prima possibile dopo la stabilizzazione dell'evento SCA (comprese le procedure di rivascolarizzazione); non prima di 24 ore dopo il ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale viene normalmente interrotta.
• CAD/PAD I pazienti che assumono Mirebax da 2,5 mg due volte al giorno dovrebbero anche assumere una dose giornaliera di 75 - 100 mg di ASA.
Nei pazienti che hanno subito una procedura di rivascolarizzazione agli arti inferiori (chirurgica o endovascolare, incluso procedure ibride) a seguito di PAD sintomatica, il trattamento non deve essere iniziato fino a quando non è stata raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1).
La durata del trattamento deve essere stabilita per ogni singolo paziente sulla base di valutazioni periodiche e deve considerare il rischio di eventi trombotici rispetto ai rischi di sanguinamento.
• SCA, CAD/PAD somministrazione concomitante di terapia antipiastrinica Nei pazienti con un evento trombotico acuto o una procedura vascolare che necessitano di una doppia terapia antipiastrinica, la continuazione di Mirebax 2,5 mg due volte al giorno deve essere valutata in base al tipo di evento o procedura e al regime antipiastronico seguito.
La sicurezza ed l’efficacia di Mirebax da 2,5 mg assunto due volte al giorno in combinazione con la doppia terapia antipiastrinica sono state studiate in pazienti: - Con recente SCA in terapia combinata con ASA e clopidogrel/ticlopidina (vedere paragrafo 4.1), e dopo recente procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori a seguito di PAD sintomatica in combinazione con ASA e, se applicabile, con clopidogrel impiegato a breve termine (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Dose dimenticata In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve continuare ad assumere la dose regolare, come raccomandato, all'ora prestabilita successiva.
Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Passaggio dagli Antagonisti della Vitamina K (AVK) a Mirebax Nei pazienti che passano dagli AVK a Mirebax, i valori dell'International Normalised Ratio (INR) potrebbero essere falsamente elevati dopo l'assunzione di Mirebax.
L'INR non è un parametro ottimale per misurare l'attività anticoagulante di Mirebax e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da Mirebax agli Antagnisti della Vitamina K (AVK) Esiste il rischio di un effetto anticoagulante inadeguato durante la transizione da Mirebax agli AVK.
È necessario garantire un effetto anticoagulante adeguato e continuo durante la transizione ad un anticoagulante alternativo.
Va notato che MIREBAX può contribuire ad innalzare l’INR.
Nei pazienti che passano da Mirebax agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a quando l'INR raggiunge un valore ≥ 2,0.
Per i primi due giorni della fase di transizione, si deve usare una dose iniziale standard di AVK, successivamente, sarà basata sull’INR.
Nella fase di trattamento concomitante con Mirebax e AVK, l'INR deve essere determinato non prima di 24 ore dall’assunzione della dose precedente di MIREBAX, ma prima della dose successiva.
Una volta che Mirebax è stato sospeso, il test dell'INR può essere effettuato in modo affidabile almeno 24 ore dopo l'ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Passaggio da anticoagulanti parenterali a Mirebax Per pazienti attualmente in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere l'anticoagulante parenterale e iniziare Mirebax da 0 a 2 ore prima dell'ora in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione programmata del medicinale parenterale (ad es.
eparine a basso peso molecolare) o al momento dell'interruzione di un medicinale parenterale somministrato in modo continuo (ad es.eparina non frazionata per via endovenosa).
Passaggio da Mirebax a anticoagulanti parenterali Somministrare la prima dose di anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Mirebax avrebbe dovuto essere somministrata.
Popolazioni speciali Compromissione renale Sono limitati i dati disponibili di pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina tra 15 - 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban sono notevolmente aumentate.
Pertanto, Mirebax deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.
L’uso non è raccomandato in pazienti con una clearance di creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non è necessario alcun aggiustamento di dose nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 - 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Mirebax è controindicato in pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione anziana Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Il rischio di sanguinamento aumenta con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4).
Peso corporeo Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Sesso Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Mirebax 2.5 mg compresse nei bambini da 0 a 18 anni non sono state stabilite.
Non sono disponibili dati.
Pertanto, Mirebax 2.5 mg compresse non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore ai 18 anni.
Metodo di somministrazione Mirebax è per uso orale.
Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Frantumazione delle compresse Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, la compressa di Mirebax può essere frantumata e mescolata con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale.
La compressa frantumata può anche essere somministrata attraverso sonda gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

Avvertenze e precauzioni

Nei pazienti con SCA, l'efficacia e la sicurezza di Mirebax 2.5 mg due volte al giorno sono state studiate in combinazione con gli agenti antipiastrinici ASA da solo o ASA più clopidogrel/ticlopidina.
Nei pazienti ad alto rischio di eventi ischemici con CAD/PAD, l'efficacia e la sicurezza di Mirebax 2.5 mg due volte al giorno sono state studiate in combinazione con ASA.
Nei pazienti che hanno subito una recente procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori dovuta a PAD sintomatica, sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di Mirebax 2.5 mg due volte al giorno in combinazione con l'agente antipiastrinici ASA da solo o ASA più clopidogrel a breve termine.
Se necessario, la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel deve essere a breve termine; la doppia terapia antipiastrinica a lungo termine deve essere evitata (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento in combinazione con altri agenti antipiastrinici, ad esempio prasugrel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato.
Si raccomanda una sorveglianza clinica in linea con la terapia anticoagulante per tutto il periodo di trattamento.
Rischio emorragico Come per gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Mirebax devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per rilevarne eventuali segni di emorragia.
Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia.
La somministrazione di Mirebax deve essere interrotta in caso di emorragia severa (vedere paragrafo 4.9).
Negli studi clinici sono stati osservati più frequentemente sanguinamenti delle mucose (ad es.
epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali, genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o aumento del flusso mestruale) e anemia durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban in aggiunta alla terapia antipiastrinica singola o doppia.
Pertanto, oltre a un'adeguata sorveglianza clinica, i test di laboratorio dell'emoglobina/ematocrito potrebbero essere utili per rilevare un sanguinamento occulto e quantificare la rilevanza clinica del sanguinamento manifesto, a seconda dei casi.
Diversi sottogruppi di pazienti, come specificato di seguito, sono ad aumentato rischio di sanguinamento.
Pertanto, l'uso di Mirebax in combinazione con la duplice terapia antipiastrinica in pazienti con un notoriamente a maggior rischio di sanguinamento deve essere bilanciato rispetto al beneficio in termini di prevenzione degli eventi aterotrombotici.
Inoltre, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di complicazioni esanguinamento e anemia dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Una riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un sito di sanguinamento.
Sebbene il trattamento con rivaroxaban non richieda una routine di monitoraggio dell'esposizione, i livelli di rivaroxaban misurati con un test quantitativo calibrato anti-fattore Xa possono essere utili in situazioni eccezionali in cui la conoscenza dell'esposizione a rivaroxaban può aiutare a gestire le decisioni cliniche, ad esempio in caso di sovradosaggio e di interventi chirurgici d'emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale In pazienti con severa compromissione renale (clearance di creatinine < 30 ml/min) i livelli di rivaroxaban nel plasma possono aumentare significativamente (1.6 volte in media) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento.
Mirebax deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15 - 29 ml/min.
L'uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) che assumono contemporaneamente altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban, Mirebax deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni con altri medicinali L'uso di Mirebax non è raccomandato in pazienti che assumono un concomitante trattamento sistemico con antimicotici azolici (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad es.
ritonavir).
Questi principi attivi sono forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp e pertanto possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (2,6 volte in media) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Si deve prestare attenzione ai pazienti che vengono trattati in concomitanza con medicinali che influenzano l'emostasi, come farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), acido acetilsalicilico (ASA) e inibitori dell'aggregazione piastrinica o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina noradrenalina (SNRI).
Per i pazienti a rischio di malattia ulcerosa gastrointestinale può essere preso in considerazione un appropriato trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
I pazienti trattati con Mirebax e agenti antipiastrinici devono ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
Altri fattori di rischio emorragico Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento, come: • Disturbi di sanguinamento congeniti o acquisiti, • Ipertensione arteriosa severa non controllata, • Altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze di sanguinamento (ad es.
malattia antinfiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo), • Retinopatia vascolare, • Bronchiectasie o storia di sanguinamento polmonare.
Deve essere usato con cautela nei pazienti con ACS e CAD/PAD: • ≥ 75 anni di età se somministrato insieme con ASA da solo o con ASA più clopidogrel o ticlopidina.
Il rapporto rischio-beneficio del trattamento deve essere valutato individualmente su base regolare, • Con peso corporeo inferiore (<60 kg) se -somministrato insieme con ASA da solo o con ASA più clopidogrel o ticlopidina, • Pazienti con CAD con severa insufficienza cardiaca sintomatica.
I dati dello studio indicano che tali pazienti possono trarre minori benefici dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con cancro I pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a più alto rischio di sanguinamento e trombosi.
Il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento nei pazienti con cancro attivo in base alla localizzazione del tumore, alla terapia antineoplastica e allo stadio della malattia.
I tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genitourinario sono stati associati ad un aumentato rischio di sanguinamento durante la terapia con rivaroxaban.
Nei pazienti con neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, l'uso di rivaroxaban è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con valvole protesiche Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti che sono stati recentemente sottoposti a sostituzione transcatetere della valvola aortica (TAVR).
La sicurezza e l'efficacia del Mirebax non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non ci sono dati a sostegno del fatto che Mirebax fornisca un adeguato potere anticoagulante in questa popolazione di pazienti.
Il trattamento con Mirebax non è raccomandato per questi pazienti.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), incluso rivaroxaban, non sono raccomandati per i pazienti con anamnesi di trombosi a cui è stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica.
In particolare, per i pazienti che sono triplo positivi (per lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina, e anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato ad un aumento dei tassi di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con precedente ictus e/o TIA Pazienti con SCA Mirebax 2,5 mg è controindicato per il trattamento della SCA in pazienti che hanno avuto precedentemente un ictus o TIA (vedere paragrafo 4.3).
Sono stati studiati pochi pazienti con SCA con un precedente ictus o TIA, ma i dati limitati di efficacia disponibili indicano che questi pazienti non traggono beneficio dal trattamento.
Pazienti con CAD/PAD Non sono stati studiati pazienti affetti da CAD/PAD con precedente ictus emorragico o lacunare, o ictus ischemico non lacunare nel mese precedente (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati studiati.
pazienti dopo recenti procedure di rivascolarizzazione dell'arto inferiore a causa di PAD sintomatica con un precedente ictus o TIA Il trattamento con rivaroxaban 2,5 mg deve essere evitato in questi pazienti che sono sottoposti a doppia terapia antipiastrinica.
Anestesia o puntura spinale/epidurale Quando viene utilizzata l'anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o la puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono a rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può provocare paralisi a lungo termine o permanente.
Il rischio di questi eventi può essere aumentato dall'uso postoperatorio di cateteri epidurali permanenti o dall'uso concomitante di medicinali che alterano l'emostasi.
Il rischio può anche essere aumentato da una puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta.
I pazienti devono essere frequentemente monitorati per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es.
intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o della vescica).
Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento urgenti.
Prima dell'intervento neurassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica.
Non vi è esperienza clinica con l'uso di Mirebax 2,5 mg e agenti antipiastrinici in queste situazioni.
Gli inibitori dell'aggregazione piastrinica devono essere sospesi come suggerito dalle informazioni di prescrizione del produttore.
Per ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all'uso concomitante di rivaroxaban e all'anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o alla puntura spinale, considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban.
L’inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o l’esecuzione di una puntura lombare avviene preferibilmente quando si stima che l'effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2).
Tuttavia, i tempi esatti affinché venga raggiunto un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ciascun paziente non sono noti.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici Se è necessaria una procedura invasiva o un intervento chirurgico, Mirebax 2,5 mg deve essere interrotto almeno 12 ore prima dell'intervento, se possibile e in base al giudizio clinico del medico.
Se un paziente deve sottoporsi ad un intervento chirurgico programmato e non si desidera un effetto antipiastrinico, gli inibitori dell'aggregazione piastrinica devono essere interrotti come indicato dalle informazioni di prescrizione del produttore.
Se l’intervento non può essere rimandato, l'aumento del rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento stesso.
Mirebax deve essere ripreso il prima possibile dopo l’operazione invasiva o l'intervento chirurgico, a condizione che la situazione clinica lo consenta e che sia stata stabilita un'adeguata emostasi come determinato dal medico curante (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana L’età avanzatapuò far aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Reazioni dermatologiche Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate reazioni cutanee gravi, incluse la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS, in associazione con l'uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti sembrano essere a più alto rischio per questo tipo di reazioni nelle prime fasi della terapia: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento.
Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di una grave eruzione cutanea (ad es.
diffusione, intensa e/o vescica) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità in concomitanza con lesioni della mucosa.
Informazioni sugli eccipienti Mirebax contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente "senza sodio".

Interazioni

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La co-somministrazione di rivaroxaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha portato ad un aumento di 2,6 volte/2,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban e di 1,7 volte/1,6 volte della C_max media di rivaroxaban, con aumenti significativi degli effetti farmacodinamici che possono portare ad un aumento del rischio di sanguinamento.
Pertanto, l'uso di Mirebax non è raccomandato nei pazienti che ricevono un concomitante trattamento sistemico con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo o inibitori della proteasi dell'HIV.
Questi principi attivi sono forti inibitori sia del CYP3A4 che della Pgp (vedere paragrafo 4.4).
Si prevede che i principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione di rivaroxaban, il CYP3A4 o la P-gp, aumentino in misura minore le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban.
La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un potente inibitore del CYP3A4 e un moderato inibitore della P-gp, ha portato ad un aumento di 1,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban e ad un aumento di 1,4 volte della C_max.
L'interazione con claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.
(Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).
L'eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce moderatamente il CYP3A4 e la P-gp, ha portato ad un aumento di 1,3 volte dell'AUC media e della C_max media di rivaroxaban.
L'interazione con eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.
Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte dell'AUC media di rivaroxaban e di 1,6 volte della C_max rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
Nei soggetti con compromissione renale moderata, l'eritromicina ha determinato un aumento di 2,0 volte dell'AUC media di rivaroxaban e di 1,6 volte della C_max rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
L'effetto dell'eritromicina è additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,3 volte della C_max media.
L'interazione con fluconazolo probabilmente non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio (per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).
Dati i limitati dati clinici disponibili con dronedarone, la co-somministrazione con rivaroxaban deve essere evitata.
Anticoagulanti Dopo somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola da 40 mg) con rivaroxaban (dose singola da 10 mg) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa senza ulteriori effetti sui test di coagulazione (PT, aPTT).
Enoxaparina non ha influenzato la farmacocinetica di rivaroxaban.
A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
FANS/inibitori dell'aggregazione piastrinica Non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e naprossene 500 mg.
Tuttavia, ci possono essere individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative con la co-somministrazione di rivaroxaban con 500 mg di acido acetilsalicilico.
Clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato un'interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in un sottogruppo di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento che non era correlato all'aggregazione piastrinica, alla P-selectina o ai livelli del recettore GPIIb/IIIa.
Si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con FANS (incluso acido acetilsalicilico) e inibitori dell'aggregazione piastrinica perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
SSRI/SNRI Come con altri anticoagulanti, può esistere la possibilità che i pazienti siano ad aumentato rischio di sanguinamento in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI a causa del loro effetto a livello delle piastrine.
Quando usati in concomitanza con rivaroxaban, sono stati osservati tassi numericamente più elevati di sanguinamento maggiori o non maggiori clinicamente rilevante in tutti i gruppi di trattamento.
Warfarin La conversione dei pazienti dall'antagonista della vitamina K warfarin (INR da 2,0 a 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR da 2,0 a 3,0) ha aumentato il tempo di protrombina/INR (Neoplastina) in maniera più che additiva (possono essere osservati valori individuali di INR fino a 12), mentre gli effetti sull'aPTT, l'inibizione dell'attività del fattore Xa e il potenziale di trombina endogena sono stati additivi.
Se si desidera testare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere analizzati l'attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest poiché questi test non sono influenzati dal warfarin.
Il quarto giorno dopo l'ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell'attività del fattore Xa ed ETP) riflettevano solo l'effetto di rivaroxaban.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di conversione, può essere utilizzata la misurazione dell'INR al C_trough di rivaroxaban (24 ore dopo la precedente assunzione di rivaroxaban) poiché in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.
Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori del CYP3A4 La co-somministrazione di rivaroxaban con la rifampicina, potente induttore del CYP3A4, ha portato ad una diminuzione approssimativa del 50% dell'AUC media di rivaroxaban, con parallele diminuzioni dei suoi effetti farmacodinamici.
L'uso concomitante di rivaroxaban con altri forti induttori del CYP3A4 (ad es.
fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) può anche portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban.
Pertanto, la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4 deve essere evitata a meno che il paziente non sia strettamente osservato per segni e sintomi di eventuali trombosi.
Altre terapie concomitanti Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando rivaroxaban è stato co-somministrato con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato di P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e P-gp) o omeprazolo (inibitore della pompa protonica).
Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle principali isoforme del CYP come il CYP3A4.
Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Parametri di laboratorio I parametri di coagulazione (ad es.
PT, aPTT, HepTest), come previsto, sono influenzati dalla modalità d'azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici studi pivotal di fase III (vedere Tabella 1).
Complessivamente, sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III.
Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini

Indicazione	Numero di pazienti*	Dose giornaliera totale	Durata massima di trattamento
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o ginocchio	6,097	10 mg	39 giorni
Prevenzione del TEV in pazienti allettati	3,997	10 mg	39 giorni
Trattamento della trombosi venosa profonda acuta (TVP), dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive	6,790	Giorno 1 - 21: 30 mg. Giorno 22 e successivi: 20 mg. Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard	329	Dose aggiustata in base al peso corporeo per ottenere un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per la TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	7,750	20 mg	41 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA	10,225	Rispettivamente 5 mg o 10 mg, congiuntamente ad ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	18,244	5 mg congiuntamente ad ASA o 10 mg da solo	47 mesi
	3,256**	5 mg congiuntamente ad ASA	42 mesi

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban.
** Dallo studio VOYAGER PAD.
Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (Tabella 2) (vedere anche paragrafo 4.4 e Descrizione di particolari reazioni avverse” più avanti).
I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistasis (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).
Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati negli adulti e nei bambini

Indicazione	Sanguinamenti di qualsiasi tipo	Anemia
Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio	6.8% dei pazienti	5,9% dei pazienti
Prevenzione del tromboembolismo venoso (in pazienti allettati	12.6% dei pazienti	2.1% dei pazienti
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive	23% dei pazienti	1.6% dei pazienti
Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard	39.5% dei pazienti	4.6% dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare	28 per 100 anni paziente	2.5 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA	22 per 100 anni paziente-	1.4 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	6.7 per 100 anni paziente	0.15 per 100 anni paziente **
	8.38 per 100 anni paziente #	0.74 per 100 anni paziente *** #

* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi emorragici per tutti gli studi con rivaroxaban.
** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poichè è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.
*** È stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.
# Dallo studio VOYAGER PAD.
Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni averse osservate con Mirebax in pazienti adulti e pediatrici sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: Molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10) non comune (≥ 1/1,000, < 1/100) raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000) molto raro (< 1/10,000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Tutte le reazioni averse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinici di fase III o durante l’uso successivo all’immissione in commercio* e in due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici

Comune	Non commune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio)	Piastrinosi (incl. conta delle piastrine aumentata)A,trombocitopenia
Disordini del sistema immunitario
	Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico		Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso
Capogiro, cefalea	Emorragia cerebrale e intracranica, sincope
Patologie dell’occhio
Emorragia dell’occhio (incl. emorragia della congiuntiva)
Patologie cardiache
	Tachicardia
Patologie vascolari
Ipotensione, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi			Polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, stipsiA, diarrea, vomitoA	Bocca secca
Patologie epatobiliari
Transaminasi aumentata	Compromissione epatica, bilirubina aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata A, GGT aumentataA	Itterizia, bilirubina coniugata aumentata (con o senza contemporaneo aumento delle ALT), colestasi, epatite (incl. Traumatismo epatocellulare)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea	Orticaria		Sindrome di Stevens- Jonson/Necrolisi Epidermica Tossica, Sindrome DRESS
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore ad un artoA	Emartrosi	Emorragia muscolare		Sindrome compartimentale secondaria a sanguinamento
Patologie renali e urinarie
Emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e Menorragia B), compromissione renale (incl. creatininemia aumentata, urea ematica aumentata)				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a sanguinamento tale da causare ipoperfusione
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
FebbreA, edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incl. stanchezza e astenia)	Sensazione di star poco bene (incl. malessere)	Edema localizzatoA
Esami diagnostici
	LDH aumentataA,Lipasi aumentataA, Amilasi aumentataA
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Emorragia postprocedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia della ferita), contusione, secrezione della feritaA		Pseudoaneurisma vascolareC

^A osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio.
^B osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni.
^C osservato come non commune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo).
* Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati.
L’incidenza delle reazioni averse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco in seguito all’analisi di questi studi.
* Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Mirebax può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o conclamato in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica.
Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”).
Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es.
epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genitourinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban.
Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti.
Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es.
nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”).
Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore.
Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota.
In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.
Con Mirebax sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione.
Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

Gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza e l'efficacia del Mirebax non sono state stabilite nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio intrinseco di sanguinamento e dell'evidenza che rivaroxaban attraversi la placenta, Mirebax è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Allattamento La sicurezza e l'efficacia di Mirebax non sono state stabilite nelle donne che allattano.
I dati sugli animali indicano che rivaroxaban sia secreto nel latte.
Pertanto, Mirebax è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Deve essere presa una decisione circa la possibilità di interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia.
Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban nell'uomo per valutare gli effetti sulla fertilità.
In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nei ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.