MICOFENOLATO M TIL 50CPR 500MG
74,97 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: MICOFENOLATO MOFETILE
Data ultimo aggiornamento: 15/12/2018
Micofenolato Mofetile è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico allogenico, in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
Ciascuna compressa contiene 500 mg di micofenolato mofetile. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Micofenolato mofetile non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
Sono state osservate reazioni di ipersensibilità al micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.8).
• Micofenolato mofetile non deve essere somministrato a donne in età fertile che non stanno utilizzando un contraccettivo altamente efficace (vedere paragrafo 4.6).
• Il trattamento con micofenolato mofetile non deve essere iniziato in donne in età fertile senza fornire un risultato del test di gravidanza per escludere un uso non intenzionale in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
• Micofenolato mofetile non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non vi sia un trattamento alternativo idoneo per prevenire il rigetto del trapianto (vedere paragrafo 4.6).
• Micofenolato mofetile non deve essere somministrato alle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.6). Posologia
- Il trattamento con Micofenolato Mofetile deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.
Posologia Utilizzo nel trapianto renale Adulti La somministrazione di Micofenolato Mofetile deve essere iniziata entro le 72 ore successive al trapianto.
La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Popolazione pediatrica (di età compresa tra 2 e 18 anni): la dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno).
Questo farmaco deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea di almeno 1,5 m², alla dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un'interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione.
Popolazione pediatrica con età inferiore a 2 anni Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini di età inferiore a 2 anni.
Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche e pertanto non è raccomandato l'utilizzo del medicinale in questo gruppo di età.
Utilizzo nel trapianto cardiaco Adulti La somministrazione di Micofenolato Mofetile deve iniziare entro i 5 giorni successivi al trapianto.
La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco.
Utilizzo nel trapianto epatico: Adulti Micofenolato Mofetile deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico per via endovenosa; la somministrazione di Micofenolato Mofetile orale inizierà non appena sarà tollerato.
La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.
Uso in popolazioni speciali Pazienti anziani La dose raccomandata è di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti anziani sottoposti a trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti anziani con trapianto cardiaco o epatico.
Pazienti con danno renale: Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave danno renale cronico (filtrazione glomerulare < 25 ml/min/1.73 m²), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno.
Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato.
Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario adattare la posologia (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con danno renale cronico grave.
Pazienti con grave compromissione epatica Non sono necessarie variazioni del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico.
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.
Trattamento durante episodi di rigetto L'acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile.
Il rigetto di trapianto renale non provoca cambiamenti nella farmacocinetica dell'MPA; non sono necessarie modificazioni del dosaggio o interruzioni della terapia con Micofenolato Mofetile.
Non ci sono motivi per l'aggiustamento del dosaggio di Micofenolato Mofetile conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.
Popolazione pediatrica Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto.
Metodo di somministrazione Per uso orale Precauzioni da adottare prima di manipolare o somministrare il medicinale.
Poiché il micofenolato mofetile ha dimostrato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, le compresse non devono essere rotte. Avvertenze e precauzioni
- Neoplasie I pazienti che ricevono regimi immunosoppressivi che coinvolgono combinazioni di medicinali, incluso il micofenolato mofetile, sono a maggior rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della cute (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio sembra essere correlato all'intensità e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di un agente specifico.
Come consiglio generale per minimizzare il rischio di cancro della pelle, l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV dovrebbe essere limitata indossando indumenti protettivi e usando una crema solare con un alto fattore di protezione.
Infezioni I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il micofenolato mofetile, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).
Tali infezioni includono la riattivazione virale latente, come la riattivazione dell'epatite B o dell'epatite C e le infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK, PML leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a virus JC).
Casi di epatite dovuti alla riattivazione dell'epatite B o dell'epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori.
Queste infezioni sono spesso correlate a un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici dovrebbero considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con funzionalità renale deteriorata o sintomi neurologici.
L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto, può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.
Sono stati riportati casi di ipogammaglobulinemia in associazione a infezioni ricorrenti in pazienti in trattamento con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
In alcuni di questi casi il passaggio dal micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha riportato i livelli sierici di IgG alla normalità.
I pazienti trattati con micofenolato mofetile che sviluppano infezioni ricorrenti dovrebbero avere misurate le loro immunoglobuline sieriche.
In caso di ipogammaglobulinemia persistente e clinicamente rilevante, si deve prendere in considerazione un'adeguata azione clinica tenendo conto dei potenti effetti citostatici che l'acido micofenolico ha sui linfociti T e B.
Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno ricevuto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
In alcuni di questi casi il passaggio dal micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha portato a un miglioramento dei sintomi respiratori.
Il rischio di bronchiectasie può essere legato all'ipogammaglobulinemia o ad un effetto diretto sul polmone.
Sono stati inoltre riportati casi isolati di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali erano fatali (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di indagare su pazienti che sviluppano sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea.
Sangue e sistema immunitario I pazienti che ricevono micofenolato mofetile devono essere monitorati per la neutropenia, che può essere correlata al micofenolato mofetile stesso, ai farmaci concomitanti, alle infezioni virali o ad una combinazione di queste cause.
I pazienti che assumono il micofenolato mofetile devono avere una conta ematica completa settimanale durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, quindi ogni mese fino al primo anno.
Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 x 10³ / mcl), può essere opportuno interrompere o sospendere il micofenolato mofetile.
Casi di aplasia eritroide pura (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
Il meccanismo per la PRCA indotta da micofenolato mofetile è sconosciuto.
La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o l'interruzione della terapia con micofenolato mofetile.
Le modifiche alla terapia con micofenolato mofetile devono essere eseguite solo sotto appropriata supervisione nei pazienti trapiantati al fine di minimizzare il rischio di rigetto del trapianto (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che ricevono micofenolato mofetile devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, lividi imprevisti, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di insufficienza midollare.
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato mofetile, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e l'uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
La vaccinazione antinfluenzale può essere utile.
I medici prescrittori dovrebbero fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antinfluenzale.
Gastro-intestinale Il micofenolato mofetile è stato associato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, compresi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione.
Micofenolato Mofetile deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia del sistema digerente grave attiva.
Il micofenolato mofetile è un inibitore IMPDH (inosina monofosfato deidrogenasi).
Pertanto, dovrebbe essere evitato nei pazienti con rara deficienza ereditaria di ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT) come la sindrome di Lesch-Nyhan e Kelley-Seegmiller.
Interazioni Si deve usare cautela quando si passa da una terapia combinata contenente immunosoppressori, che interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA per es.
ciclosporina, ad altri trattamenti privi di questo effetto, per es.
tacrolimus, sirolimus, belatacept o viceversa, poiché ciò potrebbe comportare variazioni dell'esposizione all'MPA.
I medicinali che interferiscono con il ciclo enteroepatico dell'MPA (ad es.
la colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela a causa della loro potenziale riduzione del livello plasmatico e dell'efficacia del micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).
Nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es.
da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire un’adeguata immunosoppressione per pazienti ad alto rischio immunologico (ad es.
rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) può essere opportuno effettuare un monitoraggio terapeutico di MPA.
Si raccomanda di non somministrare micofenolato mofetile in concomitanza con l'azatioprina in quanto tale somministrazione concomitante non è stata studiata.
Il rapporto rischio / beneficio di micofenolato mofetile in associazione con o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali I pazienti anziani possono essere ad aumentato rischio di eventi avversi come alcune infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) ed eventualmente emorragia gastrointestinale ed edema polmonare, rispetto ai soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.8).
Effetti teratogeni Il micofenolato è un potente teratogeno umano.
Sono stati riportati aborti spontanei (percentuale del 45-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23-27%) dopo esposizione a MMF durante la gravidanza.
Pertanto, il micofenolato mofetile è controindicato in gravidanza a meno che non vi siano trattamenti alternativi idonei per prevenire il rigetto del trapianto.
Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6.
(ad esempio, metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato mofetile.
I medici devono assicurarsi che le donne che assumono il micofenolato comprendano il rischio di danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di consultare immediatamente il proprio medico se esiste una possibilità di gravidanza.
Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) A causa della robusta evidenza clinica che mostra un alto rischio di aborto e malformazioni congenite quando il micofenolato mofetile viene usato in gravidanza, devono essere presi tutti gli accorgimenti per evitare una gravidanza durante il trattamento.
Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno una forma di contraccezione affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la terapia e per sei settimane dopo l'interruzione della terapia; a meno che l'astinenza non sia il metodo di contraccezione scelto.
Due forme complementari di contraccezione simultaneamente sono preferite per ridurre al minimo il potenziale di fallimento contraccettivo e gravidanze indesiderate.
Per la consulenza sulla contraccezione per gli uomini, vedere paragrafo 4.6.
Materiale educazionale Al fine di assistere i pazienti nell'evitare l'esposizione fetale al micofenolato e fornire ulteriori importanti informazioni sulla sicurezza, il Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio fornirà materiali educazionali agli operatori sanitari.
I materiali didattici rafforzeranno gli avvertimenti sulla teratogenicità del micofenolato, forniranno consigli sulla contraccezione prima dell'inizio della terapia e indicazioni sulla necessità di test di gravidanza.
Le informazioni complete sul rischio teratogeno e sulle misure di prevenzione della gravidanza dovrebbero essere fornite dal medico alle donne in età fertile e, se del caso, ai pazienti maschi.
Ulteriori precauzioni I pazienti non devono donare sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del micofenolato.
Gli uomini non devono donare sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo la sospensione del micofenolato. Interazioni
- Aciclovir Quando è stata somministrata l'associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo.
Le modifiche nella farmacocinetica dell'MPAG (il glucuronide fenolico dell'MPA) sono state minime (aumento dell'MPAG dell'8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di danno renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l'aciclovir o i suoi profarmaci, ad es.
valaciclovir, competano per l'escrezione a livello di secrezione tubulare, aumentando ulteriormente la concentrazione delle due sostanze.
Antiacidi e inibitori della pompa protonica Una riduzione dell'esposizione all'acido micofenolico (MPA) è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi quali il magnesio e l'idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo.
Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non inibitori della pompa protonica.
Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell'esposizione di micofenolato mofetile quando somministrato con il magnesio o l'idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica.
Medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico (ad es.
colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico in quanto l’efficacia di micofenolato mofetile può essere diminuita.
Colestiramina In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell'AUC dell'MPA (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).
Deve essere usata prudenza nell'utilizzo concomitante in quanto l'efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita.
Ciclosporina A La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile.
Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, dovrebbe essere previsto un aumento dell'AUC dell'MPA di circa il 30%.
CsA interferisce con il circolo enteroepatico di MPA, con conseguente riduzione delle esposizioni di MPA del 30-50% nei pazienti con trapianto renale trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto ai pazienti trattati con sirolimus o belatacept e dosi simili di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).
Viceversa, si dovrebbero prevedere cambiamenti dell'esposizione all'MPA quando si passa da pazienti affetti da CsA a uno degli immunosoppressori che non interferisce con il circolo enteroepatico dell'MPA.
Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es.
aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con il ricircolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA.
Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico.
Tale effetto tendeva a diminuire con il prosieguo della terapia antibiotica e cessava pochi giorni dopo l’interruzione della stessa.
La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA.
Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto.
Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
Norfloxacina e metronidazolo In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo.
Tuttavia, la associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile.
Trimetoprim/sulfametossazolo Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es.
isavuconazolo, telmisartan) La co-somministrazione di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l’esposizione a MPA.
Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra micofenolato mofetile in concomitanza con questi medicinali.
Isavuconazolo In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’esposizione (AUC0-∞) di MPA Telmisartan La somministrazione concomitante di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA.
Telmisartan modifica l'eliminazione dell'MPA migliorando l'espressione di gamma PPAR (perossisoma proliferator-activated receptor gamma), che a sua volta determina un aumento dell'espressione e dell'attività dell’uridina difosfato isoforma glucoroniltransferasi 1A9 (UGT1A9).
Confrontando i tassi di rigetto del trapianto, i tassi di perdita dell'innesto o i profili degli eventi avversi tra i pazienti con micofenolato mofetile con e senza la terapia concomitante con telmisartan, non sono state osservate conseguenze cliniche dell'interazione farmacocinetica farmaco-farmaco.
Ganciclovir Sulla base dei risultati di uno studio con somministrazione singola della dose raccomandata di micofenolato mofetile orale e ganciclovir endovenosa., e degli effetti noti del danno renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) dia origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir.
Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell'MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile.
In pazienti con danno renale in cui vengono somministrati contemporaneamente micofenolato mofetile e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad es.
valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente Contraccettivi orali La farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche il paragrafo 5.2).
Rifampicina In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell'esposizione all'MPA (AUC0-12h) dal 18% al 70%.
Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all'MPA e di modificare conseguentemente la dose di micofenolato mofetile al fine di mantenere l'efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.
Sevelamer Quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell'AUC(0-12h) dell'MPA rispettivamente del 30% e del 25%, senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto).
Tuttavia, si raccomanda di somministrare micofenolato mofetile almeno un'ora prima o tre ore dopo l'assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l'effetto sull'assorbimento dell'MPA.
Non sono disponibili dati relativi a micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.
Tacrolimus Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l'AUC e la Cmax dell'MPA, il metabolita attivo di micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus.
Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti trattati con tacrolimus.
Tuttavia, in pazienti sottoposti a trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata dal micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).
Vaccini vivi I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata.
La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche il paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
Potenziali interazioni La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia aumenta di 3 volte l'AUC plasmatica dell'MPAG.
Anche altre sostanze, di cui è nota l'eliminazione renale, possono competere con l'MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Complessivamente, 1557 pazienti in totale sono stati trattati con micofenolato mofetile in cinque studi clinici sulla prevenzione del rigetto acuto d’organo.
Di questi, 991 sono stati inclusi in tre studi di trapianto renale, 277 in uno studio di trapianto epatico e 289 in uno studio di trapianto cardiaco.
L’azatioprina è stata usata come medicinale di confronto nello studio epatico e cardiaco e in due degli studi renali, mentre il terzo studio renale era controllato con placebo.
I pazienti di tutti i bracci sperimentali sono stati inoltre trattati con ciclosporina e corticosteroidi.
Le reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing con micofenolato mofetile risultano simili a quelle osservate negli studi controllati in pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico.
Le reazioni avverse al farmaco più comuni e/ gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi comprendono diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%).
Inoltre vi è evidenza di un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4).
Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella Le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono state riportate nella Tabella 1 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il MedRA e delle relative categorie di frequenza.
La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥/1.000, <l/100); raro (≥1/10.000, </1.000) e molto raro </10.000).
A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune ADR tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco Tabella 1 Reazioni avverse
Nota: 991 (2 g/3 g di micofenolato mofetile al giorno), 289 (3 g di micofenolato mofetile al giorno) e 277 (2 g IV/3 g per via orale di micofenolato mofetile) pazienti sono stati trattati negli studi di fase III sulla prevenzione del rigetto nel trapianto di renale, cardiaco ed epatico, rispettivamente.Reazioni avverse al farmaco (MedDRA) Trapianto renale n=991 Trapianto epatico n=277 Trapianto cardiaco n=289 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Frequenza Frequenza Infezioni e infestazioni Infezioni batteriche Molto comune Molto comune Molto comune Infezioni fungine Comune Molto comune Molto comune Infezioni da protozoi Non comune Non comune Non comune Infezioni virali Molto comune Molto comune Molto comune Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Tumore benigno della pelle Comune Comune Comune Linfoma Non comune Non comune Non comune Disordine linfoproliferativo Non comune Non comune Non comune Neoplasia Comune Comune Comune Cancro della pelle Comune Non comune Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Molto comune Molto comune Aplasia eritroide pura Non comune Non comune Non comune Insufficienza midollare Non comune Non comune Non comune Ecchimosi Comune Comune Molto comune Leucocitosi Comune Molto comune Moto comune Leucopenia Molto comune Moto comune Molto comune Pancitopenia Comune Comune Non comune Pseudolinfoma Non comune Non comune Comune Trombocitopenia Comune Molto comune Molto comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi Comune Comune Molto comune Ipercolesterolemia Molto comune Comune Molto comune Iperglicemia Comune Molto comune Molto comune Iperkaliemia Comune Molto comune Molto comune Iperlipidemia Comune Comune Molto comune Ipocalcemia Comune Molto comune Comune Ipokaliemia Comune Molto comune Molto comune Ipomagnesemia Comune Molto comune Molto comune Ipofosfatemia Molto comune Molto comune Comune Iperuricemia Comune Comune Molto comune Gotta Comune Comune Molto comune Calo ponderale Comune Comune Comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Comune Molto comune Molto comune Depressione Comune Molto comune Molto comune Insonnia Comune Molto comune Molto comune Agitazione Non comune Comune Molto comune Ansia Comune Molto comune Molto comune Alterazioni del pensiero Non comune Comune Comune Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune Molto comune Molto comune Mal di testa Molto comune Molto comune Molto comune Ipertonia Comune Comune Molto comune Parestesia Comune Molto comune Molto comune Sonnolenza Comune Comune Molto comune Tremore Comune Molto comune Molto comune Convulsioni Comune Comune Comune Disgeusia Non comune Non comune Comune Patologie cardiache Tachicardia Comune Molto comune Molto comune Patologie vascolari Ipertensione Molto comune Molto comune Molto comune Ipotensione Comune Molto comune Molto comune Linfocele Non comune Non comune Non comune Trombosi venosa Comune Comune Comune Vasodilatazione Comune Comune Molto comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchiectasie Non comune Non comune Non comune Tosse Molto comune Molto comune Molto comune Dispnea Molto comune Molto comune Molto comune Malattia polmonare interstiziale Non comune Molto raro Molto raro Versamento pleurico Comune Molto comune Molto comune Fibrosi polmonare Molto raro Non comune Non comune Patologie gastrointestinali Distensione addominale Comune Molto comune Comune Dolore addominale Molto comune Molto comune Molto comune Colite Comune Comune Comune Stipsi Molto comune Molto comune Molto comune Calo dell’appetito Comune Molto comune Molto comune Diarrea Molto comune Molto comune Molto comune Dispepsia Molto comune Molto comune Molto comune Esofagite Comune Comune Comune Eruttazione Non comune Non comune Non comune Flatulenza Comune Molto comune Molto comune Gastrite Comune Comune Comune Emorragia gastrointestinale Comune Comune Comune Ulcera gastrointestinale Comune Comune Comune Iperplasia gengivale Comune Comune Comune Ileo Comune Comune Comune Ulcerazione della bocca Comune Comune Comune Nausea Molto comune Molto comune Molto comune Pancreatite Non comune Comune Non comune Stomatite Comune Comune Comune Vomito Molto comune Molto comune Molto comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Comune Comune Ipogammaglobulinemia Non comune Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina Comune Comune Comune Aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi Comune Non comune Molto comune Aumento dei livelli degli enzimi epatici Comune Molto comune Molto comune Epatite Comune Molto comune Non comune Iperbilirubinemia Comune Molto comune Molto comune Ittero Non comune Comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Comune Comune Molto comune Alopecia Comune Comune Comune Eruzione cutanea Comune Molto comune Molto comune Ipertrofia cutanea Comune Comune Molto comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Comune Comune Molto comune Debolezza muscolare Comune Comune Molto comune Patologie renali e urinarie Aumento dei livelli ematici di creatinina Comune Molto comune Molto comune Aumento dei livelli ematici di urea Non comune Molto comune Molto comune Ematuria Molto comune Comune Comune Compromissione renale Comune Molto comune Molto comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Molto comune Molto comune Molto comune Brividi Comune Molto comune Molto comune Edema Molto comune Molto comune Molto comune Ernia Comune Molto comune Molto comune Malessere Comune Comune Comune Dolore Comune Molto comune Molto comune Piressia Molto comune Molto comune Molto comune Sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine Non comune Non comune Non comune
Descrizione di reazioni avverse selezionate Neoplasie maligne I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4).
I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento in pazienti in pazienti con trapianto renale e cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente alla incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno.
I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.
Infezioni Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente.
Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4).
Le infezioni più gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infusione micobatterica atipica.
Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (2 g o 3 g al giorno) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex.
La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%.
Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC.
Patologie del sistema emolinfopoietico Le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile, e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4).
Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (PRCA; vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui l’anomalia acquisita di Pelger-Huet.
Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalità dei neutrofili.
Nell’ambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.
Disturbi gastrointestinali Le patologie gastrointestinali più gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile.
Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere del cavo orale, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite.
Le patologie gastrointestinali più comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito.
L’analisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a micofenolato mofetile ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.
Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali Casi di aborti spontanei sono stati riportati in pazienti esposti a micofenolato mofetile, principalmente nel primo trimestre, vedere paragrafo 4.6.
Disturbi congeniti Malformazioni congenite sono state osservate dopo la commercializzazione nei bambini di pazienti esposti a micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori, vedere paragrafo 4.6.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sono stati riportati casi isolati di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori, alcuni dei quali sono stati fatali.
Ci sono state anche segnalazioni di bronchiectasie nei bambini e negli adulti.
Disturbi del sistema immunitario L'ipogammaglobulinemia è stata riportata in pazienti in trattamento con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Durante gli studi registrativi è stato segnalato molto comunemente edema, incluso a livello periferico e a carico del viso e dello scroto.
Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es.
mialgia), nonché mal di collo e schiena.
La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta dall’ esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’ acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati.
I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale.
Popolazioni speciali Popolazione pediatrica In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m² due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile 1 g due volte al giorno.
Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.
Anziani Gli anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione.
Gli anziani che ricevono micofenolato mofetile come parte di un regime immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.
Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo Agenzia Italiana del Farmaco sul sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile La gravidanza durante l'assunzione di micofenolato deve essere evitata.
Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno una forma contraccettiva affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la terapia e per sei settimane dopo l'interruzione della terapia, a meno che l'astinenza non sia il metodo di contraccezione scelto.
Sono preferite due forme complementari di contraccezione contemporaneamente.
Gravidanza Il micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza a meno che non vi sia un trattamento alternativo idoneo per prevenire il rigetto del trapianto.
Il trattamento non deve essere iniziato senza fornire un risultato negativo del test di gravidanza per escludere un uso non intenzionale in gravidanza.
Le pazienti in età fertile devono essere consapevoli del maggiore rischio di perdita della gravidanza e di malformazioni congenite all'inizio del trattamento e devono essere informate in merito alla prevenzione della gravidanza e alla pianificazione.
Prima di iniziare il trattamento con micofenolato mofetile, le donne in età fertile devono sottoporsi a due test di gravidanza negativi su siero o urine con una sensibilità di almeno 25 mlU / ml al fine di escludere l'esposizione involontaria dell'embrione al micofenolato.
Si consiglia di eseguire il secondo test 8-10 giorni dopo il primo test.
Per i trapianti da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test a distanza di 8-10 giorni prima dell'inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi trapiantati), un test di gravidanza deve essere eseguito immediatamente prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test eseguito 8 -10 giorni dopo.
I test di gravidanza devono essere ripetuti in base alle necessità cliniche (per es.
dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione).
I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con il paziente.
I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
Il micofenolato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza; • Sono stati riportati aborti spontanei nel 45-49% delle donne incinte esposte al micofenolato mofetile, rispetto a un tasso riportato tra il 12 e il 33% nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi trattati con immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile.
• Sulla base alle segnalazioni bibliografiche, si sono verificate malformazioni nel 23-27% dei nati vivi nelle donne esposte al micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e circa dal 4 al 5% dei nati vivi da pazienti trapiantati con organi solidi trattati con immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile).
Malformazioni congenite, incluse segnalazioni di malformazioni multiple, sono state osservate dopo la commercializzazione nei bambini di pazienti esposti a micofenolato mofetile durante la gravidanza in associazione con altri immunosoppressori.
Le seguenti malformazioni sono state segnalate più frequentemente: • Anomalie dell'orecchio (ad es.
orecchio esterno formato in modo anomalo o assente), anomalia del canale uditivo esterno (orecchio medio); • Malformazioni facciali come labioschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; • Anomalie dell'occhio (ad esempio coloboma); • cardiopatie congenite come difetti del setto atriale e ventricolare; • Malformazioni delle dita (per esempio polidattilia, sindattilia); • Malformazioni tracheo-esofagee (ad esempio atresia esofagea); • Malformazioni del sistema nervoso come la spina bifida; • Anomalie renali.
Inoltre, sono state riportate segnalazioni isolate delle seguenti malformazioni: • Microftalmia; • Cisti congenita del plesso coroideo; • Agenesia del setto pellucido; • Agenesia del nervo olfattivo.
Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento Dati limitati mostrano che l’acido micofenolico viene escreto nel latte umano.
Poiché l’acido micofenolico può dare serie reazioni avverse nei lattanti, Micofenolato Mofetile Tillomed è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3).
Uomini L'evidenza clinica limitata non indica un aumento del rischio di malformazioni o aborto spontaneo in seguito all'esposizione paterna al micofenolato mofetile.
L'MPA è un potente teratogeno.
Non è noto se MPA sia presente nello sperma.
I calcoli basati su dati sugli animali mostrano che la quantità massima di MPA che può essere trasferita alla donna è così bassa che sembra improbabile che abbia un effetto.
In studi su animali a concentrazioni che superano leggermente l'esposizione terapeutica umana in base a margini ristretti, è stato dimostrato che il micofenolato è genotossico, per cui il rischio di effetti genotossici su cellule spermatiche non può essere completamente escluso.
Pertanto, si raccomandano le seguenti misure precauzionali: si raccomanda l'uso di contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente maschio e per almeno 90 giorni dopo la cessazione del micofenolato mofetile.
I pazienti maschi con potenziale riproduttivo devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato.
Fertilità Micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die.
L’esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2-3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3-2 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
In uno studio di fertilità e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, agnatia e idrocefalo).
L’esposizione sistemica a questa dose è stata circa 0,5 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e circa 0,3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilità o sui parametri riproduttivi. Conservazione
- Questo medicinale non necessita di alcuna condizione di conservazione speciale.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.