MICOFENOLATO M ACC 100CPS250MG
89,42 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: MICOFENOLATO MOFETILE
Data ultimo aggiornamento: 22/04/2012
Il micofenolato mofetile, in associazione con ciclosporina e corticosteroidi, è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti sottoposti a trapianto allogenico renale, cardiaco o epatico.
Ogni capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Controindicazioni
- • Micofenolato Mofetile non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a Micofenolato Mofetile (vedere paragrafo 4.8).
• Micofenolato Mofetile non deve essere dato alle donne fertili che non stanno utilizzando un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).
• Il trattamento con Micofenolato Mofetile non deve essere iniziato nelle donne fertili che non hanno fornito un risultato del test di gravidanza per escluderne l'uso non intenzionale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
• Micofenolato Mofetile non deve essere usato in gravidanza a meno che non vi sia alcun trattamento alternativo idoneo a prevenire il rigetto del trapianto (vedere paragrafo 4.6).
• Micofenolato Mofetile non deve essere somministrato nelle donne che allattano con latte materno (vedere il paragrafo 4.6). Posologia
- Il trattamento con micofenolato mofetile deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.
Posologia. Utilizzo nel trapianto renale. Adulti.
La somministrazione orale di micofenolato mofetile deve essere iniziata entro le 72 ore successive al trapianto.
La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto renale è di 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Popolazione pediatrica di età compresa tra 2 e 18 anni.
La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno).
Le capsule di micofenolato mofetile devono essere prescritte solo a pazienti con una superficie corporea di almeno 1,25 m².
Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m² possono essere prescritte le capsule di micofenolato mofetile ad un dosaggio di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera 1,5 g).
Ai pazienti con una superficie corporea superiore a 1,5 m², possono essere prescritte capsule di micofenolato mofetile ad un dosaggio di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questa fascia di età rispetto agli adulti (vedere il paragrafo 4.8), può essere necessaria una riduzione temporanea della dose oppure l’interruzione del trattamento; in queste circostanze bisognerà tenere conto dei fattori clinici rilevanti, inclusa la gravità della reazione.
Popolazione pediatrica (<2 anni).
I dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia nei bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati.
Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche, pertanto l’uso del medicinale in questa fascia di età non è raccomandato.
Utilizzo nel trapianto cardiaco.
Adulti.
La somministrazione di micofenolato mofetile per via orale deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto.
La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Bambini e adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni).
Non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco.
Utilizzo nel trapianto epatico.
Adulti.
Micofenolato mofetile deve essere somministrato per via endovenosa per i primi 4 giorni successivi al trapianto epatico, mentre la somministrazione orale di micofenolato mofetile comincia subito dopo, quando può essere tollerata.
La dose orale raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto epatico è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica.
Non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico.
Uso nelle popolazioni speciali. Anziani.
Per gli anziani è appropriata la dose raccomandata di 1 g somministrato due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto renale e di 1,5 g somministrati due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico.
Danno renale.
Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave danno renale cronico (velocità di filtrazione glomerulare <25 ml/min-1/1,73 m-2), fatta eccezione per l’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno.
Questi pazienti devono anche essere monitorati attentamente.
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene nella fase post-operatoria (vedere il paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati relativi ai pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico affetti da grave danno renale cronico.
Grave compromissione epatica.
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico.
Non sono disponibili dati su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.
Trattamento durante gli episodi di rigetto.
L’Acido Micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile.
Il rigetto di trapianto renale non provoca variazioni nella farmacocinetica dell’MPA; non è necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del micofenolato mofetile.
Non ci sono motivi per un aggiustamento della dose di micofenolato mofetile in seguito al rigetto di trapianto cardiaco.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.
Popolazione pediatrica. Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto.
Modo di somministrazione.
Somministrazione orale.
Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale.
Poiché il micofenolato mofetile ha dimostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio, le capsule di micofenolato mofetile non devono essere aperte o schiacciate per evitare l'inalazione o il contatto diretto della pelle o delle membrane mucose con la polvere contenuta nelle capsule di micofenolato mofetile.
Se si verifica tale contatto, lavare accuratamente con acqua e sapone; sciacquare gli occhi con acqua abbondante. Avvertenze e precauzioni
- Neoplasmi.
I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di medicinali, tra cui il micofenolato mofetile, sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.8).
Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione, piuttosto che all’uso di un agente specifico.
Come precauzione generale per ridurre al minimo il rischio di cancro della pelle, l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV dovrà essere limitata mediante l’uso di abbigliamento protettivo e l’applicazione di uno schermo solare con elevato fattore di protezione.
Infezioni.
I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono esposti a un rischio maggiore di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali o protozoarie), infezioni fatali e sepsi (vedere il paragrafo 4.8).
Queste infezioni comprendono la riattivazione virale latente, come la riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (la nefropatia associata a virus BK, la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC).
Casi di epatite dovuti alla riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C sono stati segnalati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori.
Queste infezioni sono spesso correlate a un’alta carica immunosoppressiva totale e possono condurre a condizioni gravi o fatali che i medici devono tenere in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con peggioramento della funzionalità renale o con sintomi neurologici.
L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.
Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
In alcuni di questi casi il cambio di terapia da micofenolato ad un immunosoppressore alternativo ha determinato il ritorno alla normalità dei livelli di IgG sieriche.
Nei pazienti in trattamento con micofenolato che sviluppano infezioni ricorrenti è necessario tenere monitorate le immunoglobuline sieriche.
In caso di ipogammaglobulinemia clinicamente rilevante e prolungata, dovrebbe essere considerata un'adeguata azione clinica tenendo conto dei potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico ha sui linfociti T e B.
Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie negli adulti e nei bambini che hanno ricevuto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
In alcuni di questi casi il cambio di terapia da micofenolato ad un altro immunosoppressore ha portato a un miglioramento dei sintomi respiratori.
Il rischio di bronchiectasie può essere legato alla ipogammaglobulinemia o ad un effetto diretto sul polmone.
Ci sono state anche segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali fatali (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di fare indagini sui pazienti che sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea.
Sangue e sistema immunitario.
I pazienti che ricevono micofenolato mofetile devono essere monitorati per neutropenia, che potrebbe essere legata al micofenolato mofetile stesso, a medicinali concomitanti, ad infezioni virali o ad una combinazione di queste cause.
I pazienti che assumono micofenolato mofetile devono essere sottoposti ad una conta ematologica completa una volta la settimana durante il primo mese di terapia, due volte al mese nel secondo e terzo mese, dopodiché una volta al mese durante il primo anno.
Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 x 10³/mcl) può essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con micofenolato mofetile.
In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura (PRCA).
Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto.
La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile.
Modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile devono essere informati di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematoma senza trauma, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di insufficienza midollare.
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci e che l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere il paragrafo 4.5).
Il vaccino antinfluenzale può essere utile.
I medici che effettuano la prescrizione devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antinfluenzale.
Gastro-intestinale.
Micofenolato mofetile è stato associato ad un’incidenza maggiore di eventi avversi dell’apparato digerente, come casi non frequenti di ulcera, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale, il micofenolato mofetile deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano una patologia attiva grave del sistema digerente.
Il micofenolato mofetile è un inibitore dell’enzima IMPDH (inosina monofosfato deidrogenasi).
Quindi se ne deve evitare la somministrazione nei pazienti affetti da rari deficit ereditari dell’enzima HGPRT (ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelly-Seegmiller.
Interazioni.
Si deve prestare attenzione quando nella terapia combinata si passa da regimi contenenti immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA, ad es.
ciclosporina, ad altri che sono privi di questo effetto, ad es.
tacrolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, poiché questo potrebbe comportare cambiamenti nell’esposizione a MPA.
Farmaci che interferiscono con il circolo enteroepatico di MPA (ad es.
colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela a causa del loro potenziale di riduzione dei livelli plasmatici e dell’efficacia di Micofenolato Mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).
Nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es.
da ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o per garantire un'adeguata immunosoppressione nei pazienti con alto rischio immunologico (ad es.
rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) può essere opportuno effettuare un monitoraggio terapeutico di MPA.
Si raccomanda di non somministrare micofenolato mofetile assieme ad azatioprina, poiché tale somministrazione concomitante non è stata studiata.
Il rapporto rischio/beneficio del micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali.
I pazienti anziani possono avere un aumentato rischio di eventi avversi, come alcune infezioni (tra cui disturbo invasivo tissutale da citomegalovirus) eventualmente emorragia gastrointestinale, ed edema polmonare, rispetto ai soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.8).
Effetti teratogeni.
Micofenolato è un potente teratogeno umano.
Sono stati riportati aborti spontanei (tasso del 45-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23-27%) in seguito ad esposizione a MMF durante la gravidanza.
Pertanto Micofenolato Mofetile è controindicato in gravidanza a meno che non ci siano trattamenti alternativi adatti a prevenire il rigetto del trapianto.
I pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere informati riguardo i rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6.
(ad esempio metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con Micofenolato Mofetile.
I medici devono garantire che le donne che assumono micofenolato abbiano capito il rischio di danni per il bambino, la necessità di una contraccezione efficace, e la necessità di consultare immediatamente il proprio medico se c'è una possibilità di gravidanza.
Contraccezione (vedere paragrafo 4.6).
Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associati all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento.
Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile Accord, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto.
L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata.
Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6.
Materiale educazionale.
Per aiutare i pazienti ad evitare l'esposizione del feto al micofenolato e per fornire ulteriori importanti informazioni di sicurezza, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornirà del materiale educazionale agli operatori sanitari.
I materiali educazionali rafforzeranno le avvertenze riguardo la teratogenicità del micofenolato, forniranno consigli sulla contraccezione prima di iniziare la terapia ed indicazioni sulla necessità del test di gravidanza.
Informazioni complete sul paziente circa il rischio teratogeno e le misure di prevenzione di gravidanza devono essere date dal medico alle donne in età fertile e, come opportuno, ai pazienti di sesso maschile.
Ulteriori precauzioni.
I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del micofenolato.
Gli uomini non devono donare sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l'interruzione del micofenolato mofetile.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente " senza sodio ". Interazioni
- Aciclovir. Quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in associazione con aciclovir si sono osservate concentrazioni plasmatiche di aciclovir più elevate rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo.
Le variazioni nella farmacocinetica dell’MPAG (il glucuronide fenolico di MPA) sono risultate minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono considerate clinicamente significative.
Poiché le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG, come quelle di aciclovir, aumentano in presenza di danno renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir, o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per la secrezione tubulare, determinando ulteriori aumenti delle concentrazioni delle due sostanze.
Antiacidi e inibitori della pompa protonica (IPP). È stata osservata una riduzione dell’esposizione ad MPA quando antiacidi, quali idrossido di magnesio e di alluminio, e IPP, inclusi lansoprazolo e pantoprazolo, sono stati somministrati insieme a micofenolato mofetile.
Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto o di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e IPP rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non IPP.
Tali dati supportano l’estrapolazione del risultato a tutti gli antiacidi poiché la riduzione dell’esposizione quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza a idrossido di magnesio e di alluminio è notevolmente inferiore rispetto a quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con IPP.
Medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico (ad es.
colestiramina, ciclosporina A, antibiotici). Si deve usare cautela con i medicinali che interferiscono con il ricircolo enteroepatico, in quanto possono ridurre l’efficacia del micofenolato mofetile.
Colestiramina. In seguito alla somministrazione di una dose singola di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g TID per 4 giorni, si è psservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).
Deve essere usata prudenza durante la somministrazione concomitante, in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita.
Ciclosporina A. La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile.
Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA si deve prevedere un aumento di circa il 30% dell’AUC dell’MPA.
CsA interferisce con il ricircolo enteroepatico di MPA, con conseguente riduzione dell'esposizione a MPA del 30-50% nei pazienti con trapianto renale trattati con Micofenolato Mofetile e CsA rispetto ai pazienti in terapia con sirolimus o belatacept e dosi similari di Micofenolato Mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).
Al contrario, cambiamenti nell’esposizione a MPA sono attesi quando i pazienti passano da CsA ad uno degli immunosoppressori che non interferisce con il circolo enteroepatico di MPA.
Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es.
aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con il ricircolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA.
Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico.
Tale effetto tendeva a diminuire con il proseguo della terapia antibiotica e cessava pochi dopo giorni l’interruzione della stessa.
La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA.
Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di mycophenolate mofetil in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto.
Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
Norfloxacina e metronidazolo. In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo.
Tuttavia, la associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile.
Trimetoprim/sulfametoxazolo. Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.
Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es.
isavuconazolo, telmisartan). La co-somministrazione di farmaci che influiscono sula glucuronazione di MPA potrebbe alterare l’esposizione a MPA.
Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministrano questi farmaci in concomitanza con micofenolato mofetile.
Isavuconazolo.
In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’esposizione al MPA (AUC0-∞).
Telmisartan. La somministrazione concomitante di telemisartan e Micofenolato Mofetile ha determinato una riduzione approssimativa del 30% delle concentrazioni di MPA.
Telmisartan modifica l’eliminazione di MPA aumentando l’espressione di gamma PPAR (recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi) che a sua volta si traduce in una rafforzata espressione e attività dell’ isoforma 1A9 dell'uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT1A9).
Dal confronto dei tassi di rigetto del trapianto, tassi di perdita del trapiantato o profili di eventi avversi tra pazienti in trattamento con Micofenolato Mofetile con e senza somministrazione concomitante di telmisartan, non sono state rilevate conseguenze cliniche dovute all’interazione farmacocinetica tra i farmaci.
Ganciclovir. In base ai risultati ottenuti in uno studio con somministrazione singola delle dosi raccomandate di micofenolato orale e ganciclovir per via endovenosa, e degli effetti noti di danno renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere il paragrafo 4.2) e ganciclovir, si prevede che la co-somministrazione di questi due agenti (che competono per i meccanismi di secrezione tubulare renale) provocherà un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir.
Non si prevede un’alterazione sostanziale della farmacocinetica dell’MPA e non è necessario adattare il dosaggio di micofenolato mofetile.
Nei pazienti con danno renale ai quali sono somministrati in associazione micofenolato mofetile e ganciclovir o i suoi profarmaci, quali valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni posologiche per ganciclovir ed i pazienti devono essere monitorati attentamente.
Contraccettivi orali. La farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate in modo clinicamente rilevante dalla somministrazione concomitante di micofenolato mofetile (vedere il paragrafo 5.2).
Rifampicina. Nei pazienti che non assumono anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha generato una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC 0-12h) dal 18% al 70%.
Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di regolare quindi il dosaggio del micofenolato mofetile per mantenere l’efficacia clinica in caso di somministrazione concomitante di rifampicina.
Sevelamer. Quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con sevelamer, sono state osservate riduzioni della Cmax e dell’AUC0-12h dell’MPA del 30% e 25%, rispettivamente, senza conseguenze cliniche (come il rigetto del trapianto).
Tuttavia, si raccomanda di somministrare micofenolato mofetile almeno un’ora prima oppure tre ore dopo l’assunzione di sevelamer per minimizzare l’impatto sull’assorbimento dell’MPA.
Non vi sono disponibili dati relativi al micofenolato mofetile con leganti del fosfato diversi da sevelamer.
Tacrolimus. Nei pazienti sottoposti a trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo del micofenolato mofetile, non sono state significativamente influenzate dalla somministrazione concomitante di tacrolimus.
Al contrario, si è osservato un aumento di circa il 20% nell’AUC del tacrolimus, in seguito alla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) nei pazienti sottoposti a trapianto epatico che assumevano tacrolimus.
Tuttavia, nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non è apparsa alterata dal micofenolato mofetile (vedere il paragrafo 4.4).
Vaccini vivi .
I vaccini vivi non devono essere somministrati ai pazienti con compromissione della risposta immunitaria.
La risposta anticorpale ad altri vaccini può essere ridotta (vedere il paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica. Studi di interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.
Possibili interazioni. La co-somministrazione di probenecid e micofenolato mofetile nelle scimmie aumenta di 3 volte l'AUC plasmatica dell'MPAG.
In tal modo, anche altre sostanze, di cui è nota l'eliminazione renale, possono competere con l'MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza.
Le reazioni avverse al farmaco più comuni e/o gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (fino al 52.6%), leucopenia (fino al 45.8%), infezioni batteriche (fino al 39.9%) e vomito (fino al 39.1%).
Inoltre, vi è evidenza di un aumento della frequenza di alcune infezioni (vedere paragrafo 4.4).
Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella.
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono riportate nella Tabella 1 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) e delle relative categorie di frequenza.
La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).
A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune reazioni avverse tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco.
Tabella 1 Reazioni avverse
Descrizione di reazioni avverse selezionate.Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Infezioni e infestazioni. Infezioni batteriche Molto comune Molto comune Molto comune Infezioni fungine Comune Molto comune Molto comune Infezioni da protozoi Non comune Non comune Non comune Infezioni virali Molto comune Molto comune Molto comune Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Tumore benigno della pelle Comune Comune Comune Linfoma Non comune Non comune Non comune Disordine linfoproliferativo Non comune Non comune Non comune Tumore Comune Comune Comune Tumore maligno della pelle Comune Non comune Comune Patologie del sistema emolinfopoietico. Anemia Molto comune Molto comune Molto comune Aplasia eritroide pura Non comune Non comune Non comune Insufficienza midollare Non comune Non comune Non comune Ecchimosi Comune Comune Molto comune Leucocitosi Comune Molto comune Molto comune Leucopenia Molto comune Molto comune Molto comune Pancitopenia Comune Comune Non comune Pseudolinfoma Non comune Non comune Comune Trombocitopenia Comune Molto comune Molto comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Acidosi Comune Comune Molto comune Ipercolesterolemia Molto comune Comune Molto comune Iperglicemia Comune Molto comune Molto comune Iperkaliemia Comune Molto comune Molto comune Iperlipidemia Comune Comune Molto comune Ipocalcemia Comune Molto comune Comune Ipokaliemia Comune Molto comune Molto comune Ipomagnesemia Comune Molto comune Molto comune Ipofosfatemia Molto comune Molto comune Comune Iperuricemia Comune Comune Molto comune Gotta Comune Comune Molto comune Calo ponderale Comune Comune Comune Disturbi psichiatrici. Stato confusionale Comune Molto comune Molto comune Depressione Comune Molto comune Molto comune Insonnia Comune Molto comune Molto comune Agitazione Non comune Comune Molto comune Ansia Comune Molto comune Molto comune Alterazioni del pensiero Non comune Comune Comune Patologie del sistema nervoso. Capogiri Comune Molto comune Molto comune Mal di testa Molto comune Molto comune Molto comune Ipertonia Comune Comune Molto comune Parestesia Comune Molto comune Molto comune Sonnolenza Comune Comune Molto comune Tremore Comune Molto comune Molto comune Convulsioni Comune Comune Comune Disgeusia Non comune Non comune Comune Patologie cardiache. Tachicardia Comune Molto comune Molto comune Patologie vascolari. Ipertensione Molto comune Molto comune Molto comune Ipotensione Comune Molto comune Molto comune Linfocele Non comune Non comune Non comune Trombosi venosa Comune Comune Comune Vasodilatazione Comune Comune Molto comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Bronchiectasie Non comune Non comune Non comune Tosse Molto comune Molto comune Molto comune Dispnea Molto comune Molto comune Molto comune Pneumopatia interstiziale Non comune Molto raro Molto raro Versamento pleurico Comune Molto comune Molto comune Fibrosi polmonare Molto raro Non comune Non comune Patologie gastrointestinali. Distensione addominale Comune Molto comune Comune Dolore addominale Molto comune Molto comune Molto comune Colite Comune Comune Comune Costipazione Molto comune Molto comune Molto comune Calo dell’appetito Comune Molto comune Molto comune Diarrea Molto comune Molto comune Molto comune Dispepsia Molto comune Molto comune Molto comune Esofagite Comune Comune Comune Eruttazione Non comune Non comune Comune Flatulenza Comune Molto comune Molto comune Gastrite Comune Comune Comune Emorragia gastrointestinale Comune Comune Comune Ulcera gastrointestinale Comune Comune Comune Iperplasia gengivale Comune Comune Comune Ileo Comune Comune Comune Ulcerazione del cavo orale Comune Comune Comune Nausea Molto comune Molto comune Molto comune Pancreatite Non comune Comune Non comune Stomatite Comune Comune Comune Vomito Molto comune Molto comune Molto comune Disturbi del sistema immunitario. Ipersensibilità Non comune Comune Comune Ipogammaglobulinemia Non comune Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari. Aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina Comune Comune Comune Aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi Comune Non comune Molto comune Aumento dei livelli degli enzimi epatici Comune Molto comune Molto comune Epatite Comune Molto comune Non comune Iperbilirubinemia Comune Molto comune Molto comune Ittero Non comune Comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Acne Comune Comune Molto comune Alopecia Comune Comune Comune Rash Comune Molto comune Molto comune Ipertrofia cutanea Comune Comune Molto comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Artralgia Comune Comune Molto comune Debolezza muscolare Comune Comune Molto comune Patologie renali e urinarie. Aumento dei livelli ematici di creatinina Comune Molto comune Molto comune Aumento dei livelli ematici di urea Non comune Molto comune Molto comune Ematuria Molto comune Comune Comune Danno renale Comune Molto comune Molto comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Astenia Molto comune Molto comune Molto comune Brividi Comune Molto comune Molto comune Edema Molto comune Molto comune Molto comune Ernia Comune Molto comune Molto comune Malessere Comune Comune Comune Dolore Comune Molto comune Molto comune Piressia Molto comune Molto comune Molto comune Sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine Non comune Non comune Non comune
Neoplasie maligne.
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4).
I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno.
I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.
Infezioni.
Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente.
Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4).
Le infezioni più gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica.
Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex.
La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%.
Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC.
Patologie del sistema emolinfopoietico.
Le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4).
Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (PRCA; vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui l’anomalia acquisita di Pelger-Huet.
Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalità dei neutrofili.
Nell’ambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.
Patologie gastrointestinali.
Le patologie gastrointestinali più gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile.
Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere del cavo orale, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite.
Le patologie gastrointestinali più comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito.
L’analisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a micofenolato mofetile ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità.
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.
Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali.
In pazienti esposte a micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aborto spontaneo, principalmente nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Patologie congenite.
Nell’esperienza post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei figli di pazienti esposte a micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.
In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori si sono verificati casi isolati di pneumopatia interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale.
In pazienti adulti e pediatrici sono stati anche riportati casi di bronchiectasie.
Disturbi del sistema immunitario.
In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata ipogammaglobulinemia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.
Durante gli studi registrativi è stato segnalato molto comunemente edema, anche a livello periferico e a carico del viso e dello scroto.
Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es.
mialgia), nonché mal di collo e schiena.
La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta dall’ esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati.
I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale.
Popolazioni speciali.
Popolazione pediatrica.
In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 18 anni trattati con 600 mg/m² di micofenolato mofetile orale due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti a cui è stato somministrato 1 g di micofenolato mofetile due volte al giorno.
Tuttavia, rispetto agli adulti, la popolazione pediatrica ha mostrato una maggiore frequenza di eventi avversi correlati al trattamento, in particolare nei bambini di età inferiore ai 6 anni: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.
Anziani.
I pazienti anziani (≥65 anni) sono generalmente soggetti ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione.
I pazienti anziani che assumono micofenolato mofetile come parte di una terapia immunosoppressiva di associazione possono essere esposti, rispetto agli individui più giovani, ad un rischio maggiore di alcune infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus), e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile. Durante il trattamento con micofenolato la gravidanza deve essere evitata.
Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno un metodocontraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare il trattamento con Micofenolato Mofetile Accord, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l'astinenza non sia il metodo di contraccezione prescelto.
L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile.
Gravidanza. Micofenolato Mofetile è controindicato durante la gravidanza a meno che non vi sia alcun trattamento alternativo idoneo a prevenire il rigetto del trapianto.
Il trattamento non deve essere iniziato se non è fornito un risultato negativo del test di gravidanza in modo da escluderne l'uso non intenzionale durante la gravidanza.
Pazienti di sesso femminile in grado di riprodursi devono essere avvisati all'inizio del trattamento riguardo il rischio di aborto spontaneo e di malformazioni congenite e devono essere guidati per la prevenzione e la pianificazione della gravidanza.
Prima di iniziare il trattamento con Micofenolato Mofetile, le donne in età fertile si devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine con una sensibilità di almeno 25 mUI/ml, e aver ottenuto un esito negativo in modo da escludere l'esposizione non intenzionale dell'embrione al micofenolato.
Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8-10 giorni dopo il primo.
Per i trapiantiati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell'inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8 -10 giorni dopo.
I test di gravidanza devono essere ripetuti se clinicamente richiesto (ad esempio è richiesto dopo ogni interruzione della contraccezione).
I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con il paziente.
Le pazienti devono essere informate di consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
Micofenolato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei e di malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza; • Sono stati segnalati aborti nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte al micofenolato mofetile, rispetto a un tasso riportato tra il 12 e il 33% nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi trattati con immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile.
• Sulla base di dati di letteratura, si sono verificate malformazioni dal 23 al 27% dei nati vivi nelle donne esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione generale e circa al 4-5% dei nati vivi in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi trattati con immunosoppressori diversi dal micofenolato).
Malformazioni congenite, comprese le segnalazioni di malformazioni multiple, sono state osservate nel post-marketing nei bambini di pazienti esposte al micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza.
Sono state riportate più frequentemente le seguenti malformazioni: • Anomalie dell'orecchio (ad esempio forma anomala o orecchio esterno assente), atresia del condotto uditivo esterno (orecchio medio); • Malformazioni facciali come il labbro leporino, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; • Anomalie degli occhi (ad esempio coloboma); • Malattie cardiache congenite, come difetti del setto atriale e ventricolare; • Malformazioni delle dita (ad esempio polidattilia, sindattilia); • Malformazioni tracheo-esofagee (ad esempio atresia esofagea); • Malformazioni del sistema nervoso come la spina bifida; • Anomalie renali.
Inoltre ci sono state segnalazioni isolate delle seguenti malformazioni: • Microftalmia; • Cisti congenita del plesso coroideo; • Agenesia del setto pellucido; • Agenesia olfattiva del nervo Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3).
Allattamento. Dati limitati mostrano che l'acido micofenolico viene escreto nel latte umano.
Poiché l'acido micofenolico può dare serie reazioni avverse nei lattanti, Micofenolato mofetile Accord è controindicato nelle donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3).
Uomini.
Le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna al micofenolato mofetile.
L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota.
I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti.
Negli studi condotti sull’animale il micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo solo entro margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso.
Pertanto, l’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto consigliata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile.
I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato.
Fertilità. Il micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg al giorno.
L'esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2 - 3 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g al giorno in pazienti con trapianto renale e 1.3 - 2 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g al giorno in pazienti con trapianto cardiaco.
In uno studio sulla fertilità e la riproduzione femminile condotto sui ratti, dosi orali di 4.5 mg/kg al giorno hanno causato malformazioni (tra cui anoftalmia, agnatia e idrocefalo) nella progenie di prima generazione in assenza di tossicità materna.
L'esposizione sistemica a questa dose era di circa 0.5 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g al giorno per i pazienti con trapianto renale e di circa 0.3 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco.
Non sono stati evidenziati effetti sulla fertilità o sui parametri riproduttivi nelle femmine o nella generazione successiva. Conservazione
- Conservare a temperatura inferiore ai 30°C.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.