MAYZENT 120CPR RIV 0,25MG

1.588,20 €

Prezzo indicativo

• ATC: L04AE03
• Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 01/07/2022

Mayzent è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) con malattia attiva evidenziata da recidive o da caratteristiche radiologiche di attività infiammatoria (vedere paragrafo 5.1).
Mayzent 0,25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene siponimod acido fumarico equivalente a 0,25 mg di siponimod. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa contiene 59,1 mg di lattosio (come monoidrato) e 0,092 mg di lecitina di soia. Mayzent 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene siponimod acido fumarico equivalente a 1 mg di siponimod. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa contiene 58,3 mg di lattosio (come monoidrato) e 0,092 mg di lecitina di soia. Mayzent 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene siponimod acido fumarico equivalente a 2 mg di siponimod. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa contiene 57,3 mg di lattosio (come monoidrato) e 0,092 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o alle arachidi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Sindrome da immunodeficienza.
- Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva o meningite criptococcica.
- Tumori maligni in fase attiva.
- Compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C).
- Pazienti che nei precedenti 6 mesi hanno avuto un infarto miocardico (IM), angina pectoris instabile, ictus/attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA), insufficienza cardiaca scompensata (che richiede trattamento ospedaliero) o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione New York Heart Association (NYHA) (vedere paragrafo 4.4).
- Pazienti con una storia di blocco atrio-ventricolare (AV) di secondo grado tipo Mobitz II, blocco AV di terzo grado, blocco cardiaco seno-atriale o sindrome del nodo del seno, se non sono portatori di un pacemaker (vedere paragrafo 4.4).
- Pazienti omozigoti per il genotipo CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (metabolizzatori deboli).
- Durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Posologia

Il trattamento con siponimod deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.
Prima di iniziare il trattamento, è necessario determinare il genotipo di CYP2C9 dei pazienti con lo scopo di stabilire il loro stato di metabolizzatore per il CYP2C9 (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
Nei pazienti con un genotipo CYP2C9*3*3, siponimod non deve essere utilizzato (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Posologia Inizio del trattamento Il trattamento deve essere iniziato con una confezione di titolazione che ha una durata di 5 giorni.
Il trattamento inizia con 0,25 mg una volta al giorno nei giorni 1 e 2, seguiti da dosi di 0,5 mg una volta al giorno nel giorno 3, 0,75 mg una volta al giorno nel giorno 4 e 1,25 mg una volta al giorno nel giorno 5, per raggiungere la dose di mantenimento di siponimod prescritta al paziente a partire dal giorno 6 (vedere Tabella 1).
Durante i primi 6 giorni di inizio del trattamento, la dose giornaliera raccomandata deve essere assunta una volta al giorno, la mattina, con o senza cibo.
Tabella 1 Regime di titolazione della dose per raggiungere il dosaggio di mantenimento

Titolazione	Titolazione della dose	Regime di titolazione	Dose
Giorno 1	0,25 mg	1 x 0,25 mg	TITOLAZIONE
Giorno 2	0,25 mg	1 x 0,25 mg
Giorno 3	0,5 mg	2 x 0,25 mg
Giorno 4	0,75 mg	3 x 0,25 mg
Giorno 5	1,25 mg	5 x 0,25 mg
Giorno 6	2 mg¹	1 x 2 mg¹	MANTENIMENTO

¹ Nei pazienti con genotipo CYP2C9*2*3 o *1*3, la dose di mantenimento raccomandata è 1 mg assunta una volta al giorno (1 x 1 mg o 4 x 0,25 mg) (vedere sopra e i paragrafi 4.4 e 5.2).
L’esposizione aggiuntiva di 0,25 mg al giorno 5 non compromette la sicurezza del paziente.
Trattamento di mantenimento Nei pazienti con un genotipo CYP2C9*2*3 o *1*3, la dose di mantenimento raccomandata è di 1 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
La dose di mantenimento raccomandata di siponimod in tutti gli altri pazienti con genotipo CYP2C9 è di 2 mg.
Mayzent è assunto una volta al giorno.
Dimenticanza di una dose durante l’inizio del trattamento Se, durante i primi 6 giorni di trattamento, una dose di titolazione viene dimenticata per un giorno, il trattamento deve essere iniziato nuovamente con una nuova confezione di titolazione.
Dimenticanza di una dose dopo il giorno 6 Se una dose viene dimenticata, la dose prescritta deve essere assunta alla successiva scadenza prevista; la dose successiva non deve essere raddoppiata.
Ripresa della terapia di mantenimento dopo l’interruzione del trattamento Se il trattamento di mantenimento è interrotto per la mancata assunzione di 4 o più dosi giornaliere consecutive, la terapia con siponimod deve essere iniziata nuovamente con una nuova confezione di titolazione.
Popolazioni speciali Anziani Siponimod non è stato studiato in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Gli studi clinici hanno incluso pazienti fino a 61 anni di età.
Siponimod deve essere usato con cautela negli anziani in quanto i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Sulla base degli studi di farmacologia clinica, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Siponimod non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.3).
Sebbene non sia necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, si raccomanda cautela quando si inizia il trattamento in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di siponimod nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
Siponimod può essere assunto con o senza cibo.Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con acqua.

Avvertenze e precauzioni

Infezioni Rischio di infezioni Un effetto farmacodinamico rilevante di siponimod è una riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici al 20-30% dei valori basali.
Ciò è dovuto al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere paragrafo 5.1).
Gli effetti di siponimod sul sistema immunitario possono aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo 4.8).
Prima di iniziare il trattamento, deve essere disponibile un emocromo completo recente (effettuato nei 6 mesi precedenti o dopo l’interruzione della terapia precedente).
Si raccomanda inoltre di valutare l’emocromo da 3 a 4 mesi dopo l’inizio del trattamento e successivamente almeno una volta all’anno, e in caso di segni di infezione.
Una conta linfocitaria assoluta < 0,2x10⁹/L, se confermata, deve portare alla riduzione della dose a 1 mg, in quanto negli studi clinici la dose di siponimod è stata ridotta nei pazienti con conta linfocitaria assoluta < 0,2x10⁹/L.
Una conta linfocitaria assoluta < 0,2x10⁹/L, confermata in un paziente già in trattamento con siponimod 1 mg, deve portare all’interruzione del trattamento con siponimod fino al raggiungimento del valore di 0,6 x 10⁹/L.
Una volta raggiunto tale valore, si può valutare la ripresa del trattamento con siponimod.
L’inizio del trattamento deve essere ritardato nei pazienti con infezioni severe in corso fino alla loro risoluzione.
Poiché gli effetti farmacodinamici residui, come quello di riduzione della conta dei linfociti periferici, possono persistere fino a 3 - 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento, si deve continuare a sorvegliare la comparsa di infezioni durante questo periodo (vedere di seguito il paragrafo “Interruzione della terapia con siponimod”).
I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente al proprio medico i sintomi di infezione.
Per i pazienti in trattamento che presentano sintomi di infezione devono essere adottate strategie diagnostiche e terapeutiche efficaci.
Se un paziente sviluppa un’infezione grave si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia con siponimod.
Sono stati riportati casi di meningite criptococcica (cryptococcal meningitis, CM) per siponimod.
I pazienti che presentano sintomi e segni compatibili con la CM devono essere sottoposti ad una tempestiva valutazione diagnostica.
Il trattamento con siponimod deve essere sospeso fino a quando la CM non sia stata esclusa.
Se la diagnosi di CM è confermata, si deve iniziare un trattamento appropriato.
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) con siponimod (vedere paragrafo 4.8).
I medici devono prestare attenzione ai sintomi clinici o a evidenze di risonanza magnetica (RM) potenzialmente indicativi di PML.
In caso di sospetta PML, il trattamento con siponimod deve essere sospeso fino a quando la PML non sia stata esclusa.
Se la PML è confermata, il trattamento con siponimod deve essere interrotto.
Infezione erpetica virale Casi di infezione erpetica virale (inclusi casi di meningite o meningoencefalite causati da virus della varicella-zoster [varicella zoster virus, VZV]) si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento con siponimod.
Se si verificano meningite o meningoencefalite erpetica, siponimod deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato per la rispettiva infezione.
In assenza di una storia di varicella confermata dal medico o di una documentazione di un ciclo vaccinale completo contro VZV, prima di iniziare il trattamento con siponimod i pazienti devono essere sottoposti al dosaggio degli anticorpi verso VZV (vedere di seguito il paragrafo “Vaccinazione”).
Vaccinazione Per i pazienti con titolo anticorpale negativo si raccomanda un ciclo vaccinale completo contro la varicella prima di iniziare il trattamento con siponimod, dopo di che l’inizio del trattamento deve essere posticipato di 1 mese per permettere alla vaccinazione di essere pienamente efficace (vedere paragrafo 4.8).L’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato durante il trattamento con siponimod e nelle 4 settimane successive all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.5).
Altri tipi di vaccini possono risultare meno efficaci se somministrati durante il trattamento con siponimod (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda l’interruzione del trattamento 1 settimana prima della vaccinazione pianificata e fino a 4 settimane dopo la vaccinazione.
Se si interrompe la terapia con siponimod per la vaccinazione, si deve prendere in considerazione il possibile ritorno dell’attività di malattia (vedere di seguito il paragrafo “Interruzione della terapia con siponimod”).
Trattamento concomitante con terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive Le terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive (compresi i corticosteroidi) devono essere co-somministrate con cautela per il rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante tale terapia (vedere paragrafo 4.5).
Edema maculare Nello studio clinico di fase III, l’edema maculare con o senza sintomi visivi è stato segnalato con frequenza maggiore in siponimod (1,8%) rispetto al placebo (0,2%) (vedere paragrafo 4.8).
La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3-4 mesi di terapia.
Si raccomanda pertanto una valutazione oftalmologica 3-4 mesi dopo l’inizio del trattamento.
Poiché casi di edema maculare si sono verificati anche nel trattamento più a lungo termine, i pazienti devono segnalare disturbi visivi in qualsiasi momento durante il trattamento con siponimid e si raccomanda l’esame del fondo oculare, compresa la macula.
La terapia con siponimod non deve essere iniziata in pazienti con edema maculare fino a quando questa condizione non si è risolta.
Siponimod deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di diabete mellito, uveite o malattia retinica sottostante/concomitante, a causa di un potenziale incremento del rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di sottoporre questi pazienti ad una valutazione oftalmologica prima di iniziare la terapia e a controlli regolari durante il trattamento con siponimod per individuare l’edema maculare.
La prosecuzione del trattamento con siponimod in pazienti con edema maculare non è stata valutata.
Si raccomanda di interrompere il trattamento con siponimod se un paziente sviluppa un edema maculare.
Per decidere se la terapia con siponimod debba essere o meno ripresa dopo la guarigione, è necessario tenere in considerazione i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.
Bradiaritmia L’inizio del trattamento con siponimod determina una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Pertanto all’inizio del trattamento si applica uno schema di titolazione finalizzato a raggiungere la dose di mantenimento al giorno 6 (vedere paragrafo 4.2).
Dopo la prima dose di titolazione, la riduzione della frequenza cardiaca inizia entro un’ora e la riduzione al giorno 1 è massima a circa 3-4 ore.
Continuando la fase di titolazione, si osserva un’ulteriore diminuzione della frequenza cardiaca nei giorni successivi, con il raggiungimento di una diminuzione massima rispetto al giorno 1 (basale) al giorno 5 o 6.
La massima diminuzione giornaliera della media oraria assoluta della frequenza cardiaca post-dose è osservata al giorno 1, con un calo delle pulsazioni in media di 5-6 battiti al minuto (bpm).
Nei giorni successivi i cali post-dose sono meno pronunciati.
Continuando la somministrazione, la frequenza cardiaca inizia ad aumentare dopo il giorno 6 e raggiunge i valori del placebo entro 10 giorni dall’inizio del trattamento.
Raramente si è osservata una frequenza cardiaca inferiore ai 40 bpm.
I ritardi nella conduzione atrioventricolare si sono manifestati nella maggioranza dei casi come blocchi atrioventricolari (AV) di primo grado (prolungamento dell’intervallo PR nell’elettrocardiogramma).
In studi clinici, blocchi AV di secondo grado, di solito di tipo Mobitz I (Wenckebach), sono stati osservati in meno del 1,7% dei pazienti all’inizio del trattamento.
La maggior parte degli eventi bradiaritmici o dei ritardi di conduzione atrioventricolare sono stati asintomatici, transitori e si sono risolti entro 24 ore e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
Qualora si verificassero sintomi post-dose (vertigini, dolore toracico non cardiaco e cefalea), deve essere avviata un’appropriata gestione clinica e il monitoraggio deve essere continuato fino alla risoluzione dei sintomi.
Se necessario, la diminuzione della frequenza cardiaca indotta da siponimod può essere risolta da dosi parenterali di atropina o isoprenalina.
Raccomandazioni per l’inizio del trattamento in pazienti con talune condizioni cardiache preesistenti Come misura precauzionale, i pazienti con le seguenti condizioni cardiache devono essere tenuti in osservazione per un periodo di 6 ore dopo la prima dose di siponimod per individuare eventuali segni e sintomi di bradicardia (vedere anche paragrafo 4.3): - bradicardia sinusale (frequenza cardiaca < 55 bpm), - storia di blocco AV di primo o secondo grado [Mobitz tipo I], - storia di infarto miocardico, - storia di insufficienza cardiaca (pazienti con classe NYHA I e II).
In questi pazienti, si raccomanda di effettuare un elettrocardiogramma (ECG) prima della somministrazione e alla fine del periodo di osservazione.
Se dopo la somministrazione si verificano bradiaritmia o sintomi correlati alla conduzione o se l’ECG effettuato dopo 6 ore dalla somministrazione evidenzia un blocco AV di nuova insorgenza di secondo grado o di grado superiore, o se l’intervallo QTc risulta ≥ 500 msec, devono essere iniziate adeguate procedure e il monitoraggio deve essere continuato fino a quando i sintomi/le evidenze non si siano risolti.
Se è necessario un trattamento farmacologico, si deve continuare il monitoraggio fino al mattino successivo e si deve ripetere un monitoraggio di 6 ore dopo la seconda dose di siponimod.
A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo cardiaco o di significativa bradicardia, siponimod non deve essere utilizzato in pazienti con: - storia di bradicardia sintomatica o sincope ricorrente, - ipertensione non controllata, o - apnea notturna severa non trattata.
In questi pazienti il trattamento con siponimod deve essere preso in considerazione solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali e, prima di iniziare il trattamento, si deve consultare un cardiologo per definire la strategia di monitoraggio più adeguata.
Uno studio approfondito sull’intervallo QT non ha dimostrato alcun effetto diretto significativo di prolungamento dell’intervallo QT e siponimod non è associato a un potenziale aritmogeno correlato al prolungamento dell’intervallo QT.
L’inizio del trattamento può provocare una diminuzione della frequenza cardiaca e un prolungamento indiretto dell’intervallo QT durante la fase di titolazione.
Siponimod non è stato studiato in pazienti con significativo prolungamento dell’intervallo QT (QTc > 500 msec) o in pazienti che erano tra ttati con medicinali che prolungano l’intervallo QT.
Se si prende in considerazione il trattamento con siponimod in pazienti con pregresso significativo prolungamento dell’intervallo QT o che sono già in trattamento con medicinali che prolungano l’intervallo QT con note proprietà aritmogene, si deve consultare un cardiologo prima dell’inizio del trattamento per definire la strategia di monitoraggio più adeguata durante l’inizio del trattamento.
Siponimod non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con medicinali antiaritmici di classe Ia (es.
chinidina, procainammide) o di classe III (es.
amiodarone, sotalolo).
I medicinali antiaritmici di classe Ia e III sono stati associati a casi di torsione di punta in pazienti con bradicardia.
Poiché l’inizio del trattamento dà luogo a una diminuzione della frequenza cardiaca, siponimod non deve essere utilizzato insieme a questi medicinali durante l’inizio del trattamento.
L’esperienza nei pazienti in trattamento concomitante con calcio antagonisti che diminuiscono la frequenza cardiaca (come verapamil o diltiazem), o con altri medicinali che possono diminuire la frequenza cardiaca (es.
ivabradina o digossina) è limitata poiché questi medicinali non sono stati studiati nei pazienti che hanno ricevuto siponimod negli studi clinici.
L’uso concomitante di questi medicinali all’inizio del trattamento può essere associato a bradicardia severa e a blocco cardiaco.
A causa dei potenziali effetti additivi sulla frequenza cardiaca, in generale il trattamento con siponimod non deve essere iniziato in pazienti che sono in terapia concomitante con questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).
In tali pazienti, il trattamento con siponimod deve essere preso in considerazione solo se i benefici previsti superano i rischi potenziali.
Se, all’inizio del trattamento con siponimod, si prende in considerazione un trattamento concomitante con una delle sostanze sopra elencate, si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino la diminuzione della frequenza cardiaca oppure un monitoraggio appropriato per l’inizio del trattamento.
Gli effetti bradiaritmici sono più pronunciati quando siponimod è aggiunto alla terapia con betabloccanti.
Per i pazienti in terapia con una dose stabile di beta-bloccante, si deve considerare la frequenza cardiaca a riposo prima di iniziare il trattamento.
Se la frequenza cardiaca a riposo è > 50 bpm sotto trattamento cronico con beta-bloccante, la terapia con siponimod può essere introdotta.
Se la frequenza cardiaca a riposo è ≤ 50 bpm, il trattamento con il beta-bloccante deve essere interrotto fino a quando la frequenza cardiaca al basale sarà > 50 bpm.
Il trattamento con siponimod può quindi essere iniziato e la terapia con beta-bloccante può essere ripresa dopo che siponimod è stato titolato fino alla dose di mantenimento (vedere paragrafo 4.5).
Funzionalità epatica Prima dell’inizio del trattamento con siponimod devono essere disponibili analisi recenti (ossia effettuate entro i 6 mesi precedenti) dei livelli delle transaminasi e della bilirubina.
Nello studio clinico di fase III sono stati osservati valori di alanino aminotransferasi (ALT) o di aspartato aminotransferasi (AST) tre volte oltre il limite superiore del range di normalità (upper limit of normal, ULN) nel 5,6% dei pazienti trattati con siponimod 2 mg rispetto all’1,5% dei pazienti in placebo (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici il trattamento veniva interrotto se l’aumento era di 3 volte superiore e il paziente mostrava sintomi correlati alla funzionalità epatica o se l’aumento era di 5 volte superiore.
Nello studio clinico di fase III, l’1% di tutte le interruzioni del trattamento ha soddisfatto uno di questi criteri.
I pazienti che presentano sintomi di disfunzione epatica devono essere sottoposti a controlli degli enzimi epatici e il trattamento con siponimod deve essere interrotto qualora venga confermato un significativo danno epatico.
La ripresa della terapia dipenderà dall’eventuale individuazione di un’altra causa di danno epatico e dai benefici derivanti al paziente dalla ripresa della terapia rispetto al rischio di ricorrenza della disfunzione epatica.
Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente presentino un maggior rischio di sviluppare valori elevati nei test di funzionalità epatica quando assumono siponimod, è necessario usare cautela nei pazienti con una storia di malattia epatica significativa.
Tumori cutanei Carcinoma basocellulare (basal cell carcinoma, BCC) e altri tumori cutanei, incluso il carcinoma a cellule squamose (squamous cell carcinoma, SCC), sono stati riportati in pazienti trattati con siponimod specialmente in quelli con una durata del trattamento più lunga (vedere paragrafo 4.8).
È raccomandato l’esame della cute per tutti i pazienti all’inizio del trattamento, e poi ogni 6-12 mesi secondo il giudizio del medico.
Esami cutanei accurati devono essere mantenuti con una durata del trattamento più lunga.
I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente eventuali lesioni cutanee sospette al proprio medico.
I pazienti trattati con siponimod devono essere messi in guardia dall’esposizione alla luce solare senza protezione.
Questi pazienti non devono ricevere una concomitante fototerapia con raggi UV-B o fotochemioterapia con PUVA.
Sintomi/segni neurologici o psichiatrici inattesi Rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sono stati segnalati per un altro modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato (sphingosine-1-phosphate, S1P).
Questi eventi non sono stati riportati per siponimod nel programma di sviluppo.
Tuttavia, se un paziente in trattamento con siponimod dovesse sviluppare un qualsiasi sintomo/segno neurologico o psichiatrico inatteso (es.
deficit cognitivi, cambiamenti comportamentali, disturbi visivi corticali o qualsiasi altro sintomo/segno neurologico corticale o indicativo di un aumento della pressione intracranica) o un deterioramento neurologico accelerato, si deve programmare tempestivamente un esame fisico e neurologico completo e deve essere presa in considerazione la possibilità di eseguire una RM.
Trattamento precedente con terapie immunosoppressive o immunomodulanti Quando i pazienti passano da un’altra terapia disease modifying a siponimod, si devono tenere in considerazione l’emivita e il meccanismo d’azione dell’altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, nello stesso tempo, ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia.
Si raccomanda di valutare l’emocromo con conta dei linfociti periferici prima di iniziare il trattamento con siponimod per accertarsi che gli effetti sul sistema immunitario indotti dalla precedente terapia (es.
citopenia) si siano risolti.
A causa delle caratteristiche e della durata degli effetti immunosoppressivi di alemtuzumab descritti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, si raccomanda di non iniziare il trattamento con siponimod dopo alemtuzumab.
Generalmente il trattamento con siponimod può essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione della terapia con interferone beta o glatiramer acetato.
Effetti sulla pressione arteriosa I pazienti con ipertensione non controllata da medicinali sono stati esclusi dagli studi clinici e si raccomanda una particolare attenzione se pazienti con ipertensione non controllata vengono trattati con siponimod.
Nello studio clinico di fase III, in pazienti con SMSP l’ipertensione è stata riportata più frequentemente nei pazienti in trattamento con siponimod (12,6%) rispetto a quelli in trattamento con placebo (9,0%).
Il trattamento con siponimod ha determinato un aumento della pressione sistolica e diastolica che si manifestava precocemente dopo l’inizio del trattamento, raggiungendo il massimo effetto dopo circa 6 mesi di trattamento (sistolica 3 mmHg, diastolica 1,2 mmHg) e mantenendosi stabile in seguito.
L’effetto si è mantenuto con la prosecuzione del trattamento.
La pressione arteriosa deve essere controllata regolarmente durante il trattamento con siponimod.
Genotipo CYP2C9 Prima di iniziare il trattamento con siponimod, i pazienti devono essere sottoposti a genotipizzazione del CYP2C9 per determinare lo stato di metabolizzatore per il CYP2C9 (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti omozigoti per CYP2C9*3 (genotipo CYP2C9*3*3: circa da 0,3 a 0,4% della popolazione) non devono essere trattati con siponimod.
L’uso di siponimod in questi pazienti determina livelli plasmatici di siponimod sostanzialmente elevati.
La dose di mantenimento raccomandata è di 1 mg al giorno nei pazienti con un genotipo CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% della popolazione) e nei pazienti con un genotipo *1*3 (9-12% della popolazione) per evitare un’aumentata esposizione a siponimod (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Donne in età fertile A causa del rischio per il feto, l’uso di siponimod è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.
Prima dell’inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate sul rischio per il feto, devono avere un test di gravidanza negativo e devono fare uso di misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 10 giorni dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Interruzione della terapia con siponimod Dopo l’interruzione della terapia con un altro modulatore del recettore S1P, raramente è stata riportata una esacerbazione severa della malattia, compreso un rebound della stessa.
Si deve considerare la possibilità di un’esacerbazione severa della malattia dopo l’interruzione del trattamento con siponimod.
I pazienti devono essere controllati per identificare i segni rilevanti di una possibile esacerbazione severa o di un ritorno di elevata attività della malattia dopo l’interruzione di siponimod e si deve avviare una terapia appropriata, come richiesto.
Dopo l’interruzione della terapia, siponimod rimane nel sangue fino a 10 giorni.
L’inizio di altre terapie durante tale intervallo di tempo comporta un’esposizione concomitante a siponimod.
Nella maggior parte dei pazienti con SMSP (90%), la conta dei linfociti ritorna ai valori di normalità entro 10 giorni dall’interruzione della terapia.
Tuttavia, effetti farmacodinamici residui, come l’effetto di riduzione sulla conta dei linfociti periferici, possono persistere fino a 3-4 settimane dopo l’ultima dose.
L’uso di immunosoppressori durante questo periodo può portare ad un effetto additivo sul sistema immunitario e pertanto si deve usare cautela per 3-4 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose.
Interferenza con gli esami ematologici Poiché siponimod riduce la conta dei linfociti ematici tramite la ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, la conta dei linfociti del sangue periferico non può essere utilizzata per valutare lo stato linfocitario di un paziente trattato con siponimod.
Gli esami di laboratorio che prevedono l’utilizzo di cellule mononucleate circolanti richiedono volumi ematici maggiori a causa della riduzione nel numero dei linfociti circolanti.
Eccipienti Le compresse contengono lecitina di soia.
I pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia non devono assumere siponimod (vedere paragrafo 4.3).
Le compresse contengono lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

Terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive Siponimod non è stato studiato in combinazione con terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive.
Si deve usare cautela con la somministrazione concomitante per il rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante tale terapia e nelle settimane successive all’interruzione del trattamento con uno qualsiasi di questi medicinali (vedere paragrafo 4.4).
A causa delle caratteristiche e della durata degli effetti immunosoppressivi di alemtuzumab, descritti nelle informazioni sul prodotto, si raccomanda di non iniziare il trattamento con siponimod dopo alemtuzumab a meno che i benefici del trattamento per il singolo paziente non siano chiaramente superiori ai rischi (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali antiaritmici, medicinali che prolungano l’intervallo QT, medicinali che possono diminuire la frequenza cardiaca Durante l’inizio del trattamento, a causa del potenziale effetto additivo sulla frequenza cardiaca, siponimod non deve essere usato in pazienti che assumono in concomitanza medicinali antiaritmici di classe Ia (es.
chinidina, procainamide) o di classe III (es.
amiodarone, sotalolo), medicinali che prolungano l’intervallo QT con proprietà aritmogene note, calcio antagonisti che diminuiscono la frequenza cardiaca (es.
verapamil o diltiazem) o altri medicinali che possono diminuire la frequenza cardiaca (es.
ivabradina o digossina) (vedere paragrafo 4.4).
Non sono disponibili dati per l'uso concomitante di questi medicinali con siponimod.
L'uso concomitante di queste sostanze durante l'inizio del trattamento può essere associato a bradicardia severa e blocco cardiaco.
A causa del potenziale effetto additivo sulla frequenza cardiaca, generalmente il trattamento con siponimod non deve essere iniziato in pazienti che sono contemporaneamente trattati con queste sostanze (vedere paragrafo 4.4).
Qualora si prenda in considerazione il trattamento con siponimod, è necessario consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino la diminuzione della frequenza cardiaca oppure per definire un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento.
Beta-bloccanti Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con siponimod nei pazienti in terapia con betabloccanti, a causa degli effetti additivi sull’abbassamento della frequenza cardiaca (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento beta-bloccante può essere iniziato nei pazienti in terapia con dosi stabili di siponimod.
Uno studio specifico di farmacodinamica e di sicurezza ha valutato l’effetto cronotropo negativo della co-somministrazione di siponimod e propranololo.
L’aggiunta di propranololo allo stato stazionario farmacocinetico/farmacodinamico di siponimod ha avuto un effetto cronotropo negativo meno pronunciato (meno che additivo) rispetto all’aggiunta di siponimod allo stato stazionario farmacocinetico/farmacodinamico di propranololo (effetto additivo sulla frequenza cardiaca).
Vaccinazioni L’uso di vaccini vivi attenuati può determinare il rischio di infezione e pertanto deve essere evitato durante il trattamento con siponimod e per 4 settimane dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Durante il trattamento e fino a 4 settimane dopo il trattamento con siponimod, le vaccinazioni possono risultare meno efficaci.
L’efficacia della vaccinazione non è considerata compromessa se il trattamento con siponimod viene sospeso 1 settimana prima della vaccinazione e fino a 4 settimane dopo la vaccinazione.
In uno studio dedicato di fase I condotto su volontari sani, il trattamento concomitante di siponimod con il vaccino antinfluenzale o una sospensione del trattamento di durata più breve (da 10 giorni prima a 14 giorni dopo la vaccinazione) ha mostrato tassi di risposta inferiori (circa dal 15% al 30% più bassi) rispetto al placebo, mentre l’efficacia della vaccinazione con PPV-23 non è stata compromessa dal trattamento concomitante con siponimod (vedere paragrafo 4.4).
Modifiche della farmacocinetica di siponimod indotte da altri medicinali Siponimod è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) e in misura minore dal citocromo°P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%).
Il citocromo CYP2C9 è un enzima polimorfico e si prevede che l’effetto di interazione farmaco-farmaco (drug-drug interaction, DDI) in presenza di inibitori o di induttori del CYP3A o del CYP2C9 dipenda dal genotipo di CYP2C9.
Inibitori del CYP2C9 e CYP3A4 A causa di un aumento significativo dell’esposizione a siponimod, l’uso concomitante di siponimod e di medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP2C9 e un’inibizione moderata o potente del CYP3A4 non è raccomandato.
Questo regime farmacologico concomitante può comprendere un inibitore duale moderato di CYP2C9/CYP3A4 (es.
fluconazolo) o un inibitore moderato del CYP2C9 in combinazione con un inibitore moderato o potente del CYP3A4.
La co-somministrazione di fluconazolo (doppio inibitore moderato del CYP2C9/ CYP3A4) 200 mg al giorno allo stato stazionario e di una singola dose di siponimod 4 mg in volontari sani con un genotipo CYP2C9*1*1 ha portato a un aumento di 2 volte dell’area sotto la curva (AUC) di siponimod.
Secondo la valutazione del potenziale di interazione del farmaco mediante modelli di farmacocinetica su base fisiologica (physiologically based pharmacokinetic, PBPK), con un qualsiasi tipo di inibitore di CYP3A4 e CYP2C9 è atteso un aumento massimo di 2 volte dell’AUC di siponimod per tutti i genotipi tranne che per il genotipo CYP2C9*2*2.
Nei pazienti con genotipo CYP2C9*2*2, si prevede un aumento di 2,7 volte dell’AUC di siponimod in presenza di inibitori moderati di CYP2C9/CYP3A4.
Induttori del CYP2C9 e CYP3A4 Siponimod può essere associato alla maggior parte dei tipi di induttori del CYP2C9 e del CYP3A4.
Tuttavia, a causa di una riduzione prevista dell’esposizione a siponimod, si deve considerare l’appropriatezza e il possibile beneficio del trattamento quando siponimod è associato: - con doppi induttori potenti del CYP3A4/ moderati del CYP2C9 (es.
carbamazepina) o con un induttore moderato del CYP2C9 in combinazione con un distinto induttore potente del CYP3A4 in tutti i pazienti indipendentemente dal genotipo - con induttori moderati del CYP3A4 (es.
modafinil) o con induttori potenti del CYP3A4 in pazienti con un genotipo CYP2C9*1*3 o *2*3.
Secondo la valutazione del potenziale di interazione del farmaco mediante modelli PBPK, in queste condizioni si prevede una significativa riduzione dell’esposizione a siponimod (fino al 76% e al 51%, rispettivamente).
La co-somministrazione di siponimod 2 mg al giorno in presenza di dosi giornaliere di 600 mg di rifampicina (induttore potente del CYP3A4 e induttore moderato del CYP2C9) ha diminuito l’AUC_tau,ss e la C_max,ss di siponimod del 57% e del 45%, rispettivamente, nei soggetti con genotipo CY2C9*1*1.
Contraccettivi orali La co-somministrazione con siponimod non ha rivelato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica e farmacodinamica del contraccettivo orale di tipo combinato contenente etinilestradiolo e levonorgestrel.
Pertanto l’efficacia del contraccettivo orale esaminato si è mantenuta durante il trattamento con siponimod.
Non sono stati effettuati studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici; tuttavia non è atteso un effetto di siponimod sull’efficacia del contraccettivo orale.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le più comuni reazioni avverse sono cefalea (15%) e ipertensione (12,6%).
Tabella delle reazioni avverse All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti.
Inoltre, la categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2 Tabella delle reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Comune	Herpes zoster
Raro	Leucoencefalopatia multifocale progressiva
Non nota	Meningite criptococcica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune	Nevo melanocitico Carcinoma basocellulare
Non comune	Carcinoma a cellule squamose
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Linfopenia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Capogiri
	Crisi convulsiva
	Tremore
Patologie dell’occhio
Comune	Edema maculare
Patologie cardiache
Comune	Bradicardia
	Blocco atrioventricolare (primo e secondo grado)
Patologie vascolari
Molto comune	Ipertensione
Patologie gastrointestinali
Comune	Nausea
	Diarrea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Dolore ad un arto
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Edema periferico
	Astenia
Esami diagnostici
Molto comune	Test della funzionalità epatica aumentato
Comune	Test di funzionalità polmonare diminuito

Descrizione di alcune reazioni avverse specifiche Infezioni Nello studio clinico di fase III in pazienti con SMSP, il tasso generale di infezioni riportato in pazienti in trattamento con siponimob è risultato simile a quello osservato con il placebo (49,0% e 49,1%, rispettivamente).
Tuttavia, è stato segnalato un aumento del tasso di infezioni da herpes zoster nei pazienti in terapia con siponimod (2,5%) rispetto al placebo (0,7%).
Si sono verificati casi di meningite o meningoencefalite causati da virus della varicella-zoster in qualsiasi momento durante il trattamento con siponimod.
Per siponimod sono stati segnalati anche casi di meningite criptococcica (CM) (vedere paragrafo 4.4).
Edema maculare L’edema maculare è stato segnalato con maggiore frequenza nei pazienti in trattamento con siponimod (1,8%) rispetto ai pazienti in placebo (0,2%).
Sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata entro i primi 3-4 mesi di terapia, sono stati anche riportati casi in pazienti trattati con siponimod per più di 6 mesi (vedere paragrafo 4.4).
Alcuni pazienti hanno presentato offuscamento della vista o diminuzione dell’acuità visiva; altri sono risultati asintomatici e la diagnosi è stata effettuata durante una visita oftalmologica di routine.
Generalmente l’edema maculare è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo l’interruzione del trattamento.
Non è stato studiato il rischio di una ricorrenza dopo una nuova esposizione al trattamento.
Bradiaritmia L’inizio del trattamento con siponimod comporta una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può essere anche associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare (vedere paragrafo 4.4).
È stata segnalata bradicardia nel 6,2% dei pazienti trattati con siponimod rispetto al 3,1% dei pazienti in placebo, e blocco AV nell’1,7% dei pazienti trattati con siponimod rispetto allo 0,7% dei pazienti in placebo (vedere paragrafo 4.4).
La massima riduzione della frequenza cardiaca si osserva nelle prime 6 ore dalla somministrazione.
Durante la fase iniziale di dosaggio è stata osservata una diminuzione transitoria, dose-dipendente della frequenza cardiaca che si è stabilizzata a dosi ≥ 5 mg.
Eventi bradiaritmici (blocchi AV e pause sinusali) sono stati rilevati con una maggiore incidenza nei pazienti in trattamento con siponimod rispetto al placebo.
La maggior parte dei casi di blocchi AV e delle pause sinusali si è verificata al di sopra della dose terapeutica di 2 mg con un’incidenza sostanzialmente più alta senza titolazione della dose rispetto a quando la dose veniva titolata.
La riduzione della frequenza cardiaca indotta da siponimod può essere risolta dalla somministrazione di atropina o di isoprenalina.
Test di funzionalità epatica In pazienti con sclerosi multipla (SM) trattati con siponimod sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici (principalmente innalzamenti delle ALT).
Nello studio di fase III in pazienti con SMSP, aumenti dei test di funzionalità epatica sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con siponimod (11,3%) rispetto ai pazienti in placebo (3,1%), soprattutto per innalzamenti delle transaminasi epatiche (ALT/AST) e GGT.
La maggior parte degli aumenti dei valori si è verificata nei primi 6 mesi di trattamento.
I valori di ALT sono ritornati nella norma entro circa 1 mese dall’interruzione del trattamento con siponimod (vedere paragrafo 4.4).
Pressione arteriosa Nello studio clinico di fase III in pazienti con SMSP, l’ipertensione è stata segnalata più frequentemente in pazienti in trattamento con siponimod (12,6%) rispetto ai pazienti in placebo (9,0%).
Il trattamento con siponimod ha determinato un aumento della pressione sistolica e diastolica subito dopo l’inizio del trattamento, raggiungendo l’effetto massimo dopo 6 mesi circa di trattamento (sistolica 3 mmHg, diastolica 1,2 mmHg) e mantenendosi successivamente stabile nel tempo.
L’effetto è perdurato con la prosecuzione del trattamento con siponimod.
Convulsioni Nello studio clinico di fase III in pazienti con SMSP, crisi convulsive sono state riportate nell’1,7% dei pazienti trattati con siponimod rispetto allo 0,4% dei pazienti in placebo.
Effetti sul sistema respiratorio Con il trattamento con siponimod sono state osservate lievi riduzioni dei valori del volume espiratorio forzato in 1 secondo (forced expiratory volume in 1 second, FEV₁) e della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO).
Nello studio clinico di fase III in pazienti con SMSP, ai mesi 3 e 6 di trattamento, le variazioni medie rispetto al basale di FEV₁ nel gruppo di trattamento con siponimod sono state -0,1 L ad ogni intervallo di tempo, senza alcuna variazione nel gruppo placebo.
Queste osservazioni erano leggermente più alte (circa 0,15 L di variazione media rispetto al basale di FEV₁) in pazienti con disturbi respiratori come broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma trattati con siponimod.
Durante il trattamento cronico, questa riduzione non si è tradotta in eventi avversi clinicamente significativi e non è stata associata ad un aumento delle segnalazioni di tosse o dispnea (vedere paragrafo 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione nelle donne Siponimod è controindicato nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3).
Pertanto, prima di iniziare il trattamento in donne in età fertile, deve essere disponibile un test di gravidanza negativo e devono essere fornite informazioni sui gravi rischi per il feto.
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno dieci giorni dopo l’ultima dose di siponimod (vedere paragrafo 4.4).
Misure specifiche sono anche incluse nel pacchetto informativo per il medico.
Queste misure devono essere implementate prima che siponimod sia prescritto alle pazienti e durante il trattamento.
Quando si interrompe la terapia con siponimod per pianificare una gravidanza, deve essere considerato il possibile ritorno di attività della malattia (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza Non vi sono o sono disponibili in quantità limitata dati sull’uso di siponimod in donne in gravidanza.
Studi animali hanno dimostrato embriotossicità e fetotossicità indotte da siponimod nel ratto e nel coniglio e teratogenicità nel ratto, compresa la morte embrio-fetale e malformazioni scheletriche e viscerali a livelli di esposizione paragonabili all’esposizione umana alla dose giornaliera di 2 mg (vedere paragrafo 5.3).
Inoltre, l'esperienza clinica con un altro modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato ha indicato un rischio 2 volte più elevato di malformazioni congenite maggiori in caso di somministrazione durante la gravidanza rispetto al tasso osservato nella popolazione generale.
Di conseguenza, siponimod è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3) e deve essere interrotto almeno 10 giorni prima di pianificare una gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento, siponimod deve essere interrotto Deve essere fornita consulenza medica riguardo al rischio di effetti dannosi per il feto associati al trattamento e devono essere eseguiti esami ecografici.
Allattamento Non è noto se siponimod o i suoi principali metaboliti siano escreti nel latte umano.
Siponimod e i suoi metaboliti sono escreti nel latte del ratto.
Siponimod non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità L’effetto di siponimod sulla fertilità umana non è stato valutato.
Siponimod non ha avuto effetti sugli organi riproduttivi maschili nel ratto e nella scimmia o sui parametri di fertilità nel ratto.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

La fonte dei dati utilizzati e pubblicati è Banche Dati Farmadati Italia. Farmadati Italia garantisce il massimo impegno affinché la Banca dati e gli Aggiornamenti relativi a farmaci, parafarmaci, prodotti omeopatici e principi attivi siano precisi, puntuali e costantemente aggiornati. Questo materiale è fornito solo a scopo didattico e non è inteso per consulenza medica, diagnosi o trattamento e non deve in nessun caso sostituirsi alla visita specialistica o ad un consulto medico. Farmadati Italia e SilhouetteDonna.it non si assumono responsabilità sull’utilizzo dei dati. E’ doveroso contattare il proprio medico e/o uno specialista per la prescrizione e assunzione di farmaci. L’ultimo aggiornamento dei dati e la messa online del database da parte di Silhouette Donna è stato effettuato in data 23/12/2024.

Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.