MAVIRET 28BUST OS GRAT 50+20MG

5.133,33 €

Prezzo indicativo

• ATC: J05AP57
• Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 16/01/2023

Maviret granulato rivestito è indicato per il trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) nei bambini di età maggiore o uguale a 3 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Ogni bustina contiene 50 mg di glecaprevir e 20 mg di pibrentasvir. Eccipienti con effetti noti: Ogni bustina di granulato rivestito contiene 26 mg di lattosio (come monoidrato) e 4 mg di propilene glicole. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Pazienti con compromissione epatica severa (Classe C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 5.2); Uso concomitante con medicinali contenenti atazanavir, atorvastatina, simvastatina, dabigatran etexilato, etinilestradiolo, forti induttori della P-glicoproteina (P-gp) e del citocromo P450 (CYP)3A (ad es.
rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), fenobarbitale, fenitoina e primidone) (vedere paragrafo 4.5).

Posologia

Il trattamento con Maviret deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti con infezione da HCV.
Posologia Bambini di età compresa tra 3 anni e meno di 12 anni e di peso compreso tra 12 kg e meno di 45 kg La durata raccomandata del trattamento con Maviret per i pazienti con infezione da HCV genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) è riportata nella Tabella 1 e nella Tabella 2.
Il numero di bustine e il dosaggio in base al peso corporeo dei bambini sono mostrati nella Tabella 3.
Le bustine devono essere assunte insieme al cibo una volta al giorno.
Tabella 1: Durata del trattamento con Maviret raccomandata per pazienti non sottoposti a precedente terapia per l’HCV

Genotipo	Durata del trattamento raccomandata
	Senza cirrosi	Con cirrosi
Genotipo 1, 2, 3, 4, 5, 6	8 settimane	8 settimane

Tabella 2: Durata del trattamento con Maviret raccomandata per pazienti che non hanno risposto a una precedente terapia con peginterferone + ribavirina ± sofosbuvir, o sofosbuvir + ribavirina

Genotipo	Durata del trattamento raccomandata
	Senza cirrosi	Con cirrosi
Genotipo 1, 2, 4-6	8 settimane	12 settimane
Genotipo 3	16 settimane	16 settimane

Per i pazienti che non hanno risposto a una precedente terapia con un inibitore della proteina non strutturale (NS)3/4A e/o un inibitore di NS5A, vedere paragrafo 4.4.
Tabella 3: Dosaggio raccomandato per i bambini di età compresa tra 3 anni e meno di 12 anni

Peso del bambino (kg)	Numero di bustine una volta al giorno (glecaprevir + pibrentasvir)
Da ≥ 12 a < 20 kg	3 bustine (150 mg + 60 mg)
Da ≥ 20 a < 30 kg	4 bustine (200 mg + 80 mg)
Da ≥ 30 a < 45 kg	5 bustine (250 mg + 100 mg)

Nei bambini di peso uguale o superiore a 45 kg si deve usare la dose per adulti di Maviret compresse.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il dosaggio di Maviret compresse rivestite con film.
Dose dimenticata Nel caso in cui una dose di Maviret venga dimenticata, la dose prescritta può essere assunta entro 18 ore dal momento in cui doveva essere assunta.
Se sono trascorse più di 18 ore dall’orario abituale di assunzione di Maviret, la dose dimenticata non deve essere assunta e il paziente deve assumere la dose successiva in base allo schema posologico abituale.
I pazienti devono essere istruiti a non assumere una dose doppia.
In caso di vomito entro 3 ore dalla somministrazione del farmaco, deve essere assunta una dose aggiuntiva di Maviret.
Se il vomito si manifesta più di 3 ore dopo la somministrazione, non è necessaria una dose aggiuntiva di Maviret.
Compromissione renale Non è richiesto un aggiustamento della dose di Maviret nei pazienti con compromissione renale di qualsiasi entità, inclusi i pazienti in dialisi (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione epatica Non è richiesto un aggiustamento della dose di Maviret nei pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh).
Maviret non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh) ed è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di rene Una durata del trattamento di 12 settimane è stata valutata ed è raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di rene con o senza cirrosi (vedere paragrafo 5.1).
Una durata del trattamento pari a 16 settimane deve essere considerata nei pazienti con infezione da genotipo 3 già trattati con peginterferone + ribavirina ± sofosbuvir, o sofosbuvir + ribavirina.
Pazienti con co-infezione da virus della immunodeficienza umana (HIV)-1 Seguire le raccomandazioni posologiche riportate nelle Tabelle 1 e 2.
Per le raccomandazioni posologiche relative agli agenti antivirali anti-HIV, vedere paragrafo 4.5.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Maviret nei bambini di età inferiore a 3 anni o di peso inferiore a 12 kg non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
I bambini di peso uguale o superiore a 45 kg devono usare la formulazione in compresse.
Poiché le formulazioni hanno profili farmacocinetici diversi, le compresse e il granulato rivestito non sono intercambiabili.
È pertanto necessario un trattamento completo con la stessa formulazione (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione Per uso orale.
• I pazienti devono essere istruiti a prendere la dose raccomandata di Maviret con il cibo una volta al giorno.
• I granuli per la dose totale giornaliera (l'intero contenuto del numero richiesto di bustine, granuli rosa e gialli) devono essere cosparsi su una piccola quantità di alimento morbido a basso contenuto di acqua capace di aderire al cucchiaio e che possa essere ingerito senza masticare (ad es.
burro di arachidi, crema di nocciole al cioccolato, formaggio morbido/cremoso, marmellata densa o yogurt greco).
• Non si devono utilizzare liquidi o alimenti che potrebbero gocciolare o scivolare dal cucchiaio in quanto il medicinale potrebbe dissolversi rapidamente e diventare meno efficace.
• La miscela di alimento e granulato deve essere ingerita immediatamente; i granuli non devono essere frantumati o masticati.
• Maviret granulato non deve essere somministrato tramite sonde per nutrizione enterale.

Avvertenze e precauzioni

Riattivazione del virus dell'epatite B Casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta.
Lo screening per l'HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento.
I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.
Compromissione epatica Maviret non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh) ed è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Pazienti che non hanno risposto a un precedente regime contenente un inibitore di NS5A e/o un inibitore di NS3/4A Negli studi MAGELLAN-1 e B16-439 sono stati studiati pazienti con infezione da genotipo 1 (e un numero molto limitato con infezione da genotipo 4) con precedente fallimento a regimi che possono conferire resistenza a glecaprevir/pibrentasvir (paragrafo 5.1).
Come previsto, il rischio di fallimento è risultato maggiore per i pazienti esposti a entrambe le classi.
Non è stato stabilito un algoritmo di resistenza predittivo del rischio di fallimento sulla base della resistenza al basale.
Nei pazienti che non hanno risposto al ritrattamento con glecaprevir/pibrentasvir in MAGELLAN-1 è stata generalmente osservata una resistenza cumulativa a entrambe le classi.
Non sono disponibili dati sul ritrattamento per i pazienti con infezione da genotipi 2, 3, 5 o 6.
Maviret non è raccomandato per il ritrattamento di pazienti precedentemente esposti a inibitori di NS3/4A e/o di NS5A.
Interazioni tra medicinali La co-somministrazione con diversi medicinali non è raccomandata come dettagliato nel paragrafo 4.5.
Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l'inizio del trattamento per l’HCV con un antivirale ad azione diretta.
I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e il medicinale antidiabetico deve essere sostituito qualora necessario.
Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un antivirale ad azione diretta.
Lattosio Maviret granulato contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Propilene glicole Questo medicinale contiene 4 mg di propilene glicole in ogni bustina.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per bustina, cioè essenzialmente "senza sodio".

Interazioni

Potenziale capacità di Maviret di influire su altri medicinali Glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori della P-gp, della proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein, BCRP) e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1/3.
La co-somministrazione con Maviret può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati di P-gp (ad es.
dabigatran etexilato, digossina), BCRP (ad es.
rosuvastatina) o OATP1B1/3 (ad es.
atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina).
Vedere la Tabella 4 per le raccomandazioni specifiche sulle interazioni con i substrati sensibili di P-gp, BCRP e OATP1B1/3.
Per gli altri substrati di P-gp, BCRP o OATP1B1/3 può essere necessario un aggiustamento della dose.
Glecaprevir e pibrentasvir sono deboli inibitori in vivo del CYP3A e uridina glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.
Non sono stati osservati aumenti clinicamente significativi dell'esposizione dei substrati sensibili del CYP3A (midazolam, felodipina) o di UGT1A1 (raltegravir) quando somministrati con Maviret.
Sia glecaprevir sia pibrentasvir inibiscono in vitro la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP).
Non è attesa un'inibizione significativa di CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, trasportatore di cationi organici (OCT)1, OCT2, trasportatore di anioni organici (OAT)1, OAT3, trasportatore di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1 o MATE2K.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Poiché la funzionalità epatica può cambiare durante il trattamento con Maviret, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori di Rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR).
Potenziale capacità di altri medicinali di influire su Maviret Uso con forti induttori di P-gp/CYP3A I medicinali che sono forti induttori di P-gp e del CYP3A (ad es.
rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), fenobarbitale, fenitoina e primidone) possono diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir o pibrentasvir e possono determinare una riduzione dell'effetto terapeutico di Maviret o perdita di risposta virologica.
La cosomministrazione di tali medicinali con Maviret è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di Maviret con medicinali che sono moderati induttori di P-gp/CYP3A (ad es.
oxcarbazepina, eslicarbazepina, lumacaftor, crizotinib) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir.
La co-somministrazione di induttori moderati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Glecaprevir e pibrentasvir sono substrati dei trasportatori di efflusso P-gp e/o BCRP.
Glecaprevir è anche un substrato dei trasportatori della captazione epatica OATP1B1/3.
La co-somministrazione di Maviret con medicinali che inibiscono P-gp e BCRP (ad es.
ciclosporina, cobicistat, dronedarone, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir) può rallentare l'eliminazione di glecaprevir e pibrentasvir, aumentando quindi l'esposizione plasmatica degli antivirali.
I medicinali che inibiscono OATP1B1/3 (ad es.
elvitegravir, ciclosporina, darunavir, lopinavir) aumentano le concentrazioni sistemiche di glecaprevir.
Interazioni farmacologiche note e altre potenziali interazioni La Tabella 4 riporta il rapporto medio dei minimi quadrati (intervallo di confidenza 90%) dell'effetto sulla concentrazione di Maviret e di alcuni medicinali concomitanti comuni.
La direzione della freccia indica la direzione del cambiamento delle esposizioni (C_max, AUC e C_min) in glecaprevir, pibrentasvir, e del medicinale co-somministrato (↑ = aumento (più del 25%), ↓ = riduzione (più del 20%), ↔ = nessuna modifica (pari o inferiore alla riduzione del 20% o all'aumento del 25%)).
Non si tratta di un elenco esaustivo.
Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in individui adulti.
Tabella 4: Interazioni tra Maviret e altri medicinali

Medicinale in base alle areeterapeutiche/possi bile meccanismodi interazione	Effetto sui livelli del medicinale	Cmax	AUC	Cmin	Commenti clinici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL'ANGIOTENSINA-II
Losartan 50 mg dose singola	↑ losartan	2,51 (2,00; 3,15)	1,56 (1,28; 1,89)	--	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	↑ losartan acido carbossilico	2,18 (1,88; 2,53)	↔	--
Valsartan 80 mg dose singola (Inibizione di OATP1B1/3)	↑ valsartan	1,36 (1,17; 1,58)	1,31 (1,16; 1,49)	--	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
ANTIARITMICI
Digossina 0,5 mg dose singola (Inibizione di P-gp)	↑ digossina	1,72 (1,45; 2,04)	1,48 (1,40; 1,57)	--	Si raccomanda cautela e monitoraggio della concentrazione terapeutica della digossina.
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato 150 mg dose singola (Inibizione di P-gp)	↑ dabigatran	2,05 (1,72; 2,44)	2,38 (2,11; 2,70)	--	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno (Induzione di Pgp/CYP3A)	↓ glecaprevir	0,33 (0,27; 0,41)	0,34 (0,28; 0,40)	--	La co-somministrazione può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	↓ pibrentasvir	0,50 (0,42; 0,59)	0,49 (0,43; 0,55)	--
Fenitoina, fenobarbitale, primidone	Non studiato. Atteso: ↓ glecaprevir e ↓ pibrentasvir
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina 600 mg dose singola (Inibizione di OATP1B1/3)	↑ glecaprevir	6,52 (5,06; 8,41)	8,55 (7,01; 10,4)	--	La co- somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	↔ pibrentasvir	↔	↔	--
Rifampicina 600 mg una volta al giornoa (Induzione di P- gp/BCRP/CYP3A)	↓ glecaprevir	0,14 (0,11; 0,19)	0,12 (0,09; 0,15)	--
	↓ pibrentasvir	0,17 (0,14; 0,20)	0,13 (0,11; 0,15)	--
PRODOTTI CONTENENTI ETINILESTRADIOLO
Etinilestradiolo (EE)/Norgestimato 35 mcg/250 mcg una volta al giorno	↑ EE	1,31 (1,24; 1,38)	1,28 (1,23; 1,32)	1,38 (1,25; 1,52)	La co-somministrazione di Maviret con prodotti contenenti etinilestradiolo è controindicata a causa del rischio di aumento di ALT (vedere sezione 4.3). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose con levonorgestrel, noretindrone o norgestimato come contraccettivi progestinici.
	↑ norelgestro mina	↔	1,44 (1,34; 1,54)	1,45 (1,33; 1,58)
	↑ norgestrel	1,54 (1,34; 1,76)	1,63 (1,50; 1,76)	1,75 (1,62; 1,89)
EE/Levonorgestrel 20 mcg/100 mcg una volta al giorno	↑ EE	1,30 (1,18; 1,44)	1,40 (1,33; 1,48)	1,56 (1,41; 1,72)
	↑ norgestrel	1,37 (1,23; 1,52)	1,68 (1,57; 1,80)	1,77 (1,58; 1,98)
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (Induzione di Pgp/CYP3A)	Non studiato. Atteso: ↓ glecaprevir e ↓ pibrentasvir				La co-somministrazione può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
AGENTI ANTIVIRALI PER L'HIV
Atazanavir + ritonavir 300/100 mg una volta al giornob	↑ glecaprevir	≥4,06 (3,15; 5,23)	≥6,53 (5,24; 8,14)	≥14,3 (9,85; 20,7)	La co- somministrazione con atazanavir è controindicata a causa del rischio dell’aumento di ALT (vedere paragrafo 4.3).
	↑ pibrentasvir	≥1,29 (1,15; 1,45)	≥1,64 (1,48; 1,82)	≥2,29 (1,95; 2,68)
Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno	↑ glecaprevir	3,09 (2,26; 4,20)	4,97 (3,62; 6,84)	8,24 (4,40; 15,4)	La co-somministrazione con darunavir non è raccomandata.
	↔ pibrentasvir	↔	↔	1,66 (1,25; 2,21)
Efavirenz/emtricita bina/tenofovir disoproxil fumarato 600/200/300 mg una volta al giorno	↑ tenofovir	↔	1,29 (1,23; 1,35)	1,38 (1,31; 1,46)	La co-somministrazione con efavirenz può determinare una riduzione dell'effetto terapeutico di Maviret e non è raccomandata. Non sono previste interazioni clinicamente significative con tenofovir disoproxil fumarato.
	L'effetto di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato su glecaprevir e pibrentasvir non è stato direttamente quantificato in questo studio, ma le esposizioni di glecaprevir e pibrentasvir erano significativamente inferiori rispetto ai controlli storici
Elvitegravir/cobicis tat/emtricitabina/ tenofovir alafenamide (inibizione di P-gp, BCRPP e OATP da parte di cobicistat, inibizione di OATP da parte di elvitegravir)	↔ tenofovir	↔	↔	↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	↑ glecaprevir	2,50 (2,08; 3,00)	3,05 (2,55; 3,64)	4,58 (3,15; 6,65)
	↑ pibrentasvir	↔	1,57 (1,39; 1,76)	1,89 (1,63; 2,19)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno	↑ glecaprevir	2,55 (1,84; 3,52)	4,38 (3,02; 6,36)	18,6 (10,4; 33,5)	La co-somministrazione non è raccomandata.
	↑ pibrentasvir	1,40 (1,17; 1,67)	2,46 (2,07; 2,92)	5,24 (4,18; 6,58)
Raltegravir 400 mg due volte al giorno (Inibizione di UGT1A1)	↑ raltegravir	1,34 (0,89; 1,98)	1,47 (1,15; 1,87)	2,64 (1,42; 4,91)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
AGENTI ANTIVIRALI PER L'HCV
Sofosbuvir 400 mg dose singola (Inibizione di Pgp/BCRP)	↑ sofosbuvir	1,66 (1,23; 2,22)	2,25 (1,86; 2,72)	--	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	↑ GS- 331007	↔	↔	1,85 (1,67; 2,04)
	↔ glecaprevir	↔	↔	↔
	↔ pibrentasvir	↔	↔	↔
INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A)	↑ atorvastatina	22,0 (16,4; 29,5)	8,28 (6,06; 11,3)	--	La co- somministrazione con atorvastatina e simvastatina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Simvastatina 5 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP)	↑ simvastatina	1,99 (1,60; 2,48)	2,32 (1,93; 2,79)	--
	↑ simvastatina acida	10,7 (7,88; 14,6)	4,48 (3,11; 6,46)	--
Lovastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP)	↑ lovastatina	↔	1,70 (1,40; 2,06)	--	La co-somministrazione non è raccomandata. Se utilizzata, la lovastatina non deve superare la dose di 20 mg al giorno e i pazienti devono essere monitorati.
	↑ lovastatina acida	5,73 (4,65; 7,07)	4,10 (3,45; 4,87)	--
Pravastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3)	↑ pravastatina	2,23 (1,87; 2,65)	2,30 (1,91; 2,76)	--	Si raccomanda cautela. La dose di pravastatina non deve superare i 20 mg al giorno, mentre la dose di rosuvastatina non deve superare i 5 mg al giorno.
Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, BCRP)	↑ rosuvastatin a	5,62 (4,80; 6,59)	2,15 (1,88; 2,46)	--
Fluvastatina, Pitavastatina	Non studiato. Atteso: ↑ fluvastatina e ↑ pitavastatina				Interazioni con fluvastatina e pitavastatina sono possibili, si raccomanda cautela durante l'associazione. Si raccomanda una dose bassa di statina all'inizio del trattamento con DAA.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina 100 mg dose singola	↑ glecaprevirc	1,30 (0,95; 1,78)	1,37 (1,13; 1,66)	1,34 (1,12; 1,60)	Maviret non è raccomandato in pazienti che richiedono dosi stabili di ciclosporina >100 m g al giorno. Se l'associazione è inevitabile, l'uso può essere considerato se il beneficio è superiore al rischio, con un attento monitoraggio clinico.
	↑ pibrentasvir	↔	↔	1,26 (1,15; 1,37)
Ciclosporina 400 mg dose singola	↑ glecaprevir	4,51 (3,63; 6,05)	5,08 (4,11; 6,29)	--
	↑ pibrentasvir	↔	1,93 (1,78; 2,09)	--
Tacrolimus 1 mg dose singola (Inibizione di CYP3A4 e P-gp)	↑ tacrolimus	1,50 (1,24; 1,82)	1,45 (1,24; 1,70)	--	L'associazione di Maviret e tacrolimus deve essere utilizzata con cautela. È previsto un aumento dell'esposizione a tacrolimus. Si raccomandano, pertanto, il monitoraggio terapeutico di tacrolimus e gli opportuni aggiustamenti della dose di tacrolimus.
	↔glecaprevir	↔	↔	↔
	↔pibrentasvir	↔	↔	↔
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno (Aumento del valore del pH gastrico)	↓ glecaprevir	0,78 (0,60; 1,00)	0,71 (0,58; 0,86)	--	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	↔ pibrentasvir	↔	↔	--
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (1 ora prima di fare colazione)	↓ glecaprevir	0,36 (0,21; 0,59)	0,49 (0,35; 0,68)	--
	↔ pibrentasvir	↔	↔	--
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (la sera lontano dai pasti)	↓ glecaprevir	0,54 (0,44; 0,65)	0,51 (0,45; 0,59)	--
	↔ pibrentasvir	↔	↔	--
ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K
Antagonisti della vitamina K	Non studiato.				Si raccomanda un attento monitoraggio di INR con tutti gli antagonisti della vitamina K. Ciò è dovuto ad alterazioni della funzionalità epatica durante il trattamento con Maviret.

DAA = antivirale ad azione diretta.
^a Effetto di rifampicina su glecaprevir e pibrentasvir 24 ore dopo la dose finale di rifampicina.
^b È riportato l'effetto di atazanavir e ritonavir sulla prima dose di glecaprevir e pibrentasvir.
^c I pazienti con infezione da HCV sottoposti a trapianto che hanno ricevuto una dose mediana di ciclosporina pari a 100 mg al giorno hanno presentato esposizioni a glecaprevir aumentate di 2,4 volte rispetto ai pazienti non trattati con ciclosporina.
Ulteriori studi di interazione farmacologica sono stati effettuati con i seguenti medicinali senza evidenziare interazioni clinicamente significative con Maviret: abacavir, amlodipina, buprenorfina, caffeina, destrometorfano, dolutegravir, emtricitabina, felodipina, lamivudina, lamotrigina, metadone, midazolam, naloxone, noretindrone o altri contraccettivi a base di soli progestinici, rilpivirina, tenofovir alafenamide e tolbutamide.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza In studi clinici aggregati di Fase 2 e 3 condotti su soggetti adulti trattati con Maviret con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6, le reazioni avverse più comunemente segnalate (incidenza ≥ 10%) sono state cefalea e stanchezza.
Meno dello 0,1% dei soggetti trattati con Maviret ha avuto reazioni avverse gravi (attacco ischemico transitorio).
La percentuale di soggetti trattati con Maviret che hanno interrotto permanentemente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata dello 0,1%.
Tabella delle reazioni avverse Negli studi di Fase 2 e 3 registrativi condotti in soggetti adulti con infezione da HCV, con o senza cirrosi, trattati con Maviret per 8, 12 o 16 settimane, o durante l'esperienza post-commercializzazione, sono state identificate le seguenti reazioni avverse.
Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 5: Reazioni avverse identificate con Maviret

Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	angioedema
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Patologie gastrointestinali
Comune	diarrea, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota	prurito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza
Comune	astenia
Esami diagnostici
Comune	aumento della bilirubina totale

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse nei soggetti con compromissione renale severa compresi i soggetti in dialisi La sicurezza di Maviret in soggetti con malattia renale cronica (compresi i soggetti in dialisi) e infezione cronica da HCV genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) è stata valutata in soggetti adulti nello studio EXPEDITION-4 (n=104) e nello studio EXPEDITION-5 (n=101).
Le reazioni avverse più comuni nei soggetti con compromissione renale severa sono state prurito (17%) e stanchezza (12%) nello studio EXPEDITION-4 e prurito (14,9%) nello studio EXPEDITION-5.
Reazioni avverse nei soggetti con trapianto di fegato o rene La sicurezza di Maviret è stata valutata in 100 soggetti adulti sottoposti a trapianto di fegato o di rene con infezione cronica da HCV genotipo 1, 2, 3, 4, o 6 senza cirrosi (MAGELLAN-2).
Il profilo generale di sicurezza nei soggetti sottoposti a trapianto era paragonabile a quello osservato nei soggetti durante gli studi di Fase 2 e 3.
Le reazioni avverse osservate nel 5% o in più del 5% dei pazienti che hanno ricevuto Maviret per 12 settimane sono state cefalea (17%), stanchezza (16%), nausea (8%) e prurito (7%).
Sicurezza in soggetti con co-infezione HCV/HIV-1 Il profilo generale di sicurezza in soggetti adulti con co-infezione HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 e EXPEDITION-2) era paragonabile a quello osservato in soggetti adulti con sola infezione da HCV.
Popolazione pediatrica La sicurezza di Maviret negli adolescenti con infezione da HCV GT1-6 è basata sui dati derivanti da uno studio di Fase 2/3 in aperto su 47 soggetti di età compresa tra 12 e < 18 anni trattati con Maviret compresse per 8 fino a 16 settimane (DORA Parte 1).
Le reazioni avverse osservate erano paragonabili a quelle osservate negli studi clinici di Maviret negli adulti.
La sicurezza di Maviret nei bambini con infezione da HCV GT1-6 di età compresa tra 3 anni e meno di 12 anni si basa sui dati derivanti da uno studio di Fase 2/3 in aperto su 80 soggetti di età compresa tra 3 e < 12 anni trattati con Maviret granulato rivestito per 8, 12 o 16 settimane a una dose basata sul peso (DORA Parte 2).
Le reazioni avverse osservate erano paragonabili a quelle osservate negli studi clinici di Maviret compresse rivestite con film condotti negli adolescenti e negli adulti.
Diarrea, nausea e vomito si sono verificati con una frequenza leggermente superiore nei soggetti pediatrici rispetto agli adolescenti (rispettivamente: 3,8% vs 0%, 3,8% vs 0% e 7,5% vs 2,1%).
Aumenti dei valori di bilirubina sierica Aumenti della bilirubina totale di almeno 2 volte il limite superiore del valore normale (upper limit normal, ULN) sono stati osservati nell'1,3% dei soggetti ed erano correlati all'inibizione glecaprevirmediata dei trasportatori e del metabolismo della bilirubina.
Gli aumenti di bilirubina sono stati asintomatici, transitori e solitamente si sono manifestati precocemente durante il trattamento.
Gli aumenti di bilirubina erano prevalentemente indiretti e non associati ad aumenti di ALT.
L'iperbilirubinemia diretta è stata segnalata nello 0,3% dei soggetti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all'uso di glecaprevir o pibrentasvir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 esiti delle gravidanze).
Gli studi su ratti/topi con glecaprevir o pibrentasvir non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva.
La tossicità materna associata alla perdita embrio-fetale è stata osservata nel coniglio con glecaprevir ed ha precluso la valutazione di glecaprevir alle esposizioni cliniche in queste specie (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, l'uso di Maviret non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento Non è noto se glecaprevir o pibrentasvir siano escreti nel latte materno.
I dati farmacocinetici negli animali hanno dimostrato l'escrezione di glecaprevir e pibrentasvir nel latte materno (per dettagli vedere paragrafo 5.3).
Un rischio per il lattante non può essere escluso.
Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Maviret tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di glecaprevir e/o pibrentasvir sulla fertilità umana.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di glecaprevir o pibrentasvir sulla fertilità a esposizioni superiori rispetto alle esposizioni negli esseri umani alla dose raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione di conservazione particolare.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.