11.380,55 €
Prezzo indicativo

Principio attivo: MOSUNETUZUMAB

ATC: L01FX25
Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO
Presenza Glutine:
Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 16/09/2023

Lunsumio in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (LF) recidivante o refrattario che sono stati sottoposti ad almeno due terapie sistemiche precedenti.
Lunsumio 1 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 1 mg di mosunetuzumab in 1 mL a una concentrazione di 1 mg/mL. Lunsumio 30 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 30 mg di mosunetuzumab in 30 mL a una concentrazione di 1 mg/mL. Mosunetuzumab è un anticorpo umanizzato, a catena completa, della sottoclasse IgG1 diretto contro CD20/CD3, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Lunsumio deve essere somministrato soltanto sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di terapie oncologiche e in un ambiente con adeguata disponibilità di apparecchiature mediche di supporto per la gestione delle reazioni severe, come la sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS) e la sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome - ICANS) (vedere di seguito e paragrafo 4.4).
Posologia Profilassi e premedicazione Lunsumio deve essere somministrato in pazienti ben idratati.
La premedicazione raccomandata per la CRS e le reazioni correlate all’infusione è illustrata in dettaglio nella Tabella 1.
Tabella 1 Premedicazione da somministrare ai pazienti prima dell’infusione di Lunsumio

Pazienti che necessitano di premedicazione	Premedicazione	Somministrazione
Cicli 1 e 2: tutti i pazienti Cicli 3 e successivi: pazienti che hanno manifestato CRS di qualsiasi grado con la somministrazione precedente	Corticosteroidi endovenosi: 20 mg di desametasone o 80 mg di metilprednisolone	Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Lunsumio
	Antistaminico: 50-100 mg di difenidramina cloridrato o antistaminico equivalente orale o endovenoso	Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Lunsumio
	Antipiretico: 500-1000 mg di paracetamolo	Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Lunsumio

La dose raccomandata di Lunsumio per ogni ciclo di 21 giorni è illustrata in dettaglio nella Tabella 2.
Tabella 2 Dose di Lunsumio per i pazienti affetti da linfoma follicolare recidivante o refrattario

Giorno del trattamento		Dose di Lunsumio	Velocità di infusione
Ciclo 1	Giorno 1	1 mg	Nel Ciclo 1 le infusioni di Lunsumio devono essere somministrate nell’arco di almeno 4 ore.
	Giorno 8	2 mg
	Giorno 15	60 mg
Ciclo 2	Giorno 1	60 mg	Se nel Ciclo 1 le infusioni di Lunsumio risulteranno ben tollerate, quelle successive potranno essere somministrate nell’arco di 2 ore.
Cicli 3 e successivi	Giorno 1	30 mg

Durata del trattamento Lunsumio deve essere somministrato per 8 cicli, salvo nel caso in cui il paziente manifesti tossicità inaccettabile o progressione della malattia.
I pazienti che ottengono una risposta completa dopo 8 cicli di terapia non necessitano di ulteriore trattamento.
Ai pazienti che ottengono una risposta parziale o presentano malattia stabile in risposta al trattamento con Lunsumio dopo 8 cicli devono essere somministrati ulteriori 9 cicli di trattamento (17 cicli in totale), salvo nel caso in cui il paziente manifesti tossicità inaccettabile o progressione della malattia.
Dose ritardata o non somministrata Se l’assunzione di una dose nel Ciclo 1 viene ritardata per > 7 giorni, prima di riprendere il programma di trattamento previsto è necessario ripetere la somministrazione della dose precedentemente tollerata.
Se tra il Ciclo 1 e il Ciclo 2 si verifica un’interruzione della dose comportante un intervallo libero da trattamento ≥ 6 settimane, Lunsumio deve essere somministrato alla dose di 1 mg il Giorno 1 e di 2 mg il Giorno 8; successivamente, il Giorno 15 deve essere ripreso il trattamento di 60 mg previsto per il Ciclo 2.
Se dal Ciclo 3 in poi, tra un ciclo qualsiasi e il successivo, si verifica un’interruzione della dose comportante un intervallo libero da trattamento ≥ 6 settimane, Lunsumio deve essere somministrato alla dose di 1 mg il Giorno 1 e di 2 mg il Giorno 8; successivamente, il Giorno 15 deve essere ripreso il programma di trattamento previsto di 30 mg.
Modifiche della dose Per i pazienti che manifestano reazioni di grado 3 o 4 (ad es.
infezione grave, tumour flare, sindrome da lisi tumorale) il trattamento deve essere temporaneamente sospeso fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da rilascio di citochine La CRS deve essere identificata in base alla manifestazione clinica (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione, quali infezioni/sepsi.
Le reazioni correlate all’infusione (Infusion Related Reaction, IRR) potrebbero risultare clinicamente indistinguibili dai sintomi della CRS.
In caso di sospetta CRS o IRR, la gestione del paziente deve avvenire secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 3.
Tabella 3 Classificazione per grado¹ e gestione della CRS

Grado della CRS	Gestione della CRS²	Infusione successiva programmata di Lunsumio
Grado 1 - Febbre ≥ 38 °C	Se la CRS si manifesta durante l’infusione:	I sintomi devono essersi risolti per almeno 72 ore prima dell’infusione successiva. Il paziente deve essere monitorato con maggiore frequenza.
	• l’infusione deve essere interrotta e i sintomi devono essere trattati;
	• dopo la risoluzione dei sintomi l’infusione deve essere ripresa alla stessa velocità;
	• se la ripresa del trattamento si associa alla ricomparsa dei sintomi, l’infusione in corso deve essere interrotta.
	Se la CRS si manifesta dopo l’infusione:
	• i sintomi devono essere trattati.
	Se la durata della CRS è >48 ore dopo trattamento sintomatico:
	• deve essere valutata la somministrazione di desametasone³ e/o tocilizumab^4,5.
Grado 2 - Febbre ≥ 38 °C e/o ipotensione che non richiedono terapia con vasopressori e/o ipossia che richiede ossigenoterapia a bassi flussi⁶ mediante cannula nasale o somministrazione di tipo blow-by	Se la CRS si manifesta durante l’infusione:	I sintomi devono essersi risolti per almeno 72 ore prima dell’infusione successiva. La premedicazione deve essere ottimizzata a seconda del caso⁷. Deve essere valutata la somministrazione dell’infusione successiva al 50% della velocità, da associarsi a un monitoraggio più frequente del paziente.
	• l’infusione deve essere interrotta e i sintomi devono essere trattati;
	• dopo la risoluzione dei sintomi l’infusione deve essere ripresa al 50% della velocità;
	• se la ripresa del trattamento si associa alla ricomparsa dei sintomi, l’infusione in corso deve essere interrotta.
	Se la CRS si manifesta dopo l’infusione:
	• i sintomi devono essere trattati.
	In assenza di miglioramento dopo trattamento sintomatico:
	• deve essere valutata la somministrazione di desametasone³ e/o tocilizumab^4,5.
Grado 3 - Febbre ≥ 38 °C e/o ipotensione che richiedono terapia con vasopressori (con o senza vasopressina) e/o ipossia che richiede ossigenoterapia ad alti flussi⁸ mediante cannula nasale, maschera facciale semplice, maschera facciale con reservoir o maschera di Venturi.	Se la CRS si manifesta durante l’infusione:	I sintomi devono essersi risolti per almeno 72 ore prima dell’infusione successiva. I pazienti devono essere ricoverati in ospedale per l’infusione successiva. La premedicazione deve essere ottimizzata a seconda del caso⁷. L’infusione successiva deve essere somministrata al 50% della velocità
	• l’infusione in corso deve essere interrotta;
	• i sintomi devono essere trattati;
	• devono essere somministrati desametasone³ e tocilizumab^4,5.
	Se la CRS si manifesta dopo l’infusione:
	• i sintomi devono essere trattati;
	• devono essere somministrati desametasone³ e tocilizumab^4,5.
	Se la CRS è refrattaria a desametasone e tocilizumab:
	• devono essere somministrati immunosoppressori alternativi⁹ e metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1000 mg/die fino al miglioramento clinico.
Grado 4 - Febbre ≥ 38 °C e/o ipotensione che richiedono vasopressori multipli (ad esclusione della vasopressina) e/o ipossia che richiede ossigenoterapia mediante pressione positiva (ad es. CPAP, BiPAP, intubazione e ventilazione meccanica)	Se la CRS si manifesta durante o dopo l’infusione:
	• il trattamento con Lunsumio deve essere interrotto definitivamente;
	• i sintomi devono essere trattati;
	• devono essere somministrati desametasone³ e tocilizumab^4,5.
	Se la CRS è refrattaria a desametasone e tocilizumab:
	• devono essere somministrati immunosoppressori alternativi⁹ e metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1000 mg/die fino a miglioramento clinico.

¹ ASTCT = American Society for Transplant and Cellular Therapy.
La premedicazione può mascherare la febbre, pertanto, se la manifestazione clinica è coerente con la CRS, si invita a seguire le suddette linee guida per la relativa gestione.
² Se la CRS è refrattaria alla gestione medica, valutare altre cause, tra cui linfoistiocitosi emofagocitica.
³ Desametasone deve essere somministrato alla dose di 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore (o equivalente) fino a miglioramento clinico.
⁴ Nello studio GO29781, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 8 mg/kg (non superare 800 mg per infusione), come necessario per la gestione della CRS.
⁵ In assenza di miglioramento clinico dei segni e sintomi della CRS dopo la prima dose, è possibile somministrare una seconda dose pari a 8 mg/kg di tocilizumab per via endovenosa ad almeno 8 ore di distanza (massimo 2 dosi per evento di CRS).
Nell’ambito di ogni periodo di 6 settimane di trattamento con Lunsumio, la quantità totale delle dosi di tocilizumab non deve essere superiore a 3 dosi.
⁶ Per ossigenoterapia a bassi flussi si intende una somministrazione dell’ossigeno < 6 L/minuto.
⁷ Per maggiori informazioni fare riferimento alla Tabella 1.
⁸ Per ossigenoterapia ad alti flussi si intende una somministrazione dell’ossigeno ≥ 6 L/minuto.
⁹ Riegler L.
et al.
(2019).
Classificazione per grado e gestione della sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) L’ICANS deve essere identificata in base alla manifestazione clinica (vedere paragrafo 4.4).
Escludere altre cause di sintomi neurologici.
In caso di sospetta ICANS, la gestione del paziente deve avvenire secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 4.
Tabella 4 Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)

Grado^a	Azioni
Grado 1 - ICE^b 7-9 o riduzione del livello di coscienza ma si risveglia spontaneamente	Sospendere il trattamento con Lunsumio e monitorare i sintomi di tossicità neurologica fino alla risoluzione dell’ICANS^c,d. Somministrare una terapia di supporto e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici. Prendere in considerazione una singola dose di desametasone da 10 mg, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi. Prendere in considerazione medicinali anticonvulsivanti non sedativi (es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive.
Grado 2 - ICE^b 3-6 o riduzione del livello di coscienza ma si risveglia chiamandolo a voce	Sospendere il trattamento con Lunsumio e monitorare i sintomi di tossicità neurologica fino alla risoluzione dell’ICANS^c,d. Somministrare una terapia di supporto e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici. Trattare con 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi, fino al miglioramento al Grado 1, quindi ridurre gradualmente la dose. Prendere in considerazione medicinali anticonvulsivanti non sedativi (es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive.
Grado 3 - ICE^b 0-2 o riduzione del livello di coscienza ma si risveglia allo stimolo tattile o qualsiasi crisi convulsiva clinica che si risolve rapidamente o edema focale/locale all’imaging cerebrale	Sospendere il trattamento con Lunsumio e monitorare i sintomi di tossicità neurologica fino alla risoluzione dell’ICANS^d,e. Somministrare una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva, e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici. Trattare con 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi, fino al miglioramento al Grado 1, quindi ridurre gradualmente la dose. Prendere in considerazione un farmaco anticonvulsivante non sedativo per la profilassi delle crisi convulsive fino alla risoluzione dell’ICANS. Usare il farmaco anticonvulsivante per la gestione delle crisi convulsive secondo necessità. In caso di ICANS ricorrente di Grado 3, prendere in considerazione l’interruzione definitiva del trattamento con Lunsumio.
Grado 4 - ICE^b è 0 o il paziente non è risvegliabile o richiede stimoli tattili vigorosi o ripetitivi, o crisi convulsive prolungate potenzialmente letali (>5 minuti) o crisi convulsive ripetitive senza ritorno ai valori basali o debolezza motoria focale profonda o edema cerebrale diffuso all’imaging cerebrale	Interrompere definitivamente il trattamento con Lunsumio. Somministrare una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva, e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici. Trattare con 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi, fino al miglioramento al grado 1, quindi ridurre gradualmente la dose. In alternativa, prendere in considerazione la somministrazione di 1 000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa per 3 giorni, fino al miglioramento dei sintomi, poi gestire come sopra. Prendere in considerazione un farmaco anticonvulsivante non sedativo per la profilassi delle crisi convulsive fino alla risoluzione dell’ICANS. Usare il farmaco anticonvulsivante per la gestione delle crisi convulsive secondo necessità.

^a Criteri di classificazione dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
^b Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie (ICE), valutare: Orientamento (orientato relativamente a anno, mese, città, ospedale = 4 punti); Nome (nominare 3 oggetti, es., indicare l’orologio, la penna, il bottone = 3 punti); Seguire i comandi (es., “mostrami due dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” = 1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase standard = 1 punto); e Attenzione (contare al contrario da 100 a 10 = 1 punto).
Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS di Grado 4) = 0 punti.
^c Prendere in considerazione la tipologia di tossicità neurologica prima di decidere di sospendere Lunsumio.
^d Vedere Dose ritardata o non somministrata per le indicazioni su come riprendere il trattamento con Lunsumio dopo un ritardo della dose.
^e Valutare il rapporto beneficio/rischio prima di riprendere il trattamento con Lunsumio.
Popolazioni particolari Pazienti anziani Nei pazienti di età ≥ 65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose di Lunsumio (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale L’uso di Lunsumio non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa.
In base alla farmacocinetica, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non sono ritenuti necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica L’uso di Lunsumio non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.
In base alla farmacocinetica, non sono ritenuti necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Lunsumio nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
Modo di somministrazione Lunsumio è soltanto per uso endovenoso.
Lunsumio deve essere diluito con tecnica asettica sotto la supervisione di un operatore sanitario.
Deve essere somministrato mediante infusione endovenosa attraverso una linea dedicata.
Per la somministrazione di Lunsumio non devono essere usati filtri in linea.
Per la somministrazione di Lunsumio possono essere utilizzati filtri per camere di gocciolamento.
Il primo ciclo di Lunsumio deve essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata minima di 4 ore.
Se nel Ciclo 1 le infusioni risultano ben tollerate, i cicli successivi possono essere somministrati mediante infusione della durata di 2 ore.
Lunsumio non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS) In pazienti trattati con Lunsumio si è manifestata sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS), ivi comprese reazioni potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.8).
I segni e sintomi hanno compreso piressia, brividi, ipotensione, tachicardia, ipossia e cefalea.
Le reazioni correlate all’infusione possono risultare clinicamente indistinguibili dalle manifestazioni della CRS.
Gli eventi di CRS si sono verificati prevalentemente nel Ciclo 1 e si sono principalmente associati alle somministrazioni della dose del Giorno 1 e del Giorno 15.
Ai pazienti deve essere somministrata la premedicazione con corticosteroidi, antipiretici e antistaminici almeno fino al Ciclo 2.
I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione prima della somministrazione di Lunsumio.
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di CRS.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa, in qualsiasi momento, di segni e sintomi di CRS.
I medici devono istituire un trattamento con terapia di supporto, tocilizumab e/o corticosteroidi secondo quanto indicato (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti trattati con Lunsumio sono stati riportati casi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), inclusi casi fatali.
La HLH è una sindrome potenzialmente fatale caratterizzata da febbre, epotomegalia e citopenia.
La HLH deve essere considerata quando la manifestazione della CRS è atipica o prolungata.
I pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi clinici della HLH (vedere paragrafo 4.2).
In caso di sospetta HLH, Lunsumio deve essere interrotto e deve essere iniziato il trattamento per la HLH.
Infezioni gravi In pazienti trattati con Lunsumio si sono manifestate infezioni gravi, quali polmonite, batteriemia e sepsi o shock settico, alcune delle quali si sono rivelate potenzialmente letali o si sono concluse con un esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Dopo la somministrazione dell’infusione di Lunsumio sono stati osservati nei pazienti casi di neutropenia febbrile.
Lunsumio non deve essere somministrato in presenza di infezioni attive.
L’uso di Lunsumio deve essere valutato con cautela nei pazienti con positività anamnestica per infezioni ricorrenti o croniche (ad es.
virus di Epstein-Barr attivo, cronico) che presentano condizioni sottostanti note per predisporre a infezioni o che sono stati sottoposti in precedenza a un trattamento immunosoppressivo significativo.
A seconda del caso, devono essere somministrati ai pazienti, a scopo profilattico, farmaci antibatterici, antivirali e/o antimicotici.
I pazienti devono essere monitorati, prima e dopo la somministrazione di Lunsumio, per rilevare l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di infezione, e devono essere trattati in maniera adeguata.
In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere valutati per l’infezione e devono essere trattati con antibiotici, liquidi e altre terapie di supporto, secondo quanto previsto dalle linee guida locali.
Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) In pazienti trattati con Lunsumio si è manifestata ICANS, comprese reazioni gravi e potenzialmente letali.
L’insorgenza dell’ICANS può avvenire in modo concomitante alla CRS, in seguito alla risoluzione della CRS, o in assenza della CRS.
Le manifestazioni dell’ICANS riportate negli studi clinici includevano stato confusionale, letargia, encefalopatia, riduzione del livello di coscienza, e compromissione della memoria.
La maggior parte dei casi si è verificata durante il Ciclo 1.
I pazienti devono essere sottoposti al monitoraggio di segni e sintomi dell’ICANS dopo la somministrazione di Lunsumio.
Ai pazienti deve essere consigliato di richiedere immediatamente l’assistenza medica qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi in qualsiasi momento (vedere Scheda per il paziente in basso).
I pazienti devono essere avvisati di essere cauti mentre guidano, vanno in bicicletta o usano macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi (o di evitare se sintomatici) (vedere paragrafo 4.7).
Ai primi segni o sintomi dell’ICANS, gestire in accordo alle linee guida sull’ICANS fornite nella Tabella 4.
Il trattamento con Lunsumio deve essere sospeso o interrotto definitivamente come raccomandato.
Tumour flare In pazienti trattati con Lunsumio è stato segnalato tumour flare (vedere paragrafo 4.8).
Le manifestazioni includevano versamento pleurico di nuova insorgenza o in peggioramento, dolore e gonfiore localizzati nelle sedi delle lesioni del linfoma e infiammazione tumorale.
In linea con il meccanismo d’azione di Lunsumio, il tumour flare è probabilmente dovuto all’afflusso di cellule T nelle sedi tumorali a seguito della somministrazione del medicinale.
Sebbene non siano stati individuati specifici fattori di rischio per il fenomeno di tumour flare, l’effetto massa secondario a quest’ultimo determina la sussistenza di un rischio aumentato di compromissione e morbilità in pazienti con tumori voluminosi localizzati in prossimità delle vie aeree e/o di un organo vitale.
I pazienti trattati con Lunsumio devono essere monitorati e valutati per il tumour flare nelle sedi anatomiche critiche.
Sindrome da lisi tumorale (TLS) In pazienti trattati con Lunsumio è stata segnalata sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS) (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione prima della somministrazione di Lunsumio.
A seconda del caso, ai pazienti deve essere somministrata terapia anti- iperuricemica (ad es.
allopurinolo, rasburicase) a scopo profilattico.
I pazienti, in particolare quelli con elevata carica tumorale o neoplasie a rapida proliferazione e con funzionalità renale ridotta, devono essere monitorati per rilevare l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di TLS.
I pazienti devono essere monitorati per i parametri ematochimici e le eventuali anomalie devono essere trattate tempestivamente.
Immunizzazione La somministrazione di vaccini vivi e/o vivi attenuati non deve avvenire in concomitanza con Lunsumio.
Non sono stati condotti studi in pazienti sottoposti a recenti vaccinazioni con vaccini vivi.
Scheda per il paziente Il medico prescrittore deve illustrare al paziente i rischi associati alla terapia con Lunsumio.
Il paziente deve ricevere la scheda per il paziente e istruzioni sulla necessità di portarla sempre con se'.
La scheda per il paziente descrive i segni e sintomi comuni della CRS e dell’ICANS, e include le indicazioni su quando il paziente deve richiedere immediatamente assistenza medica.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Non è possibile escludere un effetto transitorio clinicamente rilevante sui substrati di CYP450 con indice terapeutico ristretto (ad es.
warfarin, voriconazolo, ciclosporina, ecc.), poiche' l’avvio del trattamento con Lunsumio determina un aumento transitorio dei livelli di citochine che potrebbe causare l’inibizione degli enzimi del CYP450.
All’avvio della terapia con Lunsumio in pazienti che assumono substrati di CYP450 con indice terapeutico ristretto, deve essere valutata la necessità del monitoraggio terapeutico.
La dose del medicinale concomitante deve essere aggiustata secondo necessità.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse (Adverse Reaction, AR) descritte nel presente paragrafo sono state individuate nell’ambito dello studio clinico registrativo GO29781 in pazienti trattati alla dose raccomandata (n=218).
I pazienti presentavano linfoma follicolare (41,3%), linfoma diffuso a grandi cellule B/linfoma follicolare trasformato (40,4%), linfoma a cellule mantellari (11,5%), trasformazione di Richter (6,4%) e altre istologie (0,5%).
Il numero mediano di cicli ricevuti di Lunsumio è stato pari a 8 (range 1-17), il 37% dei pazienti ha ricevuto 8 cicli e il 15% più di 8 cicli, fino a un massimo di 17.
Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza (≥ 20%) sono state sindrome da rilascio di citochine, neutropenia, piressia, ipofosfatemia e cefalea.
Le reazioni avverse gravi osservate con maggiore frequenza (≥ 2%) hanno compreso sindrome da rilascio di citochine (21% in base al sistema di classificazione ASTCT), piressia (5%) e infezione polmonare (3%).
Nove dei 218 pazienti (4,1%) hanno interrotto l’assunzione di Lunsumio a causa di un evento avverso.
La sindrome da rilascio di citochine è stata l’unica reazione avversa a comportare l’interruzione del trattamento in più di un paziente (2 pazienti [0,9%]).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di seguito elencate sono presentate in base alla classificazione per sistemi ed organi (SOC) e alle categorie di frequenza secondo MedDRA.
Le categorie di frequenza sono definite in funzione della seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 5 Reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con Lunsumio

Classificazione per sistemi e organi / termine preferito o reazione avversa	Tutti i gradi	Grado 3-4
Infezioni ed infestazioni
Infezione delle vie aeree superiori	Comune	Comune
Infezione delle vie urinarie	Comune	Comune
Infezione polmonare	Comune	Comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)
Tumour flare	Comune	Comune
Patologie del sangue e del sistema linfatico
Neutropenia¹	Molto comune	Molto comune
Anemia	Molto comune	Comune
Trombocitopenia²	Molto comune	Comune
Neutropenia febbrile	Comune	Comune
Linfoistiocitosi emofagocitica	Non comune	Non comune
Disturbi del sistema immunitario
Sindrome da rilascio di citochine³	Molto comune	Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipofosfatemia	Molto comune	Molto comune
Ipokaliemia	Molto comune	Comune
Ipomagnesemia	Molto comune	Molto raro
Sindrome da lisi tumorale	Non comune	Non comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	Molto comune	Non comune
Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie^4,5	Comune	Molto raro
Patologie gastrointestinali
Diarrea	Molto comune	Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea	Molto comune	Non comune
Prurito	Molto comune	Molto raro
Pelle secca	Molto comune	Molto raro
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia	Molto comune	Comune
Brividi	Molto comune	Non comune
Esami diagnostici
Alanina aminotransferasi aumentata	Molto comune	Comune
Aspartato aminotransferasi aumentata	Comune	Comune

¹ Il termine “neutropenia” comprende neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.
² Il termine “trombocitopenia” comprende trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.
³ Secondo la classificazione dell’American Society for Transplant and Cellular Therapy (ASTCT).
⁴ Coerente con il concetto clinico di ICANS in accordo all’American Society for Transplant and Cellular Therapy e include stato confusionale, ICANS, letargia, encefalopatia, riduzione del livello di coscienza, e compromissione della memoria.
⁵ Il calcolo della frequenza è basato su studi clinici addizionali.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome da rilascio di citochine (CRS) Il 39% (86/218) dei pazienti trattati con Lunsumio ha manifestato sindrome da rilascio di citochine (Cytokine release syndrome, CRS; sistema di classificazione ASTCT) di qualsiasi grado, il 14% CRS di grado 2, il 2,3% CRS di grado 3 e lo 0,5% CRS di grado 4.
L’unico paziente che ha presentato l’evento di grado 4 era affetto da LF in fase leucemica che ha manifestato anche TLS concomitante.
La CRS di qualsiasi grado ha riguardato il 15% dei pazienti dopo la somministrazione della dose del Giorno 1 del Ciclo 1, il 5% dopo la somministrazione della dose del Giorno 8 del Ciclo 1, il 33% dopo la somministrazione della dose del Giorno 15 del Ciclo 1, il 5% dopo la somministrazione del Ciclo 2 e l’1% nei Cicli 3 e successivi.
Il tempo mediano all’insorgenza della CRS dall’inizio della somministrazione è risultato pari a 5 ore (range: 1-73 ore) il Giorno 1 del Ciclo 1, pari a 28 ore (range: 5-81 ore) il Giorno 8 del Ciclo 1, pari a 25 ore (range: 0,1-391 ore) il Giorno 15 del Ciclo 1 e pari a 46 ore (range: 12-82 ore) il Giorno 1 del Ciclo 2.
La CRS si è risolta in tutti i pazienti e la durata mediana dei relativi eventi si è attestata a 3 giorni (range: 1-29 giorni).
Tra gli 86 pazienti che hanno sviluppato CRS, i segni e sintomi più frequentemente manifestati hanno compreso piressia (98%), brividi (36%), ipotensione (35%), tachicardia (24%), ipossia (22%) e cefalea (16%).
Tocilizumab e/o corticosteroidi sono stati utilizzati per trattare un evento di CRS nel 16% dei pazienti: il 6% ha ricevuto tocilizumab in monoterapia, il 6% monoterapia corticosteroidea e il 4% entrambi i farmaci (tocilizumab più corticosteroide).
Del 10% dei pazienti trattati con tocilizumab (con o senza un corticosteroide), l’86% ha ricevuto una sola dose di tocilizumab, con non più di due dosi di tocilizumab somministrate per un singolo evento di CRS.
Il 48% dei pazienti che hanno manifestato CRS di grado 2 ha ricevuto un trattamento sintomatico senza corticosteroidi né tocilizumab, il 18% tocilizumab in monoterapia, il 21% monoterapia corticosteroidea e il 12% tocilizumab in associazione al corticosteroide.
Ai pazienti con CRS di grado 3 o 4 sono stati somministrati tocilizumab, corticosteroidi, vasopressori e/o ossigenoterapia.
Dopo la somministrazione di Lunsumio il 3% dei pazienti ha manifestato ipotensione e/o ipossia senza febbre; il 2% dei pazienti ha ricevuto tocilizumab e/o un corticosteroide in assenza di febbre.
La CRS ha comportato ricoveri ospedalieri per il 21% dei pazienti, con una durata mediana della degenza pari a 5 giorni (range: 0-30 giorni).
Neutropenia La neutropenia di qualsiasi grado ha riguardato il 28% dei pazienti, di cui il 24% con eventi di grado 3-4.
Il tempo mediano all’insorgenza della prima neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili è risultato pari a 48 giorni (range: 1-280 giorni), con una durata mediana di 8 giorni (range: 1-314 giorni).
Il 68% dei 60 pazienti che hanno manifestato eventi di neutropenia/ conta dei neutrofili diminuita è stato sottoposto a terapia con G-CSF per il trattamento degli eventi.
Infezioni gravi Lo sviluppo di infezioni gravi di qualsiasi grado ha riguardato il 17% dei pazienti.
L’1,8% dei pazienti ha manifestato infezioni gravi in concomitanza con neutropenia di grado 3-4.
Il tempo mediano all’insorgenza della prima infezione grave è risultato pari a 50 giorni (range: 1-561 giorni), con una durata mediana di 12 giorni (range: 2-174 giorni).
Nello 0,9% dei pazienti si sono verificati eventi di grado 5, che hanno compreso infezione polmonare e sepsi.
Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie La sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) si è verificata nel 2,1% dei pazienti (20/949), 19 pazienti hanno avuto eventi di Grado 1-2 e 1 paziente ha avuto un evento di Grado 3.
La maggior parte degli eventi si è verificata durante il primo ciclo di trattamento.
La maggioranza dei casi si è risolta.
Il tempo mediano all’insorgenza dalla dose iniziale è stata di 17 giorni (range: da 1 a 48 giorni).
La durata mediana è stata di 3 giorni (range: 1-20 giorni).
Tumour flare Il tumour flare (versamento pleurico e infiammazione tumorale compresi) ha riguardato il 4% dei pazienti, di cui l’1,8% con eventi di grado 2 e il 2,3% con eventi di grado 3.
Il tempo mediano all’insorgenza è risultato pari a 13 giorni (range: 5-84 giorni), mentre la durata mediana si è attestata a 10 giorni (range: 1-77 giorni).
Sindrome da lisi tumorale (TLS) La sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS) ha riguardato lo 0,9% dei pazienti, verificandosi in concomitanza con CRS.
Un paziente che ha manifestato TLS di grado 4 era affetto da linfoma follicolare in fase leucemica.
L’insorgenza della TLS è stata riscontrata nei giorni 2 e 24, con conseguente risoluzione entro rispettivamente 4 e 6 giorni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Lunsumio e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima infusione di Lunsumio.
Gravidanza I dati relativi all’uso di Lunsumio in donne in gravidanza non esistono.
Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Lunsumio non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.
Allattamento Non è noto se mosunetuzumab/metaboliti siano escreti nel latte materno umano.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Lunsumio.
Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani.
In studi di tossicità della durata di 26 settimane condotti su scimmie cynomolgus a esposizioni (AUC) simili a quelle di pazienti trattati con la dose raccomandata non è stata osservata alcuna compromissione degli organi riproduttivi maschili o femminili.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Non congelare.
Tenere il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

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