LENALIDOMIDE PIR 21CPS 25MG
4.801,36 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: LENALIDOMIDE
- ATC: L04AX04
- Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
- Presenza Glutine:
- Presenza Lattosio: Sì
Data ultimo aggiornamento: 19/06/2022
Mieloma multiplo Lenalidomide Piramal in monoterapia è indicato per il trattamento di mantenimento nei pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che si siano sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali. Lenalidomide Piramal in terapia di associazione con desametasone, o bortezomib e desametasone, o melfalan e prednisone (vedere paragrafo 4.2) è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono idonei al trapianto. Lenalidomide Piramal in associazione con desametasone è indicato per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno ricevuto almeno una precedente terapia. Sindromi mielodisplastiche Lenalidomide Piramal come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con anemia trasfusione- dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche (MDS) a rischio basso o intermedio-1, associate ad anomalia citogenetica da delezione isolata del 5q, quando altre opzioni terapeutiche sono insufficienti o inadeguate. Linfoma mantellare Lenalidomide Piramal come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare recidivato o refrattario (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Linfoma follicolare Lenalidomide Piramal in associazione con rituximab (anticorpo anti-CD20) è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare precedentemente trattato (Grado 1 - 3a).
Lenalidomide Piramal 2,5 mg capsula rigida Ogni capsula contiene 2,5 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 53,5 mg di lattosio e 0,0274 mg di rosso allura AC (E129). Lenalidomide Piramal 5 mg capsula rigida Ogni capsula contiene 5 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 107 mg di lattosio e 0,0277 mg di giallo tramonto FCF (E110). Lenalidomide Piramal 7,5 mg capsula rigida Ogni capsula contiene 7,5 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 160,5 mg di lattosio e 0,023 mg di giallo tramonto FCF (E110). Lenalidomide Piramal 10 mg capsula rigida Ogni capsula contiene 10 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 214 mg di lattosio, 0,0436 mg di tartrazina (E102), 0,0119 mg di giallo tramonto FCF (E110) e 0,0153 mg di rosso allura AC (E129). Lenalidomide Piramal 15 mg capsula rigida Ogni capsula contiene 15 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 120 mg di lattosio, 0,0032 mg di tartrazina (E102) e 0,0058 mg di rosso allura AC (E129). Lenalidomide Piramal 20 mg capsula rigida Ogni capsula contiene 20 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 160 mg di lattosio e 0,0011 mg di rosso allura AC (E129). Lenalidomide Piramal 25 mg capsula rigida Ogni capsula contiene 25 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 200 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Donne in gravidanza.
- Donne in età fertile a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Posologia
- Il trattamento con Lenalidomide Piramal deve essere supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali.
Per tutte le indicazioni descritte di seguito: - La dose viene modificata in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
- Aggiustamenti della dose, durante il trattamento e la ripresa del trattamento, sono raccomandati per gestire la trombocitopenia di Grado 3 o 4, la neutropenia o altre tossicità di Grado 3 o 4 ritenute essere correlate a lenalidomide.
- In caso di neutropenia, deve essere preso in considerazione l’uso di fattori di crescita nella gestione del paziente.
- Se sono trascorse meno di 12 ore dalla dose saltata, il paziente può assumere la dose.
Se sono trascorse più di 12 ore dalla dose saltata all’ora consueta, il paziente non deve assumere la dose, ma assumere la dose successiva all’ora prevista del giorno successivo.
Posologia Mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) • Lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione della malattia in pazienti che non sono idonei al trapianto Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è <1,0 x 109/l e/o la conta delle piastrine è <50 x 109/l.
Dose raccomandata La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 dei cicli ripetuti di 28 giorni.
La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 dei cicli ripetuti di 28 giorni.
I pazienti possono continuare la terapia con lenalidomide e desametasone fino a progressione della malattia o intolleranza.
• Fasi di riduzione della dose
a La riduzione della dose può essere gestita in modo indipendente per entrambi i prodotti.Lenalidomidea Desametasonea Dose iniziale 25 mg 40 mg Livello di dose -1 20 mg 20 mg Livello di dose -2 15 mg 12 mg Livello di dose -3 10 mg 8 mg Livello di dose -4 5 mg 4 mg Livello di dose -5 2,5 mgb Non pertinente
b Lenalidomide Piramal non è disponibile nella concentrazione da 2,5 mg.
Utilizzare altri medicinali disponibili sul mercato contenenti 2,5 mg di lenalidomide [per i Paesi in cui la capsula da 2,5 mg non è disponibile].
• Trombocitopenia
a Se > giorno 15 di un ciclo si verificano tossicità limitanti la dose (DLT), la somministrazione di lenalidomide sarà interrotta per almeno la restante parte del ciclo corrente di 28 giorni.Quando le piastrine Ciclo raccomandato Si riducono a <25 x 109/l Interrompere la somministrazione di lenalidomide per la rimanente parte del cicloa. Ritornano a ≥50 x 109/l Ridurre di un livello di dose quando la somministrazione viene ripresa al ciclo successivo
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - neutropenia
a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.Quando l’ANC Ciclo raccomandatoa Si riduce per la prima volta a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥1 x 109/l quando la neutropenia è l’unica tossicità osservata Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno Ritorna a ≥0,5 x 109/l quando vengono osservate tossicità ematologiche dipendenti dalla dose diverse dalla neutropenia Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno Per ogni successiva riduzione inferiore a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥0,5 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore una volta al giorno.
In caso di tossicità ematologica, la dose di lenalidomide potrebbe essere reintrodotta al livello di dose immediatamente superiore (fino alla dose iniziale) dopo il miglioramento della funzionalità del midollo osseo (nessuna tossicità ematologica per almeno 2 cicli consecutivi: ANC ≥1,5 x 109/l con un conteggio delle piastrine ≥100 x 109/l all’inizio di un nuovo ciclo).
• Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone seguiti da lenalidomide e desametasone fino alla progressione della malattia in pazienti che non sono idonei al trapianto Trattamento iniziale: lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone non deve essere iniziato se l’ANC è <1,0 x 109/l e/o la conta delle piastrine è <50 x 109/l.
La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-14 di ogni ciclo di 21 giorni in associazione con bortezomib e desametasone.
Bortezomib deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea (1,3 mg/m² di superficie corporea) due volte a settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ogni 21 giorni.
Per ulteriori informazioni sulla dose, lo schema posologico e gli aggiustamenti della dose dei medicinali somministrati con lenalidomide, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Sono raccomandati fino a otto cicli di trattamento di 21 giorni (24 settimane di trattamento iniziale).
Continuazione del trattamento: lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione Continuare lenalidomide 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni in associazione con desametasone.
Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Fasi di riduzione della dose
a La riduzione della dose può essere gestita in modo indipendente per tutti i prodotti b Lenalidomide Piramal non è disponibile nella concentrazione da 2,5 mg.Lenalidomidea Dose iniziale 25 mg Livello di dose -1 20 mg Livello di dose -2 15 mg Livello di dose -3 10 mg Livello di dose -4 5 mg Livello di dose -5 2,5 mgb
Utilizzare altri medicinali disponibili sul mercato contenenti 2,5 mg di lenalidomide [per i Paesi in cui la capsula da 2,5 mg non è disponibile].
• Trombocitopenia
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - neutropeniaQuando le piastrine Ciclo raccomandato Si riducono a <30 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritornano a ≥50 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno Per ogni successiva riduzione inferiore a 30 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritornano a ≥50 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore una volta al giorno
a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.Quando l’ANC Ciclo raccomandatoa Si riduce per la prima volta a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥1 x 109/l quando la neutropenia è l’unica tossicità osservata Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno Ritorna a ≥0,5 x 109/l quando vengono osservate tossicità ematologiche dipendenti dalla dose diverse dalla neutropenia Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno Per ogni successiva riduzione inferiore a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥0,5 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore una volta al giorno.
• Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguito da mantenimento con lenalidomide in pazienti che non sono idonei al trapianto Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è <1,5 x 109/l e/o la conta delle piastrine è <75 x 109/l.
Dose raccomandata La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, per un massimo di 9 cicli, melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni, prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni.
I pazienti che completano i 9 cicli o che non sono in grado di completare la terapia di associazione a causa di intolleranza vengono trattati con lenalidomide in monoterapia come segue: 10 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino a progressione della malattia.
• Fasi di riduzione della dose
a Se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.Lenalidomide Melfalan Prednisone Dose iniziale 10 mga 0,18 mg/kg 2 mg/kg Livello di dose -1 7,5 mgb 0,14 mg/kg 1 mg/kg Livello di dose -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Livello di dose -3 2,5 mgc Non pertinente 0,25 mg/kg
b Lenalidomide Piramal non è disponibile nella concentrazione da 7,5 mg.
Utilizzare gli altri medicinali disponibili sul mercato contenenti 7,5 mg di lenalidomide [per i Paesi in cui la capsula da 7,5 mg non è disponibile].
c Lenalidomide Piramal non è disponibile nella concentrazione da 2,5 mg.
Utilizzare gli altri medicinali disponibili sul mercato contenenti 2,5 mg di lenalidomide [per i Paesi in cui la capsula da 2,5 mg non è disponibile].
• Trombocitopenia
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - neutropeniaQuando le piastrine Ciclo raccomandato Si riducono per la prima volta a <25 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritornano a ≥25 x 109/l Riprendere lenalidomide e melfalan al livello di dose -1 Per ogni successiva riduzione inferiore a 30 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritornano a ≥30 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno.
a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.Quando l’ANC Ciclo raccomandatoa Si riduce per la prima volta a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥0,5 x 109/l quando la neutropenia è l’unica tossicità osservata Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno Ritorna a ≥0,5 x 109/l quando vengono osservate tossicità ematologiche dipendenti dalla dose diverse dalla neutropenia Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno Per ogni successiva riduzione inferiore a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥0,5 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore una volta al giorno.
• Mantenimento con lenalidomide in pazienti che si sono sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) Il mantenimento con lenalidomide deve essere iniziato dopo adeguato recupero ematologico a seguito di ASCT nei pazienti senza evidenza di progressione.
Lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è <1,0 x 109/l e/o la conta delle piastrine è <75 x 109/l.
Dose raccomandata La dose iniziale raccomandata è lenalidomide 10 mg per via orale una volta al giorno su base continuativa (giorni da 1 a 28 dei cicli ripetuti di 28 giorni) somministrata fino a progressione della malattia o intolleranza.
Dopo 3 cicli di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerato.
• Fasi di riduzione della dose
a Dopo 3 cicli di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerato.Dose iniziale (10 mg) Se la dose viene aumentata (15 mg) a Livello di dose -1 5 mg 10 mg Livello di dose -2 5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni) 5 mg Livello di dose -3 Non pertinente 5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni) Non somministrare dosi inferiori a 5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)
• Trombocitopenia
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - neutropeniaQuando le piastrine Ciclo raccomandato Si riducono a <30 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritornano a ≥30 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno Per ogni successiva riduzione inferiore a 30 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritornano a ≥30 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore una volta al giorno
a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.Quando l’ANC Ciclo raccomandatoa Si riduce a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥0,5 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno Per ogni successiva riduzione inferiore a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥0,5 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore una volta al giorno.
Mieloma multiplo con almeno una terapia precedente Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è <1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica è <75 x 109/l o, in funzione dell’infiltrazione del midollo osseo da parte di cellule plasmatiche, la conta piastrinica è <30 x 109/l.
Dose raccomandata La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.
La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 ogni 28 giorni.
Il medico prescrittore deve attentamente valutare quale dose di desametasone utilizzare, tenendo in considerazione le condizioni e lo stato della malattia del paziente.
• Fasi di riduzione della dose
• TrombocitopeniaDose iniziale 25 mg Livello di dose -1 15 mg Livello di dose -2 10 mg Livello di dose -3 5 mg
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - neutropeniaQuando le piastrine Ciclo raccomandato Si riducono per la prima volta a <30 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritornano a ≥30 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 Per ogni successiva riduzione inferiore a 30 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritornano a ≥30 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno.
Non somministrare dosi inferiori a 5 mg una volta al giorno.
a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.Quando l’ANC Ciclo raccomandatoa Si riduce per la prima volta a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥0,5 x 109/l quando la neutropenia è l’unica tossicità osservata Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno Ritorna a ≥0,5 x 109/l quando vengono osservate tossicità ematologiche dipendenti dalla dose diverse dalla neutropenia Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno Per ogni successiva riduzione inferiore a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥0,5 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose -1, -2 o -3) una volta al giorno.
Non somministrare dosi inferiori a 5 mg una volta al giorno.
Sindromi mielodisplastiche (MDS) Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 0,5 x 109/L e/o la conta piastrinica è < 25 x 109/L.
Dose raccomandata La dose iniziale raccomandata è di 10 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.
• Livelli di riduzione della dose
• TrombocitopeniaDose iniziale 10 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni Livello di dose -1 5 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 28 ogni 28 giorni Livello di dose -2 2,5 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 28 ogni 28 giorni Livello di dose -3 2,5 mg a giorni alterni nei giorni da 1 a 28 ogni 28 giorni
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - neutropeniaSe le piastrine Si raccomanda di Scendono a < 25 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritornano a ≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L in almeno 2 occasioni per ≥ 7 giorni o se la conta piastrinica ritorna a ≥ 50 x 109/L in qualsiasi momento Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1, -2 o -3)
Sospensione di lenalidomide I pazienti che non presentano almeno una lieve risposta eritroide entro 4 mesi dall’inizio della terapia, dimostrata da una riduzione di almeno il 50% del fabbisogno trasfusionale o, se non sottoposti a trasfusioni, da un aumento di 1 g/dL dell’emoglobina, devono sospendere il trattamento con lenalidomide.Se l’ANC Si raccomanda di Scende a < 0,5 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥ 0,5 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1, -2 o -3)
Linfoma mantellare (LM) Dose raccomandata La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.
• Livelli di riduzione della dose
¹ - Nei paesi in cui la capsula da 2,5 mg è disponibile.Dose iniziale 25 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni Livello di dose -1 20 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni Livello di dose -2 15 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni Livello di dose -3 10 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni Livello di dose -4 5 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni Livello di dose -5 2,5 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni¹ 5 mg a giorni alterni nei giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni
• Trombocitopenia
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - neutropeniaSe le piastrine Si raccomanda di Scendono a < 50 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una conta completa delle cellule ematiche (CBC) almeno ogni 7 giorni Ritornano a ≥ 60 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1) Per ogni successiva riduzione al di sotto di 50 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una CBC almeno ogni 7 giorni Ritornano a ≥ 60 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2, -3, -4 o -5).
Non scendere al di sotto del dosaggio -5
Linfoma follicolare (LF) Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è <1 x 109/l e/o la conta delle piastrine <50 x 109/l, a meno che non sia secondaria all’infiltrazione del linfoma nel midollo osseo.Se l’ANC Si raccomanda di Scende a < 1 x 109/L per almeno 7 giorni o Scende a < 1 x 109/L con febbre associata (temperatura corporea ≥ 38,5 °C) oppure Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una CBC almeno ogni 7 giorni Scende a < 0,5 x 109/L Ritorna a ≥ 1 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1) Per ogni successiva riduzione al di sotto di 1 x 109/L per almeno 7 giorni o riduzione a < 1 x 109/L con febbre associata (temperatura corporea ≥ 38,5 °C) oppure riduzione a < 0,5 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥ 1 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2, -3, -4, -5).
Non scendere al di sotto del dosaggio -5
Dose raccomandata La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 20 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 dei cicli ripetuti di 28 giorni per un massimo di 12 cicli di trattamento.
La dose iniziale raccomandata di rituximab è di 375 mg/m² per via endovenosa (EV) ogni settimana nel Ciclo 1 (giorni 1, 8, 15, e 22) e il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni per i cicli da 2 a 5.
• Fasi di riduzione della dose
Per gli aggiustamenti della dose a causa di tossicità con rituximab, fare riferimento al corrispondente Riassunto delle caratteristiche del prodotto.Dose iniziale 20 mg una volta al giorno nei giorni 1-21, ogni 28 giorni Livello di dose -1 15 mg una volta al giorno nei giorni 1-21, ogni 28 giorni Livello di dose -2 10 mg una volta al giorno nei giorni 1-21, ogni 28 giorni Livello di dose -3 5 mg una volta al giorno nei giorni 1-21, ogni 28 giorni
• Trombocitopenia
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - neutropeniaQuando le piastrine Ciclo raccomandato Si riducono a <50 x 109/l Ritornano a ≥50 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un esame emocromocitometrico completo (CBC) almeno ogni 7 giorni Riprendere al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose -1) Per ogni successiva riduzione inferiore a 50 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire l’esame emocromocitometrico completo (CBC) almeno ogni 7 giorni Ritornano a ≥50 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose -2, -3).
Non somministrare dosi inferiori al livello di dose -3
a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il G-CSF Linfoma mantellare (MCL) o linfoma follicolare (LF) Sindrome da lisi tumorale (SLT) Tutti i pazienti devono ricevere una profilassi per la SLT (allopurinolo, rasburicase o farmaco equivalente, secondo le linee guida istituzionali) ed essere ben idratati (per via orale) durante la prima settimana del primo ciclo o per un periodo più lungo, se clinicamente indicato.Quando l’ANC Ciclo raccomandatoa Si riduce a <1,0 x 109/l per almeno 7 giorni oppure Si riduce a <1,0 x 109/l con febbre associata (temperatura corporea ≥38,5 °C) oppure Si riduce a <0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire l’esame emocromocitometrico completo (CBC) almeno ogni 7 giorni Ritorna a ≥1 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose -1) Per ogni successiva riduzione inferiore a 1,0 x 109/l per almeno 7 giorni o riduzione <1,0 x 109/l con febbre associata (temperatura corporea ≥38,5 °C) o riduzione <0,5 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire l’esame emocromocitometrico completo (CBC) almeno ogni 7 giorni Ritorna a ≥1,0 x 109/l Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose -2, -3).
Non somministrare dosi inferiori al livello di dose -3
Per monitorare la presenza della SLT, i pazienti devono sottoporsi a un prelievo settimanale per il pannello ematochimico durante il primo ciclo e quando clinicamente indicato.
Lenalidomide può essere continuato (mantenimento della dose) nei pazienti con SLT di laboratorio o SLT clinica di Grado 1 oppure, a discrezione del medico, ridotto di un livello di dose e continuato.
Deve essere fornita un’intensa idratazione endovenosa e un’adeguata gestione medica secondo lo standard di cura locale, fino alla correzione delle anomalie elettrolitiche.
La terapia con rasburicase può rendersi necessaria per ridurre l’iperuricemia.
Il ricovero del paziente sarà a discrezione del medico.
Nei pazienti con SLT clinica di Grado 2-4, interrompere lenalidomide ed eseguire un pannello ematochimico ogni settimana o quando clinicamente indicato.
Deve essere fornita un’intensa idratazione endovenosa e un’adeguata gestione medica secondo lo standard di cura locale, fino alla correzione delle anomalie elettrolitiche.
La terapia con rasburicase e il ricovero saranno a discrezione del medico.
Quando la SLT si risolve al Grado 0, riprendere lenalidomide alla dose immediatamente inferiore a discrezione del medico (vedere paragrafo 4.4).
Reazione di esacerbazione tumorale A discrezione del medico, lenalidomide può essere continuato nei pazienti con reazione di esacerbazione tumorale (TFR) di Grado 1 o 2 senza interruzione o modifiche.
A discrezione del medico, può essere somministrata la terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi per un periodo di tempo limitato e/o analgesici narcotici.
Nei pazienti con TFR di Grado 3 o 4, sospendere il trattamento con lenalidomide e avviare la terapia con FANS, corticosteroidi e/o analgesici narcotici.
Quando la TFR si risolve a un Grado ≤1, riprendere il trattamento con lenalidomide allo stesso livello di dose per il resto del ciclo.
I pazienti possono essere trattati per la gestione dei sintomi secondo le linee guida per il trattamento della TFR di Grado 1 e 2 (vedere paragrafo 4.4).
Tutte le indicazioni Per le altre tossicità di Grado 3 o 4 giudicate essere correlate a lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e riavviato, a discrezione del medico, solo al livello di dose immediatamente inferiore quando la tossicità si è risolta al Grado ≤2.
L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve essere presa in considerazione per l’eruzione cutanea di Grado 2 o 3.
Lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, eruzione cutanea di Grado 4, eruzione cutanea esfoliativa o bollosa o nel caso si sospetti la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (NET) o la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e non deve essere ripreso dopo l’interruzione a causa di queste reazioni.
Popolazioni speciali • Popolazione pediatrica Lenalidomide Piramal non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra la nascita e meno di 18 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.1).• Anziani I dati farmacocinetici attualmente disponibili sono descritti nella sezione 5.2.
Lenalidomide è stato usato in sperimentazioni cliniche su pazienti affetti da mieloma multiplo fino a 91 anni di età, in pazienti con sindromi mielodisplastiche fino a 95 anni d’età e in pazienti con linfoma mantellare fino a 88 anni d’età.
(vedere paragrafo 5.1).
Poiché è più probabile che i pazienti anziani presentino una riduzione della funzionalità renale, si deve usare cautela nella scelta della dose e si consiglia, per prudenza, di monitorare la funzionalità renale.
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non idonei al trapianto I pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi di età pari o superiore a 75 anni devono essere valutati attentamente prima di prendere in considerazione il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di trattamento di 28 giorni.
Non è proposto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età superiore ai 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone.
Nei pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi di età pari o superiore a 75 anni che hanno ricevuto lenalidomide, vi era una maggiore incidenza di reazioni avverse serie e di reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento.
La terapia associata con lenalidomide è stata meno tollerata nei pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi di età superiore a 75 anni rispetto alla popolazione più giovane.
Questi pazienti hanno interrotto a un tasso superiore a causa di intolleranza (eventi avversi di Grado 3 o 4 ed eventi avversi seri), rispetto ai pazienti di età <75 anni.
Mieloma multiplo: pazienti con almeno una terapia precedente La percentuale di pazienti affetti da mieloma multiplo di età pari o superiore a 65 anni non era significativamente diversa tra i gruppi lenalidomide/desametasone e placebo/desametasone.
Non è stata osservata alcuna differenza complessiva in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore predisposizione degli individui più anziani.
Sindromi mielodisplastiche Per i pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide, non è stata osservata alcuna differenza complessiva in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età superiore a 65 anni e pazienti più giovani.
Linfoma mantellare Per i pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide, non è stata osservata alcuna differenza complessiva in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti di età inferiore a 65 anni.
Linfoma follicolare Per i pazienti affetti da linfoma follicolare trattati con lenalidomide in associazione con rituximab, il tasso complessivo di eventi avversi è simile per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.
Non è stata osservata alcuna differenza complessiva in termini di efficacia tra i due gruppi di età.• Pazienti con compromissione renale Lenalidomide viene principalmente escreto dal rene; i pazienti con un grado maggiore di compromissione renale possono presentare una ridotta tolleranza al trattamento (vedere paragrafo 4.4).
È necessario prestare attenzione nella selezione della dose e si consiglia il monitoraggio della funzionalità renale.
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale lieve e mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche, linfoma mantellare o, linfoma follicolare.
I seguenti aggiustamenti della dose sono raccomandati all’inizio della terapia e per tutta la durata del trattamento per i pazienti con compromissione renale moderata o grave oppure con malattia renale allo stadio terminale.
Non vi sono esperienze di sperimentazioni di fase 3 con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (ClCr <30 ml/min, richiedente dialisi).
Mieloma multiplo
1 La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli se il paziente non sta rispondendo al trattamento ed è in grado di tollerarlo.Funzionalità renale (ClCr) Aggiustamenti della dose Compromissione renale moderata (30≤ ClCr <50 ml/min) 10 mg una volta al giorno¹ Compromissione renale grave (ClCr <30 ml/min, non richiedente dialisi) 7,5 mg una volta al giorno² 15 mg a giorni alterni Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (ClCr <30 ml/min, richiedente dialisi) 5 mg una volta al giorno.
Nei giorni di dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.
² Nei Paesi in cui è disponibile la capsula da 7,5 mg.
Sindromi mielodisplastiche
* Livelli di riduzione della dose raccomandati durante il trattamento e alla ripresa del trattamento, per gestire la neutropenia o la trombocitopenia di grado 3 o 4, o altra tossicità di grado 3 o 4 ritenuta correlata a lenalidomide, come descritto in precedenza.Funzionalità renale (CLcr) Aggiustamenti della dose Moderata compromissione renale (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) Dose iniziale 5 mg una volta al giorno (giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni) Livello di dose -1* 2,5 mg una volta al giorno (giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni) Livello di dose -2* 2,5 mg a giorni alterni (giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni) Grave compromissione renale (CLcr < 30 mL/min, senza necessità di dialisi) Dose iniziale 2,5 mg una volta al giorno (giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni) Livello di dose -1* 2,5 mg a giorni alterni (giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni) Livello di dose -2* 2,5 mg due volte la settimana (giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni) Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, con necessità di dialisi) Nei giorni di dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi. Dose iniziale 2,5 mg una volta al giorno (giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni) Livello di dose -1* 2,5 mg a giorni alterni (giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni) Livello di dose -2* 2,5 mg due volte la settimana (giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni)
Linfoma mantellare
¹ La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli qualora il paziente non risponda al trattamento, ma tolleri il medicinale.Funzionalità renale (CLcr) Aggiustamenti della dose (giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni) Moderata compromissione renale (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) 10 mg una volta al giorno¹ Grave compromissione renale (CLcr < 30 mL/min, senza necessità di dialisi) 7,5 mg una volta al giorno² 15 mg a giorni alterni Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, con necessità di dialisi) 5 mg una volta al giorno.
Nei giorni di dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.
² Nei paesi in cui la capsula da 7,5 mg è disponibile.
Linfoma follicolare
¹ La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli se il paziente ha tollerato la terapia.Funzionalità renale (ClCr) Aggiustamento della dose (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni) Compromissione renale moderata (30≤ ClCr <60 ml/min) 10 mg una volta al giorno1,2 Compromissione renale grave (ClCr <30 ml/min, non richiedente dialisi) Non ci sono dati disponibili³ Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (ClCr <30 ml/min, richiedente dialisi) Non ci sono dati disponibili³
² Per i pazienti che assumono una dose iniziale di 10 mg, in caso di riduzione della dose per gestire la neutropenia o la trombocitopenia di Grado 3 o 4 oppure altri eventi di Grado 3 o 4.
Per tossicità giudicata correlata a lenalidomide non somministrare dosi inferiori a 5 mg a giorni alterni o 2,5 mg una volta al giorno.
³ I pazienti con compromissione renale grave o ESRD sono stati esclusi dallo studio.
Dopo l’inizio della terapia con lenalidomide, la successiva modifica alla dose di lenalidomide nei pazienti con compromissione renale deve essere basata sulla tolleranza del singolo paziente al trattamento, come descritto sopra.
• Pazienti con compromissione epatica Lenalidomide non è stato formalmente studiato in pazienti con funzionalità epatica compromessa e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.
Modo di somministrazione Uso orale.
Le capsule di Lenalidomide Piramal devono essere prese per via orale all’incirca alla stessa ora nei giorni programmati.
Le capsule non devono essere aperte, frantumate o masticate.
L’esposizione diretta alla polvere deve essere evitata, le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza cibo.
Si raccomanda di premere solo su un’estremità della capsula per rimuoverla dal blister riducendo, quindi, il rischio di causare la deformazione o la rottura della capsula. Avvertenze e precauzioni
- Quando lenalidomide è somministrato in associazione con altri medicinali, il corrispondente Riassunto delle caratteristiche del prodotto deve essere consultato prima di iniziare il trattamento.
Avvertenze relative alla gravidanza Lenalidomide è strutturalmente correlato a talidomide.
Talidomide è un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’essere umano, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.
Nelle scimmie, lenalidomide ha indotto malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Se lenalidomide viene assunto durante la gravidanza, si prevede un effetto teratogeno di lenalidomide nell’essere umano.
Le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove affidabili che la paziente non sia in età fertile.
Criteri per le donne che non sono in età fertile Una paziente o la compagna di un paziente è considerata in età fertile a meno che non soddisfi almeno uno dei seguenti criteri: - Età ≥50 anni e naturalmente amenorroica da ≥1 anno (l’amenorrea successiva alla terapia antitumorale o durante l’allattamento al seno non esclude l’essere in età fertile).
- Insufficienza ovarica precoce confermata da uno specialista ginecologo - Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia - Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.
Consulenza Per le donne in età fertile, lenalidomide è controindicato, a meno che tutte le seguenti condizioni non siano soddisfatte: - Essere consapevole del rischio teratogeno atteso per il nascituro - Comprendere la necessità di adottare misure contraccettive efficaci, senza interruzione, per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, durante il trattamento e fino ad almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento - Seguire tutti i consigli sulle misure contraccettive efficaci anche se una donna in età fertile presenta amenorrea - Essere in grado di ottemperare alle misure contraccettive efficaci - Essere informata e comprendere le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessità di una rapida consulenza qualora vi sia un rischio di gravidanza - Comprendere la necessità di iniziare il trattamento non appena lenalidomide viene dispensato dopo un test di gravidanza negativo - Comprendere la necessità e accettare di sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, tranne nel caso di sterilizzazione tramite legatura delle tube confermata - Riconoscere di comprendere i pericoli e le precauzioni necessarie associati all’uso di lenalidomide.
Nei pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, i dati farmacocinetici hanno dimostrato che lenalidomide è presente nel liquido seminale umano a livelli estremamente bassi durante il trattamento e non è rilevabile nel liquido seminale umano 3 giorni dopo aver interrotto la somministrazione nei soggetti sani (vedere paragrafo 5.2).
A titolo precauzionale e tenendo in considerazione le popolazioni speciali con tempi di eliminazione prolungati, come nel caso di compromissione renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni: - Essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o una donna in età fertile - Comprendere la necessità di utilizzare un preservativo in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o una donna in età fertile che non utilizza misure contraccettive efficaci (anche se il paziente si è sottoposto a vasectomia), durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione della somministrazione e/o la cessazione del trattamento.
- Comprendere che se la sua compagna inizia una gravidanza mentre lui sta assumendo Lenalidomide Piramal o poco dopo aver interrotto l’assunzione di Lenalidomide Piramal, deve informare immediatamente il medico curante e che è raccomandabile indirizzare la compagna a un medico specializzato o esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza.
Il medico prescrittore deve assicurarsi che per le donne in età fertile: - La paziente soddisfi le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza, compresa la conferma di avere un adeguato livello di comprensione - La paziente ha accettato le condizioni menzionate in precedenza.
Misure contraccettive Le donne in età fertile devono utilizzare almeno una misura contraccettiva efficace per almeno 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino ad almeno 4 settimane dopo il trattamento con lenalidomide e anche in caso di interruzione della dose, a meno che la paziente non si impegni ad un’astinenza assoluta e continua confermata su base mensile.
Se non sono state stabilite delle misure contraccettive efficaci, la paziente deve essere indirizzata a un professionista sanitario, adeguatamente formato, per una consulenza contraccettiva affinché le misure contraccettive possano essere avviate.
Le seguenti possono essere considerate come esempi di misure contraccettive adeguate: - Impianto - Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS) - Depot di medrossiprogesterone acetato - Sterilizzazione mediante legatura delle tube - Rapporti sessuali esclusivamente con compagno vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative sul liquido seminale - Pillole progestiniche inibitorie dell’ovulazione (ovvero, desogestrel) A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in terapia di associazione e, in misura minore, in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare che assumono lenalidomide in monoterapia, non sono raccomandate le pillole contraccettive orali combinate (vedere anche paragrafo 4.5).
Se una paziente sta attualmente utilizzando delle misure contraccettive orali combinate, deve passare a una delle misure efficaci elencate sopra.
Il rischio di tromboembolismo venoso perdura per 4-6 settimane dopo la sospensione delle misure contraccettive orali combinate.
L’efficacia dei contraccettivi steroidei può essere ridotta durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).
Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumento del rischio di infezione al momento dell’inserimento e di sanguinamento vaginale irregolare.
La profilassi antibiotica deve essere presa in considerazione in particolare nelle pazienti con neutropenia.
I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa dei potenziali rischi di infezione al momento dell’inserimento e di perdita di sangue mestruale che possono compromettere le pazienti con neutropenia o trombocitopenia.
Test di gravidanza Secondo la prassi locale, per le donne in età fertile devono essere eseguiti test di gravidanza sotto controllo medico con una sensibilità minima di 25 mIU/ml, come indicato di seguito.
Questo requisito include le donne in età fertile che praticano astinenza assoluta e continua.
Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione dovrebbero avvenire nello stesso giorno.
La dispensazione di lenalidomide alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione.
Prima di iniziare il trattamento Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere eseguito durante il consulto, alla prescrizione di lenalidomide o nei 3 giorni precedenti la visita del medico prescrittore, dopo che la paziente ha usato misure contraccettive efficaci per almeno 4 settimane.
Il test deve garantire che la paziente non abbia una gravidanza in corso prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.
Follow-up e fine del trattamento Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese almeno le 4 settimane dopo la fine del trattamento, ad eccezione dei casi di sterilizzazione tramite legatura delle tube confermata.
Tali test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della visita di prescrizione o nei 3 giorni precedenti la visita del medico prescrittore.
Precauzioni aggiuntive Occorre informare i pazienti di non dare mai questo medicinale ad un’altra persona e di restituire al proprio farmacista le eventuali capsule non utilizzate alla fine del trattamento per uno smaltimento sicuro.
I pazienti non devono donare sangue durante la terapia e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione di lenalidomide.
Gli operatori sanitari e i badanti devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula.
Le donne con una gravidanza in corso o sospetta non devono manipolare il blister o la capsula (vedere paragrafo 6.6).
Materiale educazionale, restrizioni di prescrizione e di dispensazione Al fine di assistere i pazienti nell’evitare l’esposizione fetale a lenalidomide, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà del materiale educazionale agli operatori sanitari per rafforzare le avvertenze sulla teratogenicità attesa di lenalidomide, per fornire consigli sulle misure contraccettive prima dell’inizio della terapia e per fornire indicazioni sulla necessità di effettuare i test di gravidanza.
Il medico prescrittore deve informare i pazienti di ambo i sessi sul rischio teratogeno atteso e sulle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di prevenzione della gravidanza e deve fornire ai pazienti un opuscolo formativo per il paziente, una scheda paziente e/o uno strumento equivalente appropriato in conformità al sistema delle schede per i pazienti implementato a livello nazionale.
Un sistema di distribuzione nazionale controllato è stato attuato in collaborazione con ciascuna Autorità nazionale competente.
Il sistema di distribuzione controllato comprende l’uso di una scheda paziente e/o di uno strumento equivalente per la prescrizione e/o la dispensazione di controlli e la raccolta di dati dettagliati relativi alle indicazioni, in modo da monitorare attentamente l’uso non conforme (off-label) sul territorio nazionale.
Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione dovrebbero avvenire nello stesso giorno.
La dispensazione di lenalidomide alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione e dopo un risultato negativo del test di gravidanza sotto controllo medico.
Le prescrizioni per le donne in età fertile possono avere una durata massima del trattamento di 4 settimane secondo i regimi di dosaggio approvati per le indicazioni (vedere paragrafo 4.2) e le prescrizioni per tutti gli altri pazienti possono avere una durata massima del trattamento di 12 settimane.
Altre avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Infarto miocardico L’infarto miocardico è stato segnalato in pazienti trattati con lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti ed entro i primi 12 mesi, quando usato in associazione con desametasone.
I pazienti con fattori di rischio noti, inclusa una trombosi pregressa, devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure volte a cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., tabagismo, ipertensione e iperlipidemia).
Eventi tromboembolici venosi e arteriosi Nei pazienti affetti da mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide con desametasone è correlata ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa (prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare).
Il rischio di tromboembolia venosa e di embolia polmonare è stato osservato in misura minore con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone.
Nei pazienti affetti da mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è stato associato a un minor rischio di tromboembolia venosa (prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto ai pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia di associazione (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Nei pazienti affetti da mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è correlata a un aumentato rischio di tromboembolia arteriosa (prevalentemente infarto del miocardio e accidente cerebrovascolare) che è stato osservato in misura minore con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone.
Il rischio di tromboembolia arteriosa è inferiore nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in monoterapia rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia di associazione.
Di conseguenza, i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolia, inclusa la trombosi pregressa, devono essere attentamente monitorati.
È necessario intraprendere delle azioni volte a cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., tabagismo, ipertensione e iperlipidemia).
Anche la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di eventi tromboembolici potrebbe aumentare il rischio trombotico in questi pazienti.
Pertanto, gli agenti eritropoietici, o altri agenti che potrebbero aumentare il rischio di trombosi, come la terapia ormonale sostitutiva, devono essere usati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide con desametasone.
Una concentrazione di emoglobina superiore a 12 g/dl deve portare alla sospensione degli agenti eritropoietici.
I pazienti e i medici devono prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia.
È necessario istruire i pazienti a rivolgersi al medico qualora presentassero sintomi quali respiro affannoso, dolore al petto, gonfiore alle braccia o alle gambe.
Si raccomanda l’uso di medicinali antitrombotici profilattici, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio trombotico aggiuntivi.
La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio sottostanti del singolo paziente.
Se il paziente manifesta eventuali eventi tromboembolici, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard.
Una volta che il paziente è stato stabilizzato con il trattamento anticoagulante e le eventuali complicanze dell’evento tromboembolico sono state gestite, il trattamento con lenalidomide può essere riavviato alla dose originale in base alla valutazione di rischio e beneficio.
Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il ciclo di trattamento con lenalidomide.
Ipertensione polmonare Casi di ipertensione polmonare, alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti trattati con lenalidomide.
I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di malattia cardiopolmonare sottostante prima di iniziare e durante la terapia con lenalidomide.
Neutropenia e trombocitopenia Le principali tossicità limitanti la dose di lenalidomide includono neutropenia e trombocitopenia.
Un emocromo completo, comprensivo di conta dei globuli bianchi con differenziale, conta piastrinica, emoglobina ed ematocrito, deve essere eseguito al basale, ogni settimana per le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide e, successivamente, una volta al mese per monitorare le citopenie.
Nei pazienti con linfoma mantellare, il programma di monitoraggio dovrebbe essere ogni 2 settimane nei Cicli 3 e 4 e, successivamente, all’inizio di ogni ciclo.
Nel linfoma follicolare, il programma di monitoraggio dovrebbe essere settimanale per le prime 3 settimane del ciclo 1 (28 giorni), ogni 2 settimane durante i cicli 2-4 e poi, successivamente, all’inizio di ciascun ciclo.
Potrebbe rendersi necessaria un’interruzione e/o una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
In caso di neutropenia, il medico dovrebbe prendere in considerazione l’uso di fattori di crescita nella gestione del paziente.
I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili.
Ai pazienti e ai medici si consiglia di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie ed epistassi, specialmente nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti suscettibili di indurre emorragie (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).
La somministrazione concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressori deve essere intrapresa con cautela.
• Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che si sono sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) trattati con mantenimento con lenalidomide Le reazioni avverse segnalate nello studio CALGB 100104 hanno incluso gli eventi riferiti dopo l’assunzione di alte dosi di melfalan (HDM) e ASCT (HDM/ASCT) così come eventi correlati al periodo di trattamento con mantenimento.
Una seconda analisi ha identificato gli eventi che si sono manifestati dopo l’inizio del trattamento di mantenimento.
Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse si sono manifestate solo durante il periodo del trattamento di mantenimento.
Nel complesso, la neutropenia di Grado 4 è stata osservata con una frequenza maggiore nei bracci di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo nei 2 studi che valutavano il mantenimento con lenalidomide in pazienti con NDMM che si erano sottoposti ad ASCT (rispettivamente, 32,1% rispetto a 26,7% [16,1% rispetto a 1,8% dopo l’inizio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% rispetto a 0,7% nello studio IFM 2005-02).
EA di neutropenia emergenti dal trattamento che hanno portato alla sospensione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02.
La neutropenia febbrile di Grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo in entrambi gli studi (rispettivamente, 0,4% rispetto a 0,5% [0,4% rispetto a 0,5% dopo l’inizio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% rispetto a 0% nello studio IFM 2005-02).
I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili, potrebbe rendersi necessaria un’interruzione del trattamento e/o una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
La trombocitopenia di Grado 3 o 4 è stata osservata con una frequenza maggiore nei bracci di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo negli studi che valutavano il mantenimento con lenalidomide in pazienti con NDMM che si erano sottoposti ad ASCT (rispettivamente, 37,5% rispetto a 30,3% [17,9% rispetto a 4,1% dopo l’inizio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% rispetto a 2,9% nello studio IFM 2005-02).
Ai pazienti e ai medici si consiglia di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie ed epistassi, specialmente nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti suscettibili di indurre emorragie (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).
• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non idonei al trapianto, trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone La neutropenia di Grado 4 è stata osservata con una frequenza minore nel braccio trattato con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (RVd) rispetto al braccio di confronto Rd (2,7% rispetto a 5,9%) nello studio SWOG S0777.
La neutropenia febbrile di Grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nel braccio RVd e nel braccio Rd (0,0% rispetto a 0,4%).
I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili; potrebbe rendersi necessaria un’interruzione del trattamento e/o una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
La trombocitopenia di Grado 3 o 4 è stata osservata con una frequenza maggiore nel braccio RVd rispetto al braccio di confronto Rd (17,2% rispetto a 9,4%).
• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non idonei al trapianto, trattati con lenalidomide in associazione con basse dosi di desametasone La neutropenia di Grado 4 è stata osservata nei bracci lenalidomide in associazione con desametasone in misura minore rispetto al braccio di confronto (8,5% nel braccio Rd [trattamento continuo] e nel braccio Rd18 [trattamento per 18 cicli di 4 settimane] rispetto al 15% nel braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8).
Gli episodi di neutropenia febbrile di Grado 4 sono stati coerenti con il braccio di confronto (0,6% nei pazienti trattati nei bracci Rd e Rd18 con lenalidomide/desametasone rispetto a 0,7% nel braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8).
La trombocitopenia di Grado 3 o 4 è stata osservata in misura minore nei bracci Rd e Rd18 rispetto al braccio di confronto (rispettivamente, 8,1% rispetto a 11,1%).
• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non idonei al trapianto, trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone L’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nelle sperimentazioni cliniche su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi è correlata a una maggiore incidenza di neutropenia di Grado 4 (34,1% dei pazienti trattati nel braccio melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da lenalidomide [MPR+R] e melfalan, prednisone e lenalidomide, seguito da placebo [MPR+p] rispetto al 7,8% dei pazienti trattati nel braccio MPp+p; vedere paragrafo 4.8).
Episodi di neutropenia febbrile di Grado 4 sono stati osservati non di frequente (1,7% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p rispetto allo 0,0% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).
L’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nei pazienti con mieloma multiplo è correlata a una maggiore incidenza di trombocitopenia di Grado 3 e di Grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p rispetto al 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).
• Mieloma multiplo: pazienti con almeno una terapia precedente L’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e almeno una terapia precedente è correlata a una maggiore incidenza di neutropenia di Grado 4 (5,1% nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% nei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8).
Episodi di neutropenia febbrile di Grado 4 sono stati osservati non di frequente (0,6% nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% nei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8).
L’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo è correlata a una maggiore incidenza di trombocitopenia di Grado 3 e di Grado 4 (rispettivamente 9,9% e 1,4% nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% nei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8).
• Sindromi mielodisplastiche Il trattamento con lenalidomide nei pazienti con sindromi mielodisplastiche è associato a una maggiore incidenza di neutropenia e trombocitopenia di Grado 3 e 4 rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8).
• Linfoma mantellare Il trattamento con lenalidomide nei pazienti con linfoma mantellare è associato a una maggiore incidenza di neutropenia di Grado 3 e 4 rispetto ai pazienti nel braccio di controllo (vedere paragrafo 4.8).
• Linfoma follicolare L’associazione di lenalidomide e rituximab nei pazienti con linfoma follicolare è correlata a una maggiore incidenza di neutropenia di Grado 3 o 4 rispetto ai pazienti nel braccio placebo/rituximab.
La neutropenia febbrile e la trombocitopenia di Grado 3 o 4 sono state più comunemente osservate nel braccio lenalidomide/rituximab (vedere paragrafo 4.8).
Patologie della tiroide Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo e casi di ipertiroidismo.
Si raccomanda il controllo ottimale delle condizioni di comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea prima dell’inizio del trattamento.
Si raccomanda il monitoraggio al basale e continuativo della funzionalità tiroidea.
Neuropatia periferica Lenalidomide è strutturalmente correlato a talidomide, che è noto per causare una grave neuropatia periferica.
Non è stato osservato alcun aumento della neuropatia periferica con lenalidomide in associazione con desametasone o con melfalan e prednisone o con lenalidomide in monoterapia o con l’uso a lungo termine di lenalidomide per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi.
L’associazione di lenalidomide con bortezomib e desametasone per via endovenosa nei pazienti con mieloma multiplo è correlata a una maggiore frequenza di neuropatia periferica.
La frequenza è risultata inferiore quando bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea.
Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4.8 e l’RCP di bortezomib.
Reazione di esacerbazione tumorale e sindrome da lisi tumorale Poiché lenalidomide presenta attività anti-neoplastica, potrebbero manifestarsi le complicanze della sindrome da lisi tumorale (SLT).
casi di La SLT e la reazione di esacerbazione tumorale (TFR), inclusi casi fatali, sono stati riportati (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti a rischio di SLT e TFR sono quelli con un elevato carico tumorale prima del trattamento.
È necessario agire con cautela quando si inizia la somministrazione di lenalidomide a questi pazienti.
Essi devono essere attentamente monitorati, specialmente durante il primo ciclo o l’incremento della dose e devono essere adottate precauzioni opportune.
• Linfoma mantellare Si raccomanda un attento monitoraggio e un’attenta valutazione della TFR.
I pazienti con Indice prognostico internazionale del linfoma mantellare (MIPI) elevato alla diagnosi o malattia massiva (almeno una lesione ≥7 cm nel diametro più lungo) al basale potrebbero essere a rischio di TFR.
La reazione di esacerbazione tumorale potrebbe mimare la progressione della malattia (PD).
Negli studi MCL-002 e MCL-001, i pazienti che avevano manifestato TFR di Grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, FANS e/o analgesici narcotici per la gestione dei sintomi della TFR.
La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
• Linfoma follicolare Si raccomanda un attento monitoraggio e un’attenta valutazione della TFR.
L’esacerbazione tumorale potrebbe mimare la PD.
I pazienti che avevano manifestato TFR di Grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, FANS e/o analgesici narcotici per la gestione dei sintomi della TFR.
La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Si raccomanda un attento monitoraggio e un’attenta valutazione della SLT.
I pazienti devono essere ben idratati e ricevere una profilassi per la SLT, in aggiunta ai prelievi per i pannelli ematochimici settimanali durante il primo ciclo, o più a lungo, quando clinicamente indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Carico tumorale • Linfoma mantellare Lenalidomide non è raccomandato per il trattamento di pazienti con carico tumorale elevato se sono disponibili opzioni di trattamento alternative.
Decesso prematuro Nello studio MCL-002 vi è stato nel complesso un apparente aumento di decessi prematuri (entro 20 settimane).
I pazienti con un elevato carico tumorale al basale sono a maggior rischio di decesso prematuro, si sono avuti 16/81 (20%) decessi prematuri nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi prematuri nel braccio di controllo.
Dopo 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (40%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).
Reazioni avverse Nello studio MCL-002, durante il ciclo 1 del trattamento, 11/81 (14%) pazienti con elevato carico tumorale sono stati ritirati dalla terapia nel braccio lenalidomide rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo.
Il motivo principale per il ritiro dal trattamento dei pazienti con elevato carico tumorale durante il ciclo 1 del trattamento nel braccio lenalidomide è stata la presenza di eventi avversi, 7/11 (64%).
I pazienti con elevato carico tumorale devono pertanto essere attentamente monitorati per le reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8) inclusi i segni di reazione di esacerbazione tumorale (TFR).
Fare riferimento al paragrafo 4.2 per gli aggiustamenti della dose in caso di TFR.
Viene definito “elevato carico tumorale” la presenza di almeno una lesione ≥5 cm di diametro o di 3 lesioni ≥3 cm.
Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi In pazienti trattati con lenalidomide sono stati segnalati casi di reazioni allergiche, tra cui angioedema, reazione anafilattica e gravi reazioni cutanee, incluse SJS, NET e DRESS (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di queste reazioni dai propri medici prescrittori e deve essere detto loro di rivolgersi immediatamente a un medico qualora sviluppassero questi sintomi.
Lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, eruzione cutanea esfoliativa o bollosa o nel caso si sospetti la SJS, la NET o la DRESS e non deve essere ripreso dopo l’interruzione a causa di queste reazioni.
L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve essere presa in considerazione per altre forme di reazioni cutanee, a seconda della gravità.
I pazienti con pregresse reazioni allergiche durante il trattamento con talidomide devono essere attentamente monitorati, in quanto è stata riportata in letteratura una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.
I pazienti con un’anamnesi di grave eruzione cutanea associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.
Seconde neoplasie maligne primarie Un aumento di seconde neoplasie maligne primarie (SPM) è stato osservato in sperimentazioni cliniche su pazienti con mieloma precedentemente trattati cui veniva somministrato lenalidomide/desametasone (3,98 per 100 anni/persona) rispetto ai controlli (1,38 per 100 anni/persona).
Le SPM non invasive comprendono i carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari.
La maggior parte delle SPM invasive erano tumori maligni solidi.
Nelle sperimentazioni cliniche su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e non idonei al trapianto, è stato osservato un aumento di 4,9 volte il tasso di incidenza delle SPM ematologiche (casi di LMA, SMD) nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone fino alla progressione (1,75 per 100 anni/persona) rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,36 per 100 anni/persona).
È stato osservato un aumento di 2,12 volte il tasso di incidenza delle SPM da tumore solido nei pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in associazione con melfalan e prednisone (1,57 per 100 anni/persona) rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,74 per 100 anni/persona).
Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino a progressione o per 18 mesi, il tasso di incidenza delle SPM ematologiche (0,16 per 100 anni/persona) non risultava aumentato rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni/persona).
È stato osservato un aumento di 1,3 volte il tasso di incidenza delle SPM da tumore solido nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino a progressione o per 18 mesi (1,58 per 100 anni/persona) rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni/persona).
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, il tasso di incidenza delle SPM ematologiche era 0,00-0,16 per 100 anni/persona, mentre il tasso di incidenza delle SPM da tumore solido era 0,21-1,04 per 100 anni/persona.
L’aumento del rischio di seconde neoplasie maligne primarie associate a lenalidomide è rilevante anche nel quadro del NDMM dopo il trapianto di cellule staminali.
Sebbene questo rischio non sia ancora completamente definito, deve essere tenuto presente quando si considera e si utilizza lenalidomide in questo contesto.
Il tasso di incidenza delle neoplasie ematologiche maligne, in particolare LMA, SMD e tumori maligni dei linfociti B (compreso il linfoma di Hodgkin) è stato di 1,31 per 100 anni/persona nei bracci lenalidomide e di 0,58 per 100 anni/persona nei bracci placebo (1,02 per 100 anni/persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni/persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT).
Il tasso di incidenza delle SPM da tumori solidi è stato di 1,36 per 100 anni/persona nei bracci lenalidomide e di 1,05 per 100 anni/persona nei bracci placebo (1,26 per 100 anni/persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni/persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT).
Il rischio di comparsa di SPM ematologiche deve essere preso in considerazione prima di iniziare il trattamento con lenalidomide o in associazione con melfalan o immediatamente dopo melfalan ad alte dosi e ASCT.
I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento utilizzando lo screening standard per il tumore per determinare la presenza di SPM e istituire il trattamento indicato.
Progressione a leucemia mieloide acuta nella SMD a rischio basso e intermedio-1 • Cariotipo Le variabili al basale, compresa la citogenetica complessa, sono associate alla progressione verso la LMA nei soggetti dipendenti dalla trasfusione con anomalia Del (5q).
In un’analisi combinata di due sperimentazioni cliniche di lenalidomide sulle sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1, i soggetti che presentavano una citogenetica complessa avevano il rischio cumulativo stimato più elevato di progressione verso la LMA a 2 anni (38,6%).
Il tasso stimato di progressione a 2 anni verso la LMA nei pazienti con un’anomalia isolata Del (5q) era del 13,8%, rispetto al 17,3% per i pazienti con Del (5q) e un’ulteriore anomalia citogenetica.
Di conseguenza, il rapporto di rischio/beneficio di lenalidomide, quando la SMD è associata a Del (5q) e alla citogenetica complessa, non è noto.
• Stato del gene TP53 Una mutazione del gene TP53 è presente nel 20-25% dei pazienti con SMD Del 5q a basso rischio ed è associata ad un rischio più elevato di progressione a leucemia mieloide acuta (LMA).
In un’analisi post-hoc di una sperimentazione clinica di lenalidomide sulle sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1 (MDS-004), il tasso stimato di progressione a 2 anni verso la LMA era del 27,5% nei pazienti con positività a IHC-p53 (livello di cut-off dell’1% con forte colorazione nucleare, utilizzando la valutazione immunoistochimica della proteina p53 come surrogato dello stato di mutazione di TP53) e del 3,6% nei pazienti con negatività a IHC-p53 (p=0,0038) (vedere paragrafo 4.8).
Progressione ad altre neoplasie maligne nel linfoma mantellare Nel linfoma mantellare, i rischi identificati sono LMA, neoplasie maligne dei linfociti B e carcinomi della pelle non melanoma (NMSC).
Seconde neoplasie primarie maligne nel linfoma follicolare In uno studio sul linfoma non Hodgkin indolente (iNHL) recidivante/refrattario che comprendeva pazienti con linfoma follicolare, non è stato osservato alcun aumento del rischio di SPM nel braccio lenalidomide/rituximab, rispetto al braccio placebo/rituximab.
Le SPM ematologiche correlate alla LMA si sono manifestate in 0,29 per 100 anni/persona nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto a 0,29 per 100 anni/persona nei pazienti che ricevevano placebo/rituximab.
Il tasso di incidenza delle SPM ematologiche più da tumori solidi (esclusi i carcinomi della pelle non melanoma) era di 0,87 per 100 anni/persona nel braccio lenalidomide/rituximab, rispetto a 1,17 per 100 anni/persona nei pazienti che avevano ricevuto placebo/rituximab con un follow-up mediano di 30,59 mesi (intervallo 0,6-50,9 mesi).
I carcinomi della pelle non melanoma sono rischi identificati e comprendono i carcinomi cutanei squamocellulari e i carcinomi basocellulari.
I medici devono monitorare i pazienti per verificare lo sviluppo delle SPM.
Nel prendere in considerazione il trattamento con lenalidomide, si deve tener conto sia dei potenziali benefici di lenalidomide sia del rischio di SPM.
Patologie epatiche La compromissione epatica, inclusi i casi con esito fatale, è stata segnalata nei pazienti trattati con lenalidomide in terapia di associazione: sono state segnalate compromissione epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/colestatica.
I meccanismi di grave epatotossicità indotta da farmaci rimangono sconosciuti anche se, in alcuni casi, le malattie epatiche virali preesistenti, i valori degli enzimi epatici elevati al basale e l’eventuale trattamento con antibiotici potrebbero essere dei fattori di rischio.
Anomalie nei test della funzionalità epatica sono state comunemente segnalate ed erano generalmente asintomatiche e reversibili all’interruzione del dosaggio.
Una volta che i parametri ritornano ai valori del basale, si potrebbe prendere in considerazione il trattamento a una dose inferiore.
Lenalidomide viene escreto dai reni.
È importante regolare il dosaggio dei pazienti con compromissione renale al fine di evitare livelli plasmatici che possono aumentare il rischio di reazioni avverse più elevate o di epatotossicità.
Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica, in particolare quando vi è un’anamnesi di o un’infezione epatica virale concomitante o quando lenalidomide è associato con medicinali noti per essere correlati a disfunzioni epatiche.
Infezione con o senza neutropenia I pazienti con mieloma multiplo sono inclini a sviluppare infezioni, inclusa la polmonite.
È stato osservato un tasso più elevato di infezioni con lenalidomide in associazione con desametasone rispetto a MPT nei pazienti con NDMM non idonei al trapianto e con il mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo nei pazienti con NDMM che si sono sottoposti ad ASCT.
In meno di un terzo dei pazienti si sono manifestate infezioni di Grado ≥3 in un quadro di neutropenia.
I pazienti con fattori di rischio noti per le infezioni devono essere attentamente monitorati.
A tutti i pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico al primo segno di infezione (ad es., tosse, febbre, ecc.) consentendone, così, la gestione precoce per ridurne la gravità.
Riattivazione virale Sono stati segnalati casi di riattivazione virale in pazienti trattati con lenalidomide, compresi casi seri di riattivazione del virus dell’herpes zoster o dell’epatite B (HBV).
Alcuni dei casi di riattivazione virale hanno avuto esito fatale.
Alcuni dei casi di riattivazione del virus dell’herpes zoster hanno comportato herpes zoster disseminato, meningite da herpes zoster o herpes zoster oftalmico che hanno necessitato di una temporanea sospensione o di un’interruzione permanente del trattamento con lenalidomide e di un adeguato trattamento antivirale.
La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata di rado nei pazienti trattati con lenalidomide precedentemente infettati dal virus dell’epatite B (HBV).
Alcuni di questi casi sono progrediti fino alla compromissione epatica acuta con conseguente interruzione di lenalidomide e adeguato trattamento antivirale.
Lo stato del virus dell’epatite B deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.
Per i pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV, si raccomanda il consulto con un medico con esperienza nel trattamento dell’epatite B.
Si deve prestare attenzione quando lenalidomide viene utilizzato in pazienti precedentemente infettati da HBV, compresi quei pazienti che risultano positivi per anti-HBc ma negativi per HBsAg.
Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la presenza di segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante tutta la terapia.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva Con lenalidomide sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), inclusi casi fatali.
La LMP è stata segnalata da diversi mesi a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con lenalidomide.
I casi sono stati generalmente segnalati in pazienti che assumevano desametasone concomitante o che avevano assunto un trattamento precedente con altra chemioterapia immunosoppressiva.
I medici dovrebbero monitorare i pazienti a intervalli regolari e dovrebbero prendere in considerazione la LMP nella diagnosi differenziale in pazienti con sintomi neurologici nuovi o in peggioramento, segni o sintomi cognitivi o comportamentali.
Ai pazienti dovrebbe anche essere consigliato di informare il/la proprio/a compagno/a o badande in merito al trattamento, poiché potrebbe notare sintomi di cui il paziente non è consapevole.
La valutazione della LMP dovrebbe essere basata sull’esame neurologico, sulla risonanza magnetica per immagini del cervello e sull’analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o su una biopsia cerebrale con test per il JCV.
Un test JCV mediante PCR negativo non esclude la presenza di LMP.
Se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa, possono essere giustificati un ulteriore follow-up e una valutazione.
Se si sospetta la presenza di LMP, l’ulteriore dosaggio deve essere sospeso fino a quando questa non sarà stata esclusa.
Se la LMP viene confermata, lenalidomide deve essere sospeso in via definitiva.
Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi Si è registrato un tasso di intolleranza più elevato (eventi avversi di Grado 3 o 4, eventi avversi seri, interruzione) in pazienti con età >75 anni, malattia allo Stadio III secondo l’International Staging System (ISS), punteggio dello stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (PS ECOG) ≥2 o ClCr <60 ml/min quando lenalidomide veniva somministrato in associazione.
I pazienti devono essere attentamente valutati per la loro capacità di tollerare lenalidomide in associazione, tenendo conto di età, stadio ISS III, PS ECOG ≥2 o ClCr <60 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Cataratta La cataratta è stata segnalata con frequenza maggiore nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, in particolare quando utilizzato per un tempo prolungato.
Si raccomanda il monitoraggio regolare della capacità visiva.
Eccipienti Le capsule di Lenalidomide Piramal contengono lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.
[Per la concentrazione da 2,5 mg] Le capsule di Lenalidomide Piramal contengono rosso allura AC (E129) che può causare reazioni allergiche.
[Per le concentrazioni da 5 mg e 7,5 mg] Le capsule di Lenalidomide Piramal contengono giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.
[Per la concentrazione da 10 mg] Le capsule di Lenalidomide Piramal contengono tartrazina (E102), giallo tramonto FCF (E110) e rosso allura AC (E129) che possono causare reazioni allergiche.
[Per la concentrazione da 15 mg] Le capsule di Lenalidomide Piramal contengono tartrazina (E102) e rosso allura AC (E129) che possono causare reazioni allergiche.
[Per la concentrazione da 20 mg] Le capsule di Lenalidomide Piramal contengono rosso allura AC (E129) che può causare reazioni allergiche. Interazioni
- Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che potrebbero aumentare il rischio di trombosi, come la terapia ormonale sostitutiva, devono essere usati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide con desametasone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Contraccettivi orali Non sono stati effettuati studi d’interazione sui contraccettivi orali.
Lenalidomide non è un induttore enzimatico.
In uno studio in vitro con epatociti umani, lenalidomide, a varie concentrazioni testate, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5.
Pertanto, l’induzione che porta a una ridotta efficacia dei medicinali, compresi i contraccettivi ormonali, non è prevista se lenalidomide viene somministrato in monoterapia.
Tuttavia, desametasone è noto per essere un induttore da debole a moderato del CYP3A4 ed è probabile che influisca anche su altri enzimi oltre che sui trasportatori.
Non si può escludere che l’efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento.
Devono essere adottate misure efficaci per evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Warfarin La somministrazione concomitante di più dosi da 10 mg di lenalidomide non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dei due enantiomeri R- ed S- di una singola dose di warfarin.
La somministrazione concomitante di una singola dose da 25 mg di warfarin non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di lenalidomide.
Tuttavia, non è noto se esiste un’interazione durante l’uso clinico (trattamento concomitante con desametasone).
Desametasone è un induttore enzimatico da debole a moderato e i suoi effetti su warfarin non sono noti.
Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.
Digossina La somministrazione concomitante con lenalidomide 10 mg una volta al giorno ha aumentato l’esposizione plasmatica di digossina (0,5 mg, dose singola) del 14% con un IC (intervallo di confidenza) al 90% [0,52%-28,2%].
Non è noto se l’effetto possa essere diverso nell’uso clinico (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone).
Pertanto, si consiglia il monitoraggio delle concentrazioni di digossina durante il trattamento con lenalidomide.
Statine Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando le statine, anche come semplice additivo, vengono somministrate con lenalidomide.
Un maggiore monitoraggio clinico e di laboratorio è giustificato, in particolare durante le prime settimane di trattamento.
Desametasone La somministrazione concomitante di dosi singole o multiple di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg una volta al giorno).
Interazioni con gli inibitori della glicoproteina P (P-gp) In vitro, lenalidomide è un substrato della P-gp, ma non è un inibitore della stessa.
La somministrazione concomitante di dosi multiple dell’inibitore forte della P-gp, chinidina, (600 mg, due volte al giorno) o dell’inibitore/substrato moderato della P-gp, temsirolimus, (25 mg) non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg).
La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che si sono sottoposti ad ASCT trattati con mantenimento con lenalidomide Per determinare le reazioni avverse acquisite durante lo studio CALGB 100104, è stato adottato un approccio conservativo.
Le reazioni avverse descritte nella Tabella 1 hanno incluso gli eventi riferiti post-HDM/ASCT così come gli eventi del periodo del trattamento di mantenimento.
Una seconda analisi, che ha identificato gli eventi che si sono manifestati dopo l’inizio del trattamento di mantenimento, suggerisce che le frequenze descritte nella Tabella 1 potrebbero essere più elevate di quelle effettivamente osservate durante il periodo del trattamento di mantenimento.
Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse si sono manifestate solo durante il periodo del trattamento di mantenimento.
Le reazioni avverse serie osservate più frequentemente (≥5%) con il mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo sono state: • Polmonite (10,6%; termine combinato) dallo studio IFM 2005-02 • Infezione polmonare (9,4% [9,4% dopo l’inizio del trattamento di mantenimento]) dallo studio CALGB 100104 Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse osservate più frequentemente con il mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo sono state neutropenia (60,8%), bronchite (47,4%), diarrea (38,9%), rinofaringite (34,8%), spasmi muscolari (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%), trombocitopenia (23,5%), gastroenterite (22,5%) e piressia (20,5%).
Nello studio CALGB 100104, le reazioni avverse osservate più frequentemente con il mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo sono state neutropenia (79,0% [71,9% dopo l’inizio del trattamento di mantenimento]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diarrea (54,5% [46,4%]), eruzione cutanea (31,7% [25,0%]), infezione del tratto respiratorio superiore (26,8% [26,8%]), affaticamento (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) e anemia (21,0% [13,8%]).
Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto, trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio SWOG S0777, le reazioni avverse serie osservate più frequentemente (≥5%) con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone per via endovenosa rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone sono state: • Ipotensione (6,5%), infezione polmonare (5,7%), disidratazione (5,0%) Le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone sono state: affaticamento (73,7%), neuropatia periferica (71,8%), trombocitopenia (57,6%), stipsi (56,1%), ipocalcemia (50,0%).
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non idonei al trapianto, trattati con lenalidomide in associazione con basse dosi di desametasone Le reazioni avverse serie osservate più frequentemente (≥5%) con lenalidomide in associazione con basse dosi di desametasone (Rd e Rd18) rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT) sono state: • Polmonite (9,8%) • Insufficienza renale (anche acuta) (6,3%) Le reazioni avverse osservate più frequentemente con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), mal di schiena (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), eruzione cutanea (24,3%), calo di appetito (23,1%), tosse (22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari (20,5%).
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non idonei al trapianto, trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone Le reazioni avverse serie osservate più frequentemente (≥5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide, seguiti da mantenimento con lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomide, seguiti da placebo (MPR+p) rispetto a melfalan, prednisone e placebo, seguiti da placebo (MPp+p) sono state: • Neutropenia febbrile (6,0%) • Anemia (5,3%) Le reazioni avverse osservate più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), stipsi (34,0%), diarrea (33,3%), eruzione cutanea (28,9%), piressia (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), calo di appetito (23,7%) e astenia (22,0%).
Mieloma multiplo: pazienti con almeno una terapia precedente In due studi controllati con placebo di fase 3, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti al trattamento associato con lenalidomide/desametasone e 351 al trattamento associato con placebo/desametasone.
Le reazioni avverse più serie osservate più frequentemente nel trattamento associato con lenalidomide/desametasone rispetto a placebo/desametasone sono state: • Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4) • Neutropenia di Grado 4 (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse osservate che si sono manifestate più frequentemente con lenalidomide e desametasone rispetto a placebo e desametasone nelle sperimentazioni cliniche raggruppate sul mieloma multiplo (MM-009 e MM-010) sono state affaticamento (43,9%), neutropenia (42,2%), stipsi (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) ed eruzione cutanea (21,2%).
Sindromi mielodisplastiche Il profilo globale di sicurezza di lenalidomide in pazienti con sindromi mielodisplastiche si basa su dati acquisiti da un totale di 286 pazienti provenienti da uno studio di fase 2 e da uno studio di fase 3 (vedere paragrafo 5.1).
Nello studio di fase 2, tutti i 148 pazienti erano in trattamento con lenalidomide.
Nello studio di fase 3, 69 pazienti erano in trattamento con lenalidomide 5 mg, 69 pazienti con lenalidomide 10 mg e 67 pazienti con placebo durante la fase in doppio cieco dello studio.
La maggior parte delle reazioni avverse tendevano a manifestarsi durante le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide.
Le reazioni avverse serie includono: • Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4) • Neutropenia di Grado 3 o 4, neutropenia febbrile e trombocitopenia di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comunemente osservate, che si sono manifestate più frequentemente nei gruppi trattati con lenalidomide rispetto al braccio di controllo nello studio di fase 3, sono state neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), prurito (25,4%), stipsi (19,6%), nausea (19,6%), eruzione cutanea (18,1%), affaticamento (18,1%) e spasmi muscolari (16,7%).
Linfoma mantellare Il profilo globale di sicurezza di lenalidomide nei pazienti con linfoma mantellare si basa sui dati acquisiti da 254 pazienti provenienti dallo studio MCL-002 randomizzato, controllato, di fase 2 (vedere paragrafo 5.1).
Inoltre, le reazioni avverse al farmaco riscontrate nello studio di supporto MCL-001 sono state incluse nella tabella 3.
Le reazioni avverse serie osservate più frequentemente nello studio MCL-002 (con una differenza di almeno 2 punti percentuali) nel braccio lenalidomide rispetto al braccio di controllo sono state: • Neutropenia (3,6%) • Embolia polmonare (3,6%) • Diarrea (3,6%) Le reazioni avverse più frequentemente osservate che si sono manifestate più spesso nel braccio lenalidomide rispetto al braccio di controllo nello studio MCL-002 sono state neutropenia (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), affaticamento (21,0%), stipsi (17,4%), piressia (16,8%) ed eruzione cutanea (compresa dermatite allergica) (16,2%).
Nello studio MCL-002 vi è stato nel complesso un apparente aumento di decessi prematuri (entro 20 settimane).
I pazienti con un elevato carico tumorale al basale sono a maggior rischio di decesso prematuro, 16/81 (20%) decessi prematuri nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi prematuri nel braccio di controllo.
Dopo 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).
Durante il ciclo 1 del trattamento, 11/81 (14%) pazienti con elevato carico tumorale sono stati ritirati dalla terapia nel braccio lenalidomide rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo.
Il motivo principale per il ritiro dal trattamento dei pazienti con elevato carico tumorale durante il ciclo 1 del trattamento nel braccio lenalidomide è stato la presenza di eventi avversi, 7/11 (64%).
Viene definito “elevato carico tumorale” la presenza di almeno una lesione ≥5 cm di diametro o di 3 lesioni ≥3 cm.
Linfoma follicolare Il profilo globale di sicurezza di lenalidomide in associazione con rituximab in pazienti con linfoma follicolare precedentemente trattato si basa sui dati acquisiti da 294 pazienti provenienti dallo studio NHL-007 randomizzato, controllato, di fase 3.
Inoltre, le reazioni avverse al farmaco riscontrate nello studio di supporto NHL-008 sono state incluse nella Tabella 5.
Le reazioni avverse serie osservate più frequentemente (con una differenza di almeno 1 punto percentuale) nello studio NHL-007 nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab sono state: • Neutropenia febbrile (2,7%) • Embolia polmonare (2,7%) • Polmonite (2,7%) Nello studio NHL-007, le reazioni avverse osservate più frequentemente nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab (con una frequenza maggiore di almeno il 2% tra i bracci) sono state neutropenia (58,2%), diarrea (30,8%), leucopenia (28,8%), stipsi (21,9%), tosse (21,9%) e affaticamento (21,9%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con lenalidomide sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le reazioni avverse sono state incluse nella categoria appropriata nella tabella seguente in base alla frequenza più elevata osservata in una qualsiasi sperimentazione clinica principale.
Tabella di riepilogo per la monoterapia nel MM La seguente tabella è derivata dai dati raccolti durante gli studi sul NDMM in pazienti che si sono sottoposti ad ASCT trattati con mantenimento con lenalidomide.
I dati non sono stati adattati in base alla maggiore durata del trattamento nei bracci lenalidomide continuato fino alla progressione della malattia rispetto ai bracci placebo negli studi cardine sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 1.
ADR segnalate nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con mieloma multiplo trattati con terapia di mantenimento con lenalidomide
Δ Reazioni avverse segnalate come serie nelle sperimentazioni cliniche su pazienti con NDMM che si erano sottoposti ad ASCT * Si applica esclusivamente alle reazioni avverse serie al farmaco ^ Vedere paragrafo 4.8 per la descrizione di reazioni avverse selezionate a Il termine combinato per l’EA “Polmonite” include i seguenti termini preferiti (TP): broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite, polmonite da klebsiella, polmonite da legionella, polmonite micoplasmatica, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite virale, patologie polmonari, pneumopatia b Il termine combinato per l’EA “Sepsi” include i seguenti TP: sepsi batterica, sepsi pneumococcica, shock settico, sepsi stafilococcica c Il termine combinato per l’EA “Neuropatia periferica” include i seguenti termini preferiti (TP): neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia d Il termine combinato per l’EA “Trombosi venosa profonda” include i seguenti TP: trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa Tabella di riepilogo per la terapia di associazione nel MM La seguente tabella è derivata dai dati raccolti durante gli studi sul mieloma multiplo con la terapia di associazione.Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito Tutte le ADR/Frequenza ADR di Grado 3-4/Frequenza Infezioni ed infestazioni Molto comune PolmoniteΔ,a, infezione del tratto respiratorio superiore, infezione neutropenica, bronchiteΔ, influenzaΔ, gastroenteriteΔ, sinusite, rinofaringite, rinite Molto comune PolmoniteΔ,a, infezione neutropenica Comune InfezioneΔ, infezione del tratto urinarioΔ,*, infezione del tratto respiratorio inferiore, infezione polmonareΔ Comune SepsiΔ,b, batteriemia, infezione polmonareΔ, infezione del tratto respiratorio inferiore di origine batterica, bronchiteΔ, influenzaΔ, gastroenteriteΔ, herpes zosterΔ, infezioneΔ Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Sindrome mielodisplasticaΔ,* Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia^,Δ, neutropenia febbrile^,Δ, trombocitopenia^,Δ, anemia, leucopeniaΔ, linfopenia Molto comune Neutropenia^,Δ, neutropenia febbrile^,Δ, trombocitopenia^,Δ, anemia, leucopeniaΔ, linfopenia Comune PancitopeniaΔ, Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Ipokaliemia Comune Ipokaliemia, disidratazione Patologie del sistema nervoso Molto comune Parestesia Comune Cefalea Comune Neuropatia perifericac Patologie vascolari Comune Embolia polmonareΔ,* Comune Trombosi venosa profonda^,Δ,d Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse Comune DispneaΔ Comune DispneaΔ, rinorrea Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea Comune Diarrea, vomito, nausea Comune Vomito, dolore alla parte superiore dell’addome Patologie epatobiliari Molto comune Test di funzionalità epatica anomali Comune Test di funzionalità epatica anomali Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea, pelle secca Comune Eruzione cutanea, prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Spasmi muscolari Comune Mialgia, dolore muscoloscheletrico Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento, astenia, piressia Comune Affaticamento, astenia
I dati non sono stati adattati in base alla maggiore durata del trattamento nei bracci lenalidomide continuato fino alla progressione della malattia rispetto ai bracci di confronto negli studi cardine sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 2.
ADR segnalate negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, desametasone o melfalan e prednisone
ΔΔReazioni avverse segnalate come serie nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con NDMM trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone ^ Vedere paragrafo 4.8 per la descrizione di reazioni avverse selezionate Δ Reazioni avverse segnalate come serie nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con desametasone o con melfalan e prednisone + Si applica esclusivamente alle reazioni avverse serie al farmaco * Il carcinoma squamocellulare cutaneo è stato segnalato nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con mieloma multiplo precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli * Il carcinoma squamocellulare cutaneo è stato segnalato nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli Tabella di riepilogo della monoterapia Le seguenti tabelle sono state ottenute dai dati raccolti durante gli studi principali in monoterapia per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare.Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito Tutte le ADR/Frequenza ADR di Grado 3-4/Frequenza Infezioni ed infestazioni Molto comune PolmoniteΔ,ΔΔ, infezione del tratto respiratorio superioreΔ, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse le infezioni opportunistiche)Δ, rinofaringite, faringite, bronchiteΔ, rinite Comune PolmoniteΔ,ΔΔ, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse le infezioni opportunistiche)Δ, celluliteΔ, sepsiΔ,ΔΔ, infezione polmonareΔΔ, bronchiteΔ, infezione del tratto respiratorioΔΔ, infezione del tratto urinarioΔΔ, enterocolite infettiva Comune SepsiΔ,ΔΔ, infezione polmonareΔΔ, infezione del tratto urinarioΔΔ, sinusiteΔ Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune Carcinoma basocellulare^,Δ, carcinoma squamocellulare cutaneo^,Δ,* Comune Leucemia mieloide acutaΔ, sindrome mielodisplasticaΔ, carcinoma squamocellulare cutaneo^,Δ,** Non comune Leucemia acuta a cellule TΔ , carcinoma basocellulare^,Δ, sindrome da lisi tumorale Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia^,Δ,ΔΔ, trombocitopenia^,Δ,ΔΔ, anemiaΔ, patologia emorragica^, leucopenia, linfopenia Molto comune Neutropenia^,Δ,ΔΔ, trombocitopenia^,Δ,ΔΔ, anemiaΔ, leucopenia, linfopenia Comune Neutropenia febbrile^,Δ, pancitopeniaΔ Comune Neutropenia febbrile^,Δ, pancitopeniaΔ, anemia emolitica Non comune Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica Non comune Ipercoagulazione, coagulopatia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità^ Patologie endocrine Comune Ipotiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune IpokaliemiaΔ,ΔΔ, iperglicemia, ipoglicemia, ipocalcemiaΔ, iponatriemiaΔ, disidratazioneΔΔ, calo di appetitoΔΔ, calo ponderale Comune IpokaliemiaΔ,ΔΔ, iperglicemia, ipocalcemiaΔ, diabete mellitoΔ, ipofosfatemia, iponatriemiaΔ, iperuricemia, gotta, disidratazioneΔΔ, calo di appetitoΔΔ, calo ponderale Comune Ipomagnesiemia, iperuricemia, ipercalcemia+ Disturbi psichiatrici Molto comune Depressione, insonnia Comune Depressione, insonnia Non comune Perdita della libido Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatie perifericheΔΔ, parestesia, capogiriΔΔ, tremore, disgeusia, cefalea Molto comune Neuropatie perifericheΔΔ Comune Atassia, disturbi dell’equilibrio, sincopeΔΔ, nevralgia, disestesia Comune Accidente cerebrovascolareΔ, capogiriΔΔ, sincopeΔΔ, nevralgia Non comune Emorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale Patologie dell’occhio Molto comune Cataratte, offuscamento della vista Comune Cataratta Comune Riduzione del visus Non comune Cecità Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Sordità (inclusa l’ipoacusia), tinnito Patologie cardiache Comune Fibrillazione atrialeΔ,ΔΔ, bradicardia Non comune Aritmia, prolungamento del QT, flutter atriale, extrasistoli ventricolari Comune Infarto miocardico (incluso quello acuto)^,Δ, fibrillazione atrialeΔ,ΔΔ, insufficienza cardiaca congestiziaΔ, tachicardia, insufficienza cardiacaΔ,ΔΔ, ischemia del miocardioΔ Patologie vascolari Molto comune Eventi tromboembolici venosi^, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^,Δ,ΔΔ, ipotensioneΔΔ Molto comune Eventi tromboembolici venosi^, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^,Δ,ΔΔ Comune Ipertensione, ecchimosi^ Comune Vasculite, ipotensioneΔΔ, ipertensione Non comune Ischemia, ischemia periferica, trombosi del seno venoso intracranico Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune DispneaΔ,ΔΔ, epistassi^, tosse Comune Disfonia Comune Distress respiratorioΔ, dispneaΔ,ΔΔ, dolore pleuricoΔΔ, ipossiaΔΔ Patologie gastrointestinali Molto comune DiarreaΔ,ΔΔ, stipsiΔ, dolore addominaleΔΔ, nausea, vomitoΔΔ, dispepsia, secchezza delle fauci, stomatite Comune Emorragia gastrointestinale^,Δ,ΔΔ, lieve ostruzione intestinaleΔΔ, diarreaΔΔ, stipsiΔ, dolore addominaleΔΔ, nausea, vomitoΔΔ Comune Emorragia gastrointestinale (incluse emorragia rettale, emorragia emorroidale, emorragia da ulcera peptica e sanguinamento gengivale) ^,ΔΔ, disfagia Non comune Colite, infiammazione dell’intestino cieco Patologie epatobiliari Molto comune Aumento dell’alanina transaminasi, aumento dell’aspartato transaminasi Comune ColestasiΔ, epatotossicità, lesione epatocellulareΔΔ, aumento dell’alanina transaminasi, anomalie nei test di funzionalità epaticaΔ Comune Lesione epatocellulareΔΔ, anomalie nei test di funzionalità epaticaΔ, iperbilirubinemia Non comune Insufficienza epatica^ Non comune Insufficienza epatica^ Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzioni cutaneeΔΔ, prurito Comune Eruzioni cutaneeΔΔ Comune Orticaria, iperidrosi, pelle secca, iperpigmentazione cutanea, eczema, eritema Non comune Eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemiciΔΔ Non comune Eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemiciΔΔ, decolorazione cutanea, reazione di fotosensibilità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Debolezza muscolareΔΔ, spasmi muscolari, dolore osseoΔ, dolore e fastidio del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (incluso il dolore alla schienaΔ, ΔΔ), dolore alle estremità, mialgia, artralgiaΔ Comune Debolezza muscolareΔΔ, dolore osseoΔ, dolore e fastidio del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (incluso il dolore alla schienaΔ, ΔΔ) Comune Gonfiore articolare Non comune Gonfiore articolare Patologie renali e urinarie Molto comune Insufficienza renale (anche acuta) Δ,ΔΔ Non comune Necrosi tubulare renale Comune Ematuria^, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Non comune Sindrome di Fanconi acquisita Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune AffaticamentoΔ,ΔΔ, edema (incluso l’edema periferico), piressiaΔ,ΔΔ, astenia, sindrome simil-influenzale (inclusi piressia, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e rigidità) Molto comune AffaticamentoΔ,ΔΔ Comune Dolore al pettoΔ,ΔΔ, letargia Comune Edema periferico, piressiaΔ,ΔΔ, astenia Esami diagnostici Molto comune Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Comune Aumento della proteina C reattiva Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune Caduta, contusione^
Tabella 3.
ADR segnalate nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide#
^ Vedere paragrafo 4.8 per la descrizione di reazioni avverse selezionate Δ Eventi avversi segnalati come seri nelle sperimentazioni cliniche sulle sindromi mielodisplastiche ≈ L’umore alterato è stato segnalato come un evento avverso serio comune nello studio di fase 3 sulle sindromi mielodisplastiche; non è stato segnalato come un evento avverso di Grado 3 o 4 Algoritmo applicato per l’inclusione nell’RCP: tutte le ADR acquisite tramite l’algoritmo dello studio di fase 3 sono incluse nell’RCP per l’UE.Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito Tutte le ADR/Frequenza ADR di Grado 3-4/Frequenza Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse le infezioni opportunistiche)Δ Molto comune PolmoniteΔ Comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse le infezioni opportunistiche)Δ, bronchite Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia^,Δ, neutropenia^,Δ, leucopenia Molto comune Trombocitopenia^,Δ, neutropenia^,Δ, leucopenia Comune Neutropenia febbrile^,Δ Patologie endocrine Molto comune Ipotiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Calo di appetito Comune IperglicemiaΔ, calo di appetito Comune Sovraccarico di ferro, calo ponderale Disturbi psichiatrici Comune Umore alteratoΔ,≈ Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiri, cefalea Comune Parestesia Patologie cardiache Comune Infarto miocardico acuto^,Δ, fibrillazione atrialeΔ, insufficienza cardiacaΔ Patologie vascolari Comune Ipertensione, ematoma Comune Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^,Δ,ΔΔ Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Epistassi^ Patologie gastrointestinali Molto comune DiarreaΔ, dolore addominale (inclusa la parte superiore), nausea, vomito, stipsi Comune DiarreaΔ, nausea, mal di denti Comune Secchezza delle fauci, dispepsia Patologie epatobiliari Comune Test di funzionalità epatica anomali Comune Test di funzionalità epatica anomali Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzioni cutanee, pelle secca, prurito Comune Eruzioni cutanee, prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico (incluso il dolore alla schienaΔ e il dolore alle estremità), artralgia, mialgia Comune Dolore alla schienaΔ Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renaleΔ Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento, edema periferico, sindrome simil-influenzale (inclusi, piressia, tosse, faringite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea) Comune Piressia Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune Caduta
Per queste ADR è stata effettuata un’ulteriore verifica della frequenza delle ADR acquisite dall’algoritmo dello studio di fase 2 e, se la frequenza delle ADR nello studio di fase 2 era stata maggiore rispetto a quella dello studio di fase 3, l’evento veniva incluso nell’RCP per l’UE alla frequenza con cui si era verificato nello studio di fase 2.
# Algoritmo applicato per le sindromi mielodisplastiche: • Studio di fase 3 sulle sindromi mielodisplastiche (popolazione di sicurezza in doppio cieco, differenza tra lenalidomide 5/10 mg e placebo in base al regime posologico iniziale stabilito in almeno 2 soggetti) o Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento con ≥5% dei soggetti trattati con lenalidomide e almeno il 2% di differenza nella proporzione tra lenalidomide e placebo o Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento di Grado 3 o 4 manifestatisi nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide e almeno l’1% di differenza nella proporzione tra lenalidomide e placebo o Tutti gli eventi avversi seri emergenti dal trattamento manifestatisi nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide e almeno l’1% di differenza nella proporzione tra lenalidomide e placebo • Studio di fase II sulle sindromi mielodisplastiche o Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento con ≥5% dei soggetti trattati con lenalidomide o Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento di Grado 3 o 4 manifestatisi nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide o Tutti gli eventi avversi seri emergenti dal trattamento manifestatisi nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide Tabella 4.
ADR segnalate nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide
^ Vedere paragrafo 4.8 per la descrizione di reazioni avverse selezionate Δ Eventi avversi segnalati come seri nelle sperimentazioni cliniche sul linfoma mantellare.Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito Tutte le ADR/Frequenza ADR di Grado 3-4/Frequenza Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse le infezioni opportunistiche) Δ, rinofaringite, polmoniteΔ Comune Sinusite Comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse le infezioni opportunistiche)Δ, polmoniteΔ Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Reazione di esacerbazione tumorale Comune Reazione di esacerbazione tumorale, carcinoma squamocellulare cutaneo^,Δ, carcinoma basocellulare^,Δ Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia^, neutropenia^,Δ, leucopeniaΔ, anemiaΔ Molto comune Trombocitopenia^, neutropenia^,Δ, anemiaΔ Comune Neutropenia febbrile^,Δ Comune Neutropenia febbrile^,Δ, leucopeniaΔ Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Calo di appetito, calo ponderale, ipokaliemia Comune DisidratazioneΔ, iponatremia, ipocalcemia Comune DisidratazioneΔ Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Patologie del sistema nervoso Comune Disgeusia, cefalea, neuropatia periferica Comune Neuropatia sensoriale periferica, letargia Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigini Patologie cardiache Comune Infarto miocardico (incluso infarto miocardico acuto) ^,Δ, insufficienza cardiacaΔ Patologie vascolari Comune IpotensioneΔ Comune Trombosi venosa profondaΔ, embolia polmonare^,Δ, ipotensioneΔ Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune DispneaΔ Comune DispneaΔ Patologie gastrointestinali Molto comune DiarreaΔ, nauseaΔ, vomitoΔ, stipsi Comune DiarreaΔ, dolore addominaleΔ, stipsi Comune Dolore addominaleΔ Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzioni cutanee (inclusa dermatite allergica), prurito Comune Eruzioni cutanee Comune Sudorazione notturna, pelle secca Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Spasmi muscolari, dolore alla schiena Comune Artralgia, dolore alle estremità, debolezza muscolare;Δ Comune Dolore alla schiena, debolezza muscolareΔ, artralgia, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renaleΔ Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento, asteniaΔ, edema periferico, sindrome simil-influenzale (comprese piressiaΔ, tosse) Comune PiressiaΔ, asteniaΔ, affaticamento Comune Brividi
Algoritmo applicato per il linfoma mantellare: • Studio controllato di fase 2 sul linfoma mantellare o Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento con ≥5% dei soggetti nel braccio lenalidomide e almeno il 2% di differenza nella proporzione tra lenalidomide e il braccio di controllo o Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento di Grado 3 o 4 manifestatisi in ≥1% dei soggetti nel braccio lenalidomide e almeno l’1,0% di differenza nella proporzione tra lenalidomide e il braccio di controllo o Tutti gli eventi avversi seri emergenti dal trattamento manifestatisi in ≥1% dei soggetti nel braccio lenalidomide e almeno l’1,0% di differenza nella proporzione tra lenalidomide e il braccio di controllo • Studio a braccio singolo di fase 2 sul linfoma mantellareo Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento con ≥5% dei soggetti o Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento di Grado 3 o 4 segnalati in 2 o più soggetti o Tutti gli eventi avversi seri emergenti dal trattamento segnalati in 2 o più soggetti Tabella di riepilogo per la terapia di associazione nel LF La seguente tabella è stata ottenuta dai dati raccolti durante gli studi principali (NHL-007 e NHL-008) usando lenalidomide in associazione con rituximab per i pazienti con linfoma follicolare.
Tabella 5: ADR segnalate nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con linfoma follicolare trattati con lenalidomide in associazione con rituximab Comune Ipofosfatemia, disidratazione
^ Vedere paragrafo 4.8 per la descrizione delle reazioni avverse selezionate Algoritmo applicato per il linfoma follicolare: Sperimentazione controllata di fase 3: o ADR dello studio NHL-007: tutti gli EA emergenti dal trattamento con ≥5,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e almeno il 2,0% di maggiore frequenza (%) nel braccio Len rispetto al braccio di controllo (popolazione di sicurezza) o ADR di Gr 3/4 dello studio NHL-007: tutti gli EA emergenti dal trattamento di Grado 3 o di Grado 4 con almeno l’1,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e almeno l’1,0% di maggiore frequenza nel braccio lenalidomide rispetto al braccio di controllo - (popolazione di sicurezza) o ADR serie dello studio NHL-007: tutti gli EA seri emergenti dal trattamento con almeno l’1,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e almeno l’1,0% di maggiore frequenza nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio di controllo - (popolazione di sicurezza) LF a braccio singolo - sperimentazione di fase 3: o ADR dello studio NHL-008: tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento con ≥5,0% dei soggetti o ADR di Gr 3/4 dello studio NHL-008: tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento di Grado 3 o 4 segnalati in ≥1,0% dei soggetti o ADR serie dello studio NHL-008: tutti gli eventi avversi seri emergenti dal trattamento segnalati in ≥1,0% dei soggetti Δ Eventi avversi segnalati come seri nelle sperimentazioni cliniche sul linfoma follicolare + Si applica esclusivamente alle reazioni avverse serie al farmaco * “Eruzione cutanea” comprende il TP di eruzione cutanea e di eruzione maculo-papulare ** “Leucopenia” include il TP leucopenia e riduzione della conta dei globuli bianchi *** “Linfopenia” include il TP linfopenia e riduzione della conta linfocitaria Tabella di riepilogo delle reazioni avverse successive all’immissione in commercio Oltre alle suddette reazioni avverse identificate nelle sperimentazioni cliniche cardine, la seguente tabella è stata ottenuta dai dati raccolti da segnalazioni successive all’immissione in commercio.Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito Tutte le reazioni avverse (ADR)/Frequenza ADR di grado 3-4/Frequenza Infezioni e Infestazioni Molto comune Infezione delle vie respiratorie superiori Comune PolmoniteΔ, sepsiΔ, infezione polmonare, bronchite, gastroenterite, sinusite, infezione del tratto urinario, celluliteΔ Comune PolmoniteΔ, influenza, bronchite, sinusite, infezione del tratto urinario Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Molto comune Esacerbazione tumorale^ Comune Carcinoma basocellulare^,Δ Comune Carcinoma squamocellulare cutaneoΔ,^,+ Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia^,Δ, anemiaΔ, trombocitopenia^, leucopenia** linfopenia*** Molto comune Neutropenia^,Δ Comune AnemiaΔ, trombocitopenia^, neutropenia febbrileΔ, pancitopenia, leucopenia**, linfopenia*** Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Calo di appetito, ipokaliemia Comune Disidratazione, ipercalcemiaΔ, ipokaliemia, ipofosfatemia, iperuricemia Disturbi psichiatrici Comune Depressione, insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea, capogiri Comune Sincope Comune Neuropatia sensoriale periferica, disgeusia Patologie cardiache Non comune AritmiaΔ Patologie vascolari Comune Ipotensione Comune Embolia polmonare^,Δ, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune DispneaΔ, tosse, Comune Dolore orofaringeo, disfonia Comune DispneaΔ Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominaleΔ, diarrea, stipsi, nausea, vomito, Dispepsia Comune Dolore addominaleΔ, diarrea, stipsi, stomatite Comune Dolore addominale superiore, stomatite, secchezza delle fauci Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea*, prurito Comune Eruzione cutanea*, prurito Comune Pelle secca, sudorazioni notturne, eritema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Spasmi muscolari, dolore alla schiena, artralgia Comune Debolezza muscolare, dolore al collo Comune Dolore alle estremità, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo Patologie renali e urinarie Comune Danno renale acutaΔ Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia, affaticamento, astenia, edema periferico Comune Affaticamento, astenia Comune Malessere, brividi Esami diagnostici Molto comune Aumento dell’alanina transaminasi Comune Calo ponderale, aumento della bilirubina nel sangue
Tabella 6.
ADR segnalate durante l’uso successivo all’immissione in commercio in pazienti trattati con lenalidomide
^ Vedere paragrafo 4.8 per la descrizione di reazioni avverse selezionate Descrizione di reazioni avverse selezionate Teratogenicità Lenalidomide è strutturalmente correlato a talidomide.Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito Tutte le ADR/Frequenza ADR di Grado 3-4/Frequenza Infezioni ed infestazioni Non nota Infezioni virali, compresa la riattivazione del virus herpes zoster e del virus dell’epatite B Non nota Infezioni virali, compresa la riattivazione del virus herpes zoster e del virus dell’epatite B Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Raro Sindrome da lisi tumorale Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Emofilia acquisita Disturbi del sistema immunitario Raro Reazione anafilattica^ Raro Reazione anafilattica^ Non nota Rigetto di trapianto di organo solido Patologie endocrine Comune Ipertiroidismo Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Ipertensione polmonare Raro Ipertensione polmonare Non nota Polmonite interstiziale Patologie gastrointestinali Non nota Pancreatite, perforazione gastrointestinale (incluse le perforazioni diverticolari, intestinali e dell’intestino crasso)^ Patologie epatobiliari Non nota Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^, epatite citolitica^, epatite colestatica^, epatite mista citolitica/colestatica Non nota Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^ Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Angioedema Raro Sindrome di Stevens-Johnson^, necrolisi epidermica tossica (NET) Non nota Vasculite leucocitoclastica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici^
Talidomide è un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’essere umano, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.
Nelle scimmie, lenalidomide ha indotto malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Se lenalidomide viene assunto durante la gravidanza, si prevede un effetto teratogeno di lenalidomide nell’essere umano.
Neutropenia e trombocitopenia • Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che si sono sottoposti ad ASCT trattati con mantenimento con lenalidomide Il mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di Grado 4 rispetto al mantenimento con placebo (32,1% rispetto a 26,7% [rispettivamente, 16,1% rispetto a 1,8% dopo l’avvio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% rispetto a 0,7% nello studio IFM 2005-02).
EA di neutropenia emergenti dal trattamento che hanno portato alla sospensione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02.
La neutropenia febbrile di Grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo in entrambi gli studi (rispettivamente, 0,4% rispetto a 0,5% [0,4% rispetto a 0,5% dopo l’inizio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% rispetto a 0% nello studio IFM 2005-02).
Il mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associato a una maggiore frequenza di trombocitopenia di Grado 3 o 4 rispetto al mantenimento con placebo (37,5% rispetto a 30,3% [rispettivamente, 17,9% rispetto a 4,1% dopo l’avvio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% rispetto a 2,9% nello studio IFM 2005-02).
• Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto, trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone La neutropenia di Grado 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura minore rispetto al braccio di confronto Rd (2,7% rispetto a 5,9%) nello studio SWOG S0777.
La neutropenia febbrile di Grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nel braccio RVd rispetto al braccio Rd (0,0% rispetto a 0,4%).
La trombocitopenia di Grado 3 o 4 è stata osservata in misura maggiore nel braccio RVd rispetto al braccio di confronto Rd (17,2% rispetto a 9,4%).
• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non idonei al trapianto, trattati con lenalidomide in associazione con desametasone L’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi è associata a una minore frequenza di neutropenia di Grado 4 (8,5% nei bracci Rd e Rd18 rispetto al braccio MPT [15%]).
La neutropenia febbrile di Grado 4 è stata osservata non di frequente (0,6% nei bracci Rd e Rd18 rispetto allo 0,7% nel braccio MPT).
L’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi è associata a una minore frequenza di trombocitopenia di Grado 3 e 4 (8,1% nei bracci Rd e Rd18) rispetto al braccio MPT (11%).
• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non idonei al trapianto, trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone L’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi è associata a una maggiore frequenza di neutropenia di Grado 4 (34,1% nel braccio MPR+R/MPR+p) rispetto al braccio MPp+p (7,8%).
È stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia febbrile di Grado 4 (1,7% nel braccio MPR+R/MPR+p rispetto allo 0,0% nel braccio MPp+p).
L’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi è associata a una maggiore frequenza di trombocitopenia di Grado 3 e di Grado 4 (40,4% nel braccio MPR+R/MPR+p) rispetto al braccio MPp+p (13,7%).
• Mieloma multiplo: pazienti con almeno una terapia precedente L’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo è associata a una maggiore incidenza di neutropenia di Grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).
Episodi di neutropenia febbrile di Grado 4 sono stati osservati non di frequente (0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).
L’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo è associata a una maggiore incidenza di trombocitopenia di Grado 3 e di Grado 4 (rispettivamente 9,9% e 1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).
• Pazienti con sindromi mielodisplastiche Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, lenalidomide è associato a una maggiore incidenza di neutropenia di Grado 3 o 4 (74,6% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3).
Episodi di neutropenia febbrile di Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo.
Lenalidomide è associato a una maggiore incidenza di trombocitopenia di Grado 3 o 4 (37% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3).
• Pazienti con linfoma mantellare Nei pazienti con linfoma mantellare, lenalidomide è associato a una maggiore incidenza di neutropenia di Grado 3 o 4 (43,7% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7% dei pazienti nel braccio di controllo dello studio di fase 2).
Episodi di neutropenia febbrile di Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 6,0% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4% dei pazienti nel braccio di controllo.
• Pazienti con linfoma follicolare L’associazione di lenalidomide e rituximab nel linfoma follicolare è associata a una maggiore incidenza di neutropenia di Grado 3 o Grado 4 (50,7% dei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto al 12,2% dei pazienti trattati con placebo/rituximab).
Tutte le neutropenie di Grado 3 o 4 sono state reversibili mediante l’interruzione della dose, la riduzione della dose e/o le cure di supporto con fattori di crescita.
Inoltre, la neutropenia febbrile è stata osservata non di frequente (2,7% dei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati con placebo/rituximab).
Lenalidomide in associazione con rituximab è anche associato a una maggiore incidenza di trombocitopenia di Grado 3 o 4 (1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo/rituximab).
Tromboembolia venosa Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) e di embolia polmonare (EP) è correlato all’uso dell’associazione di lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone o in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare trattati con lenalidomide in monoterapia (vedere paragrafo 4.5).
Anche la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di DVT potrebbe aumentare il rischio trombotico in questi pazienti.
Infarto miocardico L’infarto miocardico è stato segnalato in pazienti trattati con lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti.
Patologie emorragiche Le patologie emorragiche sono elencate sotto le diverse classificazioni per sistemi e organi: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria); traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusione) e patologie vascolari (ecchimosi).
Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi Con l’uso di lenalidomide sono stati segnalati casi di reazioni allergiche, tra cui angioedema, reazione anafilattica e gravi reazioni cutanee, incluse SJS, NET e DRESS.
In letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.
I pazienti con un’anamnesi di grave eruzione cutanea associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide (vedere paragrafo 4.4).
Seconde neoplasie maligne primarie In sperimentazioni cliniche su pazienti con mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli, comprendenti principalmente i carcinomi della pelle basocellulari e squamocellulari.
Leucemia mieloide acuta • Mieloma multiplo Sono stati osservati casi di LMA nelle sperimentazioni cliniche su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti che assumevano il trattamento con lenalidomide in associazione con melfalan o immediatamente dopo HDM/ASCT (vedere paragrafo 4.4).
Questo aumento non è stato osservato nelle sperimentazioni cliniche su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che assumevano lenalidomide in associazione con desametasone rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone.
• Sindromi mielodisplastiche Le variabili al basale, compresa la citogenetica complessa e la mutazione TP53, sono associate alla progressione verso la LMA nei soggetti dipendenti dalla trasfusione con anomalia Del (5q) (vedere paragrafo 4.4).
Il rischio cumulativo stimato di progressione verso la LMA a 2 anni era del 13,8% nei pazienti con un’anomalia isolata Del (5q) rispetto al 17,3% per i pazienti con Del (5q) e un’ulteriore anomalia citogenetica e al 38,6% nei pazienti con cariotipo complesso.
In un’analisi post-hoc di una sperimentazione clinica di lenalidomide sulle sindromi mielodisplastiche, il tasso stimato di progressione a 2 anni verso la LMA era del 27,5% nei pazienti con positività a IHC-p53 e del 3,6% nei pazienti con negatività a IHC-p53 (p=0,0038).
In pazienti con positività a IHC-p53, un tasso inferiore di progressione verso la LMA è stato osservato tra i pazienti che raggiungevano una risposta di indipendenza dalla trasfusione (IT) (11,1%) rispetto ai soggetti non responsivi (34,8%).
Patologie epatiche Successivamente all’immissione in commercio sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambi potenzialmente fatali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestatica.
Rabdomiolisi Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali quando lenalidomide veniva somministrato con una statina.
Patologie della tiroide Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo e casi di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Patologie della tiroide).
Reazione di esacerbazione tumorale e sindrome da lisi tumorale Nello studio MCL-002, circa il 10% dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato una TFR rispetto allo 0% nel braccio di controllo.
La maggior parte degli eventi si è manifestata nel ciclo 1, tutti sono stati valutati come correlati al trattamento e la maggior parte delle segnalazioni era di Grado 1 o 2.
I pazienti con MIPI elevato alla diagnosi o malattia massiva (almeno una lesione ≥7 cm nel diametro più lungo) al basale potrebbero essere a rischio di TFR.
Nello studio MCL-002, è stata segnalata la SLT in un paziente in ciascuno dei due bracci di trattamento.
Nello studio di supporto, MCL-001, circa il 10% dei soggetti ha manifestato TFR; tutte le segnalazioni erano di Grado 1 o 2 in termini di gravità e tutte sono state valutate come correlate al trattamento.
La maggior parte degli eventi si è manifestata nel ciclo 1.
Non ci sono state segnalazioni di SLT nello studio MCL-001 (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio NHL-007, la TFR è stata segnalata in 19/146 (13,0%) pazienti nel braccio trattato con lenalidomide/rituximab rispetto a 1/148 (0,7%) pazienti nel braccio placebo/rituximab.
La maggior parte delle TFR (18 su 19) segnalate nel braccio lenalidomide/rituximab si è manifestata durante i primi due cicli del trattamento.
Un paziente con LF nel braccio lenalidomide/rituximab ha manifestato un evento di TFR di Grado 3 rispetto a nessun paziente nel braccio placebo/rituximab.
Nello studio NHL-008, 7/177 (4,0%) pazienti con LF hanno manifestato TFR (3 segnalazioni erano di Grado 1 e 4 segnalazioni di Grado 2 per quanto concerne la gravità; mentre 1 segnalazione è stata considerata seria).
Nello studio NHL-007, la SLT si è manifestata in 2 pazienti con LF (1,4%) nel braccio lenalidomide/rituximab e nessun paziente con LF nel braccio placebo/rituximab; nessuno dei due pazienti ha presentato un evento di Grado 3 o 4.
La SLT si è manifestata in 1 paziente con LF (0,6%) nello studio NHL-008.
Questo singolo evento è stato identificato come una reazione avversa seria, di Grado 3.
Nello studio NHL-007, nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia con lenalidomide/rituximab a causa di TFR o SLT.
Patologie gastrointestinali Durante il trattamento con lenalidomide, sono state segnalate perforazioni gastrointestinali.
Le perforazioni gastrointestinali possono causare complicanze settiche e possono essere associate a un esito fatale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- A causa del potenziale teratogeno, lenalidomide deve essere prescritto nell’ambito di un Programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafo 4.4), a meno che non vi siano prove affidabili che la paziente non sia in età fertile.
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci.
In caso di gravidanza in una donna trattata con lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata ad un medico specializzato o esperto in teratologia per valutazione e consiglio.
In caso di gravidanza in una compagna di un paziente trattato con lenalidomide, si raccomanda di indirizzare la compagna ad un medico specializzato o esperto in teratologia per valutazione e consiglio.
Lenalidomide è presente nel liquido seminale umano a livelli estremamente bassi durante il trattamento e non è rilevabile nel liquido seminale umano 3 giorni dopo aver interrotto la somministrazione nei soggetti sani (vedere paragrafo 5.2).
A titolo precauzionale, e tenendo conto delle popolazioni speciali con un tempo di eliminazione prolungato, come nel caso di compromissione renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono usare il preservativo per tutta la durata del trattamento, durante l’interruzione della dose e per 1 settimana dopo la cessazione del trattamento se la loro compagna è in gravidanza o è in età fertile e non adotta misure contraccettive.
Gravidanza Lenalidomide è strutturalmente correlato a talidomide.
Talidomide è un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’essere umano, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.
Nelle scimmie, lenalidomide ha indotto malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafo 5.3).
Pertanto, essendo previsto un effetto teratogeno di lenalidomide, quest’ultimo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento Non è noto se lenalidomide sia escreto nel latte materno.
Pertanto, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con lenalidomide.
Fertilità Uno studio di fertilità sui ratti con dosi di lenalidomide fino a 500 mg/kg (circa 200-500 volte le dosi raccomandate per l’uomo di, rispettivamente, 25 mg e 10 mg in base alla superficie corporea) non ha prodotto effetti avversi sulla fertilità né tossicità per il genitore. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.